Este ensayo doble ciego, controlado con placebo, evaluó 12 semanas de monoterapia con Decocción Weishen en 72 adultos mayores con osteoporosis y deficiencia de yang del riñón. Los resultados incluyeron la respuesta del síndrome de la medicina tradicional china, dolor lumbar, densidad mineral ósea, marcadores de remodelación ósea y seguridad. Los hallazgos proporcionan apoyo preliminar para futuros ensayos clínicos confirmatorios más amplios y de mayor duración.
Artículo de investigación
Seguridad y eficacia de la decocción de Weishen en pacientes ancianos con osteoporosis y deficiencia de Yang del riñón: un ensayo aleatorizado
En este artículo
Resumen
Resumen
Este estudio describió el protocolo y evaluó la seguridad y la eficacia preliminar de la monoterapia con Decocción Weishen. Este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó a 72 pacientes elegibles (de 60 a 80 años de edad) que fueron asignados en una proporción de 1:1 para recibir durante 12 semanas gránulos de Decocción Weishen o placebo. No se permitió ningún medicamento convencional de fondo para la osteoporosis (incluyendo calcio o vitamina D). El resultado primario fue la tasa total de efectividad basada en la reducción del puntaje del síndrome de la medicina tradicional china (MTC) (reducción ≥30% según la escala visual analógica (EVA) del dolor de espalda), la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar y el cuello femoral, y los marcadores séricos del metabolismo óseo (procolágeno de tipo I, péptido N-terminal (PINP), telopéptido C-terminal del colágeno de tipo I (β-CTX) y osteocalcina (OC)). La seguridad se evaluó mediante pruebas de laboratorio y el monitoreo de eventos adversos. Los 72 pacientes completaron el ensayo. El resultado primario definido en el protocolo mostró una tasa total de efectividad mayor con la Decocción Weishen en comparación con el placebo (66,7% frente a 41,7%; P < 0,05). Los hallazgos exploratorios sobre la DMO sugirieron una diferencia entre grupos en el cambio de la DMO del cuello femoral (P < 0,05), mientras que los cambios en la DMO de la columna lumbar no difirieron significativamente. Dada la duración del tratamiento de 12 semanas, estos resultados de DMO son preliminares y generadores de hipótesis. No ocurrieron eventos adversos graves en ninguno de los grupos. Estos resultados del ensayo demuestran que un curso de 12 semanas de monoterapia con Decocción Weishen es factible y seguro en esta población. Las mejorías observadas en los síntomas de la MTC y el dolor, junto con los cambios sugerentes en la DMO del cuello femoral, justifican futuros ensayos confirmatorios a largo plazo.
Introducción
La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por la reducción de la masa ósea, el deterioro de la microarquitectura ósea y el aumento de la fragilidad ósea. Las fracturas osteoporóticas aumentan considerablemente la discapacidad y la mortalidad entre los adultos mayores1,2,3. Con la intensificación del envejecimiento poblacional global, la osteoporosis se ha convertido en un problema grave de salud pública4. En China, la prevalencia de osteoporosis en personas de 60 años o más es tan alta como el 32 %, lo que genera una carga clínica y socioeconómica sustancial y en aumento.
Actualmente, las principales estrategias de tratamiento para la osteoporosis senil (SOP) en la medicina moderna incluyen la suplementación con calcio y vitamina D, el uso de fármacos anti-resorbentes (como bifosfonatos, anticuerpos monoclonales dirigidos contra RANKL) y agentes anabólicos5,6. Aunque estas terapias pueden aumentar eficazmente la densidad mineral ósea (BMD) y reducir el riesgo de fracturas, aún enfrentan numerosos desafíos en su uso a largo plazo. Por ejemplo, los bifosfonatos pueden provocar osteonecrosis de la mandíbula o fracturas femorales atípicas7, mientras que agentes como el teriparatida y el denosumab están limitados por su alto costo y posible pérdida ósea rápida tras la interrupción del tratamiento8. Por lo tanto, explorar alternativas o terapias complementarias más seguras, económicas y adecuadas para el manejo a largo plazo tiene una importancia clínica significativa.
La medicina tradicional a menudo clasifica la osteoporosis dentro del ámbito de "debilidad ósea" (Gu Wei) o "atrofia ósea" (Gu Ku). El Su Wen · Wei Lun afirma: "El riñón gobierna los huesos y la médula... Cuando el qi del riñón está caliente, la columna lumbar no puede erguirse, los huesos se atrofian y la médula disminuye, lo que conduce a la debilidad ósea," estableciendo la deficiencia renal como la patogénesis fundamental9. El riñón almacena la esencia, gobierna los huesos y produce la médula. Las funciones de calentamiento y propulsión del yang primordial dentro del riñón son fundamentales para huesos fuertes y un metabolismo equilibrado. La deficiencia de yang del riñón conduce a una esencia y sangre insuficientes, malnutrición de la médula y huesos malnutridos y debilitados, que se vuelven frágiles. Las manifestaciones clínicas suelen incluir dolor frío en la columna lumbar, debilidad y dolor, aversión al frío y extremidades frías10. Por lo tanto, calentar y tonificar el yang del riñón se ha convertido en un principio importante en la MTC para prevenir y tratar la osteoporosis por deficiencia de yang del riñón11.
La Decocción Weishen (también conocida como Píldora Weishen) proviene del Suwen Bingji Qiyi Bao Ming Ji de Liu Wansu, de la dinastía Jin, indicada originalmente para "alteración del hígado y los riñones que afecta al bazo, mala digestión de los alimentos y dolor lumbar que impide levantarse11." La fórmula utiliza la corteza de Eucommia (Du Zhong) y el fruto de Psoralea (Bu Gu Zhi) como hierbas soberanas para calentar el riñón, fortalecer el yang y reforzar tendones y huesos; la semilla de Dodder (Tu Si Zi), la alholva (Hu Lu Ba) y la raíz de Cyathula (Chuan Niu Xi) como hierbas ministro para tonificar el hígado y el riñón y eliminar el viento-humedad; y se auxilia con la raíz de Saposhnikovia (Fang Feng), el rizoma de Dioscoreae hypoglaucae (Bi Xie), el fruto de Tribulus (Bai Ji Li) y la corteza de canela (Rou Gui) para eliminar el viento-humedad, beneficiar el jiao inferior, calmar el hígado y reprimir el yang, así como para calentar y desbloquear los canales. En conjunto, tradicionalmente se considera que estas hierbas actúan sinérgicamente para calentar y tonificar el yang del riñón, y reponer la esencia con el fin de fortalecer los huesos. Experimentos preliminares en animales han mostrado que la Decocción Weishen podría mejorar el metabolismo óseo y promover la formación ósea mediante la modulación de vías de señalización, incluyendo TGF-β/Smad2 y MAPK.12Sin embargo, en la práctica clínica, esta fórmula se utiliza más frecuentemente en combinación con la medicina occidental. Existe una falta de evidencia de investigación clínica de alta calidad y rigurosamente diseñada que respalde su eficacia y seguridad como monoterapia para la osteoporosis senil por deficiencia de yang del riñón.
Para aclarar la posición de la monoterapia con Decocción Weishen, este artículo la compara con las intervenciones clínicas convencionales. La farmacoterapia convencional incluye principalmente bifosfonatos, denosumab y teriparatida, que pueden usarse con o sin suplementos de calcio y vitamina D. Estos regímenes pueden reducir eficazmente el riesgo de fracturas y ofrecer una eficacia a largo plazo confiable, aunque presentan desventajas notables. Pueden provocar reacciones adversas graves, como osteonecrosis de la mandíbula y fracturas femorales atípicas, y están asociados con altos costos y baja tolerabilidad en algunos pacientes ancianos. Además, comúnmente ocurre una pérdida ósea rápida tras la interrupción del tratamiento con denosumab. Aunque la suplementación con calcio y vitamina D por sí sola es segura y asequible, tiene un efecto limitado en la prevención de fracturas entre individuos mayores con niveles adecuados de vitamina D5,6. Se trata meramente de una terapia complementaria y no de un tratamiento modificador de la enfermedad.
Otro enfoque común es la terapia combinada con fórmulas herbales chinas y farmacoterapia convencional, lo que ayuda a aliviar los síntomas clínicos y reducir la dosis de medicamentos occidentales. Sin embargo, estos diseños adicionales se ven confundidos por los tratamientos de fondo, lo que hace imposible identificar el efecto terapéutico independiente de los medicamentos herbales. Además, la mayoría de los estudios relevantes carecen de cegamiento riguroso, control con placebo y criterios estandarizados para la diferenciación del síndrome de la MTC. Por esta razón, la verdadera eficacia de las fórmulas herbales tónicas para el riñón, incluyendo la Decocción Weishen, cuando se usan solas, sigue siendo incierta. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente de verificar si las fórmulas herbales chinas estandarizadas pueden servir como monoterapias efectivas, ofreciendo una alternativa para pacientes que prefieren un tratamiento puramente de MTC o que tienen contraindicaciones frente a los medicamentos occidentales convencionales.
Este estudio adopta un diseño de monoterapia controlado con placebo sin suplementación de calcio y vitamina D por las siguientes razones. En primer lugar, permite una evaluación imparcial de la eficacia independiente de la Decocción Weishen, eliminando factores de confusión provenientes de tratamientos de fondo. En segundo lugar, aún no se han realizado ensayos clínicos de alta calidad que confirmen los efectos independientes de la Decocción Weishen en esta población de pacientes, y un diseño controlado con placebo puede proporcionar la evidencia más rigurosa. En tercer lugar, dada la duración de 12 semanas de la intervención y la vigilancia estrecha durante todo el ensayo, se consideró éticamente aceptable la omisión de calcio y vitamina D según los criterios de elegibilidad del estudio y los procedimientos de monitoreo. Este diseño tiene como objetivo responder una pregunta clínica fundamental: ¿Puede la monoterapia con Decocción Weishen mejorar los síntomas clínicos, la intensidad del dolor, el metabolismo óseo y la densidad mineral ósea en pacientes ancianos con osteoporosis senil de patrón deficiencia de yang del riñón?
Este estudio pretende llenar el vacío de investigación. Hasta donde sabemos, este es el primer ensayo clínico que evalúa la eficacia y seguridad de la Decocción Weishen, utilizada de forma aislada (sin medicamentos antiosteoporóticos convencionales), en la osteoporosis senil con un patrón de deficiencia del yang del riñón. Los hallazgos proporcionarán evidencia preliminar para respaldar la aplicación clínica precisa de esta fórmula e informarán el diseño de ensayos clínicos confirmatorios posteriores.
Protocolo
Este estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Central de Xuzhou (número de aprobación: XZXY-LK-20230320-037). El ensayo fue registrado en el Sistema Nacional de Registro de Investigación Médica (n.º: MR-32-23-014328).
Diseño del ensayo
Este fue un ensayo clínico prospectivo, unicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de la monoterapia con Decocción Weishen en la osteoporosis senil con deficiencia de yang renal.
Reclutamiento e inscripción
Los participantes fueron reclutados de la clínica externa del Departamento de Ortopedia y MTC del Hospital Central de Xuzhou entre abril de 2023 y septiembre de 2024. Un coordinador de investigación revisó diariamente los registros médicos electrónicos en busca de pacientes de 60 a 80 años con códigos diagnósticos de osteoporosis (M80-M81) y síntomas de dolor de espalda, molestias y debilidad en la cintura y las rodillas. A los pacientes potencialmente elegibles se les contactó posteriormente por teléfono mediante un guion estandarizado que explicaba el objetivo del estudio, el diseño doble ciego controlado con placebo de 12 semanas, la ausencia de suplementación basal con calcio o vitamina D, y la disponibilidad de tratamiento de rescate si fuera necesario. A los pacientes que mantenían interés se les programó una visita de cribado. En la visita de cribado, se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio. Se llevó un registro de cribado para documentar a todos los pacientes contactados, las razones de exclusión y aquellos que rechazaron participar. Tras el consentimiento, se extrajo una muestra de sangre en ayunas para medir la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D₃ (se requería una concentración ≥20 ng/mL para la inclusión), calcio, fósforo y marcadores de remodelación ósea (PINP, β-CTX, OC) mediante un analizador bioquímico automatizado. Se utilizó un dispositivo de absorciometría dual de rayos X (DXA) para medir la densidad mineral ósea en la columna lumbar (L1-L4) y en el cuello del fémur izquierdo. La diferenciación del síndrome según la MTC fue realizada de forma independiente por dos médicos titulares de MTC mediante un formulario estandarizado de informe de casos (CRF); cualquier desacuerdo fue resuelto mediante discusión con un tercer médico senior de MTC. Todos los criterios de inclusión y exclusión fueron verificados mediante una lista de control preimpresa. A los participantes elegibles se les programó una evaluación basal dentro de los 7 días previos a la aleatorización.
Cálculo del tamaño de la muestra
El tamaño de la muestra se calculó en función del resultado principal: la tasa efectiva total (resultado dicotómico). De acuerdo con dos metaanálisis publicados previamente sobre intervenciones de medicina tradicional china (MTC) para la osteoporosis primaria13,14, las tasas efectivas totales reportadas (basadas en la reducción del puntaje del síndrome de MTC) para las fórmulas herbales que tonifican el riñón oscilaron entre aproximadamente 60% y 75% en los grupos de tratamiento y entre 35% y 50% en los grupos placebo o control. Con base en estas estimaciones, se asumió una tasa efectiva del 66% para el grupo de Weishen Decoction y del 40% para el grupo placebo. Utilizando un α bilateral = 0,05 y β = 0,20 (potencia = 80%), se realizó la estimación del tamaño de la muestra para comparar dos proporciones independientes mediante un software especializado para el cálculo del tamaño de la muestra. Se ingresaron los siguientes parámetros: p1 = 0,66, p2 = 0,40, α = 0,05, potencia = 0,80, relación de asignación N2/N1 = 1. El cálculo indicó que se necesitaban 33 pacientes por grupo. Considerando una tasa de abandono aproximada del 10%, finalmente se determinó un tamaño total de muestra de 72 pacientes, con 36 pacientes en cada grupo. La salida del software y la configuración del análisis se guardaron como un archivo PDF y se almacenaron en el expediente maestro del ensayo.
Randomización y enmascaramiento
Se empleó un método de aleatorización por bloques estratificados. Los factores de estratificación fueron grupo de edad (60-70 años frente a 71-80 años) y sexo (masculino frente a femenino). Se utilizó un tamaño de bloque fijo de 4. Un estadístico independiente, ajeno a la reclutación de participantes, al tratamiento o a la evaluación de la eficacia, utilizó un software de aleatorización para generar la secuencia de asignación. Se siguió el siguiente procedimiento: (1) se creó una nueva base de datos vacía con 72 filas; (2) se introdujeron las variables de estratificación (grupo de edad y sexo) y un identificador secuencial del participante (1-72); (3) dentro de cada estrato, se generó un número aleatorio uniforme entre 0 y 1; (4) los participantes se ordenaron por estrato y por el número aleatorio; (5) dentro de cada bloque de tamaño 4, los dos primeros se asignaron a la Decocción Weishen (código A) y los dos siguientes al placebo (código B); (6) se imprimió la tabla final de asignación. La secuencia aleatoria se imprimió y se guardó en sobres opacos numerados secuencialmente y sellados. Estos sobres se almacenaron en un armario cerrado con llave en la farmacia central del hospital, a la que solo tenía acceso el farmacéutico dispensador, quien no participó en ningún otro procedimiento del ensayo. Tras la inscripción y la evaluación basal, el coordinador de investigación asignó el siguiente identificador de participante disponible (en orden ascendente) y retiró el sobre correspondiente de la farmacia. El sobre fue abierto por el farmacéut游戏副本
Criterios diagnósticos
El diagnóstico médico occidental de osteoporosis se basó en las Guías para el Diagnóstico y Tratamiento de la Osteoporosis Primaria (2022).15. Densitometría ósea con rayos X de doble energía se utilizó para medir la densidad mineral ósea en la columna lumbar (L1-L4) o en el cuello del fémur, y se empleó una puntuación T ≤−2,5 para confirmar el diagnóstico16. Los criterios diagnósticos de la Medicina Tradicional China para el patrón de deficiencia del yang del riñón siguieron el Consenso de Expertos sobre la Medicina Tradicional China para la Prevención y el Tratamiento de la Osteoporosis Primaria (2020)16Los principales síntomas eran dolor frío en la espalda y la cintura, y dolor, debilidad en la cintura y las rodillas. Los síntomas secundarios incluían aversión al frío y preferencia por el calor (empeorados por el frío), así como micción frecuente o nicturia. Los hallazgos de lengua y pulso incluían lengua pálida e hinchada, con un recubrimiento blanco y resbaladizo, y pulso profundo, tenue o lento. El diagnóstico requería todos los síntomas principales más al menos un síntoma secundario, combinados con la presentación de lengua y pulso. Cada síntoma se cuantificó para calcular una puntuación total del síndrome de medicina tradicional china (MTC). De acuerdo con el Consenso de Expertos sobre la MTC para la Prevención y el Tratamiento de la Osteoporosis Primaria (2020)17, los síntomas primarios (dolor frío en la espalda y la cintura, dolor y debilidad en la cintura y las rodillas) se puntuaron en una escala de cuatro niveles como 0, 2, 4 o 6 (0 = ausente, 2 = leve, 4 = moderado, 6 = grave), siendo la intensidad del dolor frío en la espalda y la cintura equivalente a las puntuaciones de la escala analógica visual (VAS) (leve: 1–3; moderado: 4–6; grave: 7–10). Los síntomas secundarios (actividad lumbar limitada, aversión al frío y preferencia por el calor, micción frecuente o nicturia) se puntuaron en una escala de 0–1–2–3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave). Todos los evaluadores recibieron formación sobre estos criterios y realizaron una prueba piloto en 10 pacientes antes del estudio para garantizar la consistencia entre evaluadores (coeficiente de correlación intraclase ≥0,85).
Criterios de inclusión, exclusión y retirada
Los criterios de inclusión fueron: edad entre 60 y 80 años; cumplir con los criterios diagnósticos médicos occidentales y con el patrón de deficiencia del yang del riñón según la medicina tradicional china (MTC); no haber utilizado medicamentos que afecten el metabolismo óseo (por ejemplo, bifosfonatos, teriparatida, denosumab) en los 3 meses previos al reclutamiento; signos vitales estables, conciencia clara, capacidad para cooperar con las evaluaciones mediante escalas y el seguimiento; y participación voluntaria con consentimiento informado firmado. Los criterios de exclusión fueron: osteoporosis secundaria (por ejemplo, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, uso prolongado de glucocorticoides); enfermedades primarias graves concurrentes del sistema cardíaco, hepático, renal o hematológico, o tumores malignos; antecedentes de hipersensibilidad o alergia conocida a algún componente del fármaco en estudio; fracturas por compresión lumbar asociadas, deformidades espinales graves o antecedentes de reemplazo articular que afecten la medición de la densidad mineral ósea (DMO) y su precisión; trastornos cognitivos o psiquiátricos que impidan otorgar el consentimiento informado o completar los procedimientos del estudio; y participación simultánea en otro estudio clínico. Los criterios de interrupción y retiro fueron: aparición de eventos adversos graves considerados por el investigador como incompatibles con la continuación del estudio; baja adherencia del participante (tasa de cumplimiento terapéutico <80% o pérdida en el seguimiento); retiro del consentimiento; y aparición de eventos clínicos que requirieran tratamiento estándar e intervención urgente durante el transcurso del estudio.
Métodos de tratamiento
Este estudio no incluyó farmacoterapia convencional (tratamiento basal: calcio y vitamina D). Los participantes recibieron ya sea la Decocción Weishen o un placebo idéntico para evaluar su eficacia independiente. El grupo de la Decocción Weishen recibió gránulos orales de Decocción Weishen (preparados por una empresa farmacéutica china; número de lote: 20240217). Los gránulos se fabricaron mediante un proceso estandarizado de extracción acuosa y secado por aspersión. El equivalente diario de hierba cruda (total de 111 g) produjo aproximadamente 20,5 g de extracto tras el secado por aspersión. Después de añadir dextrina (15% p/p), el peso total diario de los gránulos fue de aproximadamente 24,1 g, dividido equitativamente entre dos sobres (cada uno conteniendo aproximadamente 12,05 g de gránulos, equivalentes a 55,5 g de hierba cruda y 10,25 g de extracto seco por sobre). Los participantes disolvieron un sobre en 150–200 mL de agua tibia y lo consumieron después del desayuno y nuevamente después de la cena. El grupo control recibió gránulos orales de placebo idénticos en apariencia, color, olor y sabor (número de lote: 20240211; elaborados a partir de dextrina, caramelo y colorantes alimentarios, sin actividad farmacológica), envasados de forma idéntica y con el mismo régimen de dosificación. La duración del tratamiento para ambos grupos fue de 12 semanas. Durante el periodo de tratamiento de 12 semanas, los pacientes fueron monitoreados en las semanas 4, 8 y 12. Cualquier participante que presentara una nueva fractura de fragilidad, un empeoramiento significativo del dolor de espalda que limitara la movilidad, o una disminución clínicamente relevante del estado funcional, debía ser retirado del ensayo y derivado para recibir el manejo estándar de la osteoporosis. No se produjeron tales retiradas.
Monitoreo de la adherencia
La adherencia al medicamento se evaluó mediante un método combinado de conteo de sobres y diario del paciente. Un suministro de 4 semanas con administración dos veces al día debería contener normalmente 56 sobres. Se instruyó a los participantes para que devolvieran todos los sobres, usados y sin usar, en cada visita de seguimiento (semanas 4, 8 y 12). En cada visita, el personal del estudio contó los sobres devueltos y registró el número en un registro estandarizado de adherencia.
La tasa de adherencia para cada intervalo se calculó como:
donde «número de sobres realmente ingeridos» se obtuvo a partir de (sobres dispensados en la visita anterior) − (sobres devueltos en la visita actual).
A cada participante también se le entregó un diario impreso para registrar la fecha y la hora de cada toma del sobre. Los diarios fueron revisados y firmados por el coordinador del estudio en cada visita de seguimiento. Las discrepancias entre las anotaciones en el diario y el número de sobres se resolvieron mediante entrevistas con los participantes; si no se podían resolver, se utilizaba la estimación más conservadora. Se consideró aceptable una tasa de adherencia ≥80 % durante todo el período de 12 semanas. A los participantes con adherencia <80 % en la semana 4 o en la semana 8 se les brindó asesoramiento adicional; si la adherencia seguía siendo <80 % en la visita subsiguiente, se consideraban no adherentes y se excluían del análisis por protocolo (aunque seguían siendo monitoreados por seguridad y se incluían en el análisis de intención de tratar). Tras una dosis olvidada, se instruyó a los participantes a no duplicar la siguiente dosis, sino a reanudar el horario habitual.
Medidas de observación y métodos de evaluación
El resultado principal fue la tasa de efectividad total, definida como la reducción del puntaje del síndrome de la MTC. Los puntajes del síndrome de la MTC se evaluaron antes del tratamiento y después de 12 semanas de tratamiento. Mediante el método de Nimodipino ([(puntaje basal − puntaje post-tratamiento) / puntaje basal] × 100%), se definió como «muy eficaz» una tasa de reducción del puntaje del síndrome ≥70%, como «eficaz» una tasa de reducción del 30% ≤ y <70%, y como «ineficaz» una tasa de reducción <30%. La tasa de efectividad total se calculó como (número de participantes clasificados como muy eficaces o eficaces) / número total de casos × 100%. Los resultados secundarios clave fueron el cambio en el puntaje total del síndrome de la MTC (variable continua) y el cambio en la intensidad del dolor lumbar medido mediante la escala visual analógica (EVA, escala de 0 a 10)17. Los resultados secundarios exploratorios incluyeron cambios en la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar y el cuello femoral, cambios en los marcadores séricos del metabolismo óseo (PINP, β‑CTX, OC, Ca, P, 25(OH)D₃, fosfatasa alcalina ósea (BALP)) e índices de seguridad. La DMO se midió mediante un dispositivo DXA por el mismo técnico certificado, cegado respecto a la asignación del grupo, en el momento basal (dentro de los 7 días previos a la aleatorización) y en la visita de seguimiento post-tratamiento (dentro de las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento)4,19. Se obtuvo sangre venosa en ayunas antes del tratamiento y después de 12 semanas para la medición de los marcadores del metabolismo óseo mediante un analizador inmunológico automatizado de electroquimioluminiscencia. La seguridad se evaluó mediante monitoreo continuo de eventos adversos (EA); pruebas de laboratorio programadas (hemograma completo, análisis de orina, pruebas de función hepática y renal, electrocardiografía (ECG)) en el momento basal y en la semana 12; y exámenes físicos en cada visita (semanas 4, 8 y 12). Todos los EA se recopilaron mediante reporte espontáneo y consulta activa en cada visita. La gravedad se calificó utilizando la
Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE).
Instrucciones de seguridad clínica y reglas de interrupción
Un comité independiente de vigilancia de datos y seguridad (DSMB), compuesto por un farmacólogo clínico, un geriatra y un bioestadístico, se reunía cada seis semanas para revisar todos los datos de seguridad. Se definieron previamente las siguientes normas de seguridad. Cualquier evento adverso grave (EAG), definido como muerte, un evento potencialmente mortal, hospitalización inicial o prolongada, discapacidad persistente o sustancial, o una anomalía congénita, o prolongación de la hospitalización existente, discapacidad persistente o significativa, o anomalía congénita, debía notificarse al comité de ética dentro de las 24 horas y al DSMB dentro de las 48 horas. La ruptura del enmascaramiento del participante afectado solo podía realizarse por el investigador principal si se consideraba esencial conocer la asignación del tratamiento para la atención del paciente. El procedimiento de ruptura del enmascaramiento era gestionado por la farmacia central, que mantenía el código de asignación en un sobre sellado. Si un EAG se consideraba posiblemente, probablemente o relacionado con el fármaco del estudio, el DSMB recomendaría la interrupción del participante afectado y, si ocurrían múltiples EAG similares, la suspensión de todo el ensayo. Para eventos adversos no graves, el tratamiento podía continuar a criterio del investigador; si un evento adverso causaba molestias persistentes o se volvía moderado a grave (grado 2 o superior) y no se resolvía dentro de los 7 días, el investigador podía retirar al participante del estudio. El ensayo se detendría de forma prematura si: (i) dos o más EAG estuvieran relacionados con el fármaco del estudio; (ii) surgiera una toxicidad grave previamente no reconocida; o (iii) el DSMB recomendara detenerlo por inutilidad o daño.
Manejo de datos y métodos estadísticos
Todos los formularios de informe de casos (FIC) fueron completados por coordinadores del estudio capacitados y introducidos de forma independiente dos veces en una base de datos electrónica por dos técnicos de entrada de datos independientes. Las dos entradas se compararon utilizando el módulo de validación integrado del software; las discrepancias se resolvieron consultando los documentos fuente originales. Se mantuvo un registro de consultas de datos. Después de que el último participante completó la visita de la semana 12 y se resolvieron todas las consultas, el investigador principal y el gestor de datos bloquearon la base de datos. La base de datos bloqueada se exportó a un software de análisis estadístico para su análisis. El archivo de sintaxis que contenía todas las transformaciones de datos, etiquetado de variables y comandos de análisis (incluido el test χ2 para el resultado principal, pruebas t independientes para las puntuaciones de cambio y análisis de sensibilidad ANCOVA) se guardó y archivó junto con el expediente maestro del ensayo. El análisis estadístico se realizó tanto sobre el Conjunto de Análisis Completo como sobre el Conjunto por Protocolo; dado que ningún paciente se retiró y no se produjeron desviaciones importantes del protocolo, ambos conjuntos fueron idénticos. Para el resultado principal (tasa de efectividad total), se utilizó la prueba χ2. Para los resultados secundarios continuos, las puntuaciones de cambio (post-tratamiento menos línea base) se compararon entre grupos mediante pruebas t para muestras independientes (para cambios con distribución normal) o pruebas U de Mann-Whitney (para cambios con distribución no normal). Como análisis de sensibilidad, se realizó un análisis de covarianza (ANCOVA) para ajustar por los valores basales, obteniéndose resultados consistentes. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, considerándose estadísticamente significativas si P < 0,05. No se planificó ni realizó ningún análisis intermedio.
Resultados
Flujo de participantes, validación del enmascaramiento y completitud del seguimiento
Randomización y asignación
Setenta y dos pacientes fueron aleatorizados (36 a la Decocción Weishen, 36 a placebo). Los 72 pacientes recibieron la intervención asignada; no se produjeron desviaciones del protocolo.
Integridad del enmascaramiento
No se evaluó formalmente el enmascaramiento (por ejemplo, mediante el Índice de Enmascaramiento de James). Sin embargo, no se informaron eventos de desenmascaramiento no planificados. Los gránulos placebo y activos eran idénticos en apariencia, sabor y empaque, y no se observaron eventos adversos específicos de grupo que indicaran la asignación (los eventos adversos leves fueron similares entre los grupos: 8,3 % frente a 5,6 %). No se reportaron eventos de desenmascaramiento no planificados.
Seguimiento y retiradas:
Todos los 72 pacientes (100 %) completaron el tratamiento de 12 semanas, todas las visitas de seguimiento (semanas 4, 8 y 12) y la evaluación de la DMO posterior al tratamiento. Ningún paciente abandonó el estudio, se perdió durante el seguimiento o cumplió los criterios de interrupción. La evaluación de la DMO posterior al tratamiento se realizó a una media (DE) de 6,5 (3,2) días (Decocción Weishen) y 6,8 (3,5) días (placebo) después de la última dosis.
Un diagrama de flujo CONSORT se resume en la Figura 1.
Análisis de los datos basales
El conjunto de análisis completo (FAS) y el conjunto por protocolo (PPS) fueron idénticos, y todos los análisis se informan para este único conjunto de 72 pacientes. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en cuanto a distribución por sexo, edad, peso y otras características generales (P > 0.05), lo que indica comparabilidad (Tabla 1).
Adherencia
La adherencia al medicamento se evaluó en las semanas 4, 8 y 12 mediante el conteo de sobres y los diarios de los pacientes. En el grupo de Decocción Weishen, las tasas medias de adherencia fueron del 97,1% ± 2,3% en la semana 4, del 96,4% ± 2,9% en la semana 8 y del 95,8% ± 2,9% en la semana 12. En el grupo placebo, las tasas medias de adherencia fueron del 96,8% ± 2,5% en la semana 4, del 96,1% ± 2,7% en la semana 8 y del 95,5% ± 3,0% en la semana 12. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en ningún momento (todos los P > 0,05). Los 72 pacientes mantuvieron tasas de adherencia ≥80% durante todo el período de tratamiento de 12 semanas, y ningún paciente fue retirado por falta de adherencia.
Puntuaciones del síndrome de MTC y eficacia
Los puntajes basales de síndrome de la MTC fueron comparables entre los dos grupos (todos P > 0,05). Después de 12 semanas de tratamiento, los puntajes de cambio en los síntomas principales de deficiencia de yang del riñón (dolor frío en la espalda y la cintura, dolor y debilidad, y aversión al frío) fueron significativamente mayores en el grupo del Decocción Weishen en comparación con el grupo placebo (todos P < 0,05; Tabla 2). Para los síntomas de actividad limitada y micción frecuente, los puntajes de cambio no difirieron significativamente entre los grupos (P > 0,05). La reducción en el puntaje total del síndrome de la MTC (puntaje de cambio) fue significativamente mayor en el grupo del Decocción Weishen que en el grupo placebo (cambio medio: −4,8 ± 1,5 frente a −1,6 ± 1,8; diferencia entre grupos: −2,9 (Decocción Weishen menos placebo), IC del 95 %: −4,1 a −1,7; P < 0,001) (Tabla 2).
La tasa efectiva total basada en la reducción del puntaje del síndrome de MTC fue significativamente mayor en el grupo de Decocción Weishen que en el grupo control (66,7% frente a 41,7%; diferencia de tasas, 25,0%, IC del 95%: 3,9%–46,1%; P = 0,027) (Tabla 3).
Puntuación del dolor: Dolor lumbar (EVA)
El cambio en la puntuación del dolor en la escala VAS desde la línea base hasta la semana 12 fue significativamente mayor en el grupo de Decocción Weishen que en el grupo placebo (cambio medio: −1.3 ± 1.1 frente a −0.5 ± 1.0; diferencia entre grupos: −0.8, IC del 95 %: −1,5 a −0,1; P = 0,024) (Tabla 4). Los análisis exploratorios dentro del grupo mostraron una disminución significativa en el grupo de Decocción Weishen (P = 0,001), pero no en el grupo placebo (P = 0,176).
Cambios en la densidad mineral ósea (BMD)
El cambio en la puntuación T del cuello femoral desde la línea base hasta la semana 12 fue significativamente mayor en el grupo de Decocción Weishen que en el grupo placebo (cambio medio: +0,3 ± 0,4 frente a +0,1 ± 0,5; diferencia entre grupos: +0,2, IC del 95 %: de +0,03 a +0,57; P = 0,032). De manera similar, el cambio en la DMO del cuello femoral fue significativamente mayor en el grupo de Decocción Weishen (cambio medio: +0,1 ± 0,03 frente a 0,0 ± 0,04; diferencia entre grupos: +0,1, IC del 95 %: de +0,04 a +0,16; P = 0,001). Para la DMO y la puntuación T de la columna lumbar, no se observaron diferencias significativas entre grupos en las puntuaciones de cambio (todas P > 0,05) (Tabla 5). Las comparaciones dentro de cada grupo (descriptivas) mostraron mejoras significativas en los parámetros del cuello femoral únicamente en el grupo de Decocción Weishen.
Momento de las evaluaciones de DMO después del tratamiento
Según el protocolo, se permitieron evaluaciones de DMO posteriores al tratamiento dentro de los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento de 12 semanas. El tiempo medio real (DE) desde la última dosis hasta la medición de DMO fue de 6,5 (3,2) días (rango: 2–14 días) en el grupo de Decocción Weishen y de 6,8 (3,5) días (rango: 2–15 días) en el grupo placebo. Ningún paciente requirió la ventana completa de 28 días. La diferencia entre grupos no fue significativa (P = 0,71). Por lo tanto, todas las mediciones de DMO posteriores al tratamiento se obtuvieron dentro de una ventana de tiempo estrecha y equilibrada.
Marcadores del metabolismo óseo
Los puntajes de cambio para el β-CTX sérico, PINP y OC fueron significativamente mayores en el grupo con Decocción Weishen en comparación con el grupo placebo (β-CTX: cambio medio −127,7 ± 50,2 frente a −47,9 ± 68,1, P = 0,002; PINP: −12,1 ± 9,5 frente a −6,3 ± 10,2, P = 0,004; OC: −3,0 ± 3,5 frente a −1,5 ± 3,8, P = 0,013). No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto a los cambios en Ca, P, 25(OH)D₃ o BALP (todas P > 0,05) (Tabla 6).
Resultados de seguridad
Los eventos adversos se evaluaron en cada visita programada (semanas 4, 8 y 12) y mediante notificación espontánea continua. Durante el período de tratamiento de 12 semanas, no se notificaron eventos adversos graves en ninguno de los dos grupos. Los eventos adversos leves ocurrieron en 3 pacientes (8,3 %) del grupo de Decocción Weishen (malestar gastrointestinal leve, n = 2; mareo leve, n = 1) y en 2 pacientes (5,6 %) del grupo control (malestar gastrointestinal leve, n = 1; sequedad bucal leve, n = 1). Todos los EA se resolvieron sin intervención médica, y ningún participante interrumpió el tratamiento debido a un EA. Los índices de seguridad de laboratorio (AST, ALT, creatinina sérica, BUN) no mostraron cambios clínicamente significativos desde el valor basal hasta la semana 12 en ninguno de los grupos. Las comparaciones entre grupos de los puntajes de cambio no revelaron diferencias estadísticamente significativas (todas P > 0,05; Tabla 7). Ningún criterio de interrupción se cumplió durante el ensayo. Todas las decisiones de seguridad y sus justificaciones se documentaron en las actas de las reuniones del DSMB.
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:
Los datos individuales de los participantes desidentificados (incluyendo características basales, medidas de resultados primarios y secundarios, y registros de eventos adversos) que sustentan los resultados informados en este artículo, así como el protocolo del estudio, el plan de análisis estadístico y las plantillas de CRF anotadas, han sido depositados en un repositorio público. Todos los datos brutos están disponibles públicamente en Zenodo bajo el DOI:10.5281/zenodo.20527390 (o el identificador permanente proporcionado tras el depósito final). El repositorio contiene el conjunto completo de datos en formato CSV, un diccionario de datos y los archivos de sintaxis de análisis. No se requiere inicio de sesión ni permiso especial para acceder a los datos.
Figura 1: Diagrama de flujo de los participantes. Un total de 72 pacientes ancianos con osteoporosis senil por deficiencia del yang del riñón fueron reclutados y asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir ya sea granulos de Decocción Weishen (n = 36) o un placebo idéntico (n = 36) durante 12 semanas. Los 72 pacientes (100%) completaron el período de tratamiento de 12 semanas y todas las visitas de seguimiento programadas (semanas 4, 8 y 12, así como la evaluación de densidad mineral ósea posterior al tratamiento). Ningún paciente abandonó el estudio, se perdió durante el seguimiento o fue excluido del análisis. Por lo tanto, el conjunto de análisis completo (FAS) y el conjunto por protocolo (PPS) fueron idénticos, compuestos por los 72 participantes aleatorizados. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre los dos grupos, sin diferencias estadísticamente significativas en sexo, edad, peso u otras características generales (todas P > 0,05). Todos los análisis reportados en este estudio se basan en esta cohorte completa de 72 pacientes. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Característica | Grupo de Decocción Weishen (n = 36) | Grupo control (n = 36) | P valor |
| Sexo (Masculino/Femenino) | 15 / 21 | 13 / 23 | 0.516 |
| Edad (años) | 68,2 ± 7,5 | 67,5 ± 7,8 | 0,699 |
| Peso (kg) | 62,8 ± 8,9 | 61,9 ± 9,1 | 0,672 |
| Densidad mineral ósea de columna lumbar (g/cm²) | 0,8 ± 0,2 | 0,8 ± 0,2 | 0,876 |
| Puntuación T de columna lumbar | −2,4 ± 1,4 | −2,4 ± 1,5 | 0,923 |
| Densidad mineral ósea del cuello femoral (g/cm²) | 0,6 ± 0,2 | 0,6 ± 0,2 | 0,912 |
| Puntuación T del cuello femoral | −2,7 ± 1,0 | −2,7 ± 1,2 | 0,885 |
| Puntuación de dolor en la escala VAS | 4,1 ± 1,6 | 4,0 ± 1,6 | 0,854 |
| β-CTX (ng/mL) | 620,5 ± 25,3 | 658,2 ± 278,1 | 0,432 |
| PINP (ng/mL) | 48,9 ± 16,5 | 49,8 ± 18,9 | 0,827 |
| OC (ng/mL) | 16,9 ± 4,8 | 17,1 ± 5,8 | 0,875 |
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | 17,8 ± 8,5 | 18,9 ± 8,8 | 0,593 |
| Calcio (mmol/L) | 2,3 ± 0,1 | 2,3 ± 0,1 | 0,762 |
| Fósforo (mmol/L) | 1,1 ± 0,2 | 1,1 ± 0,2 | 0,935 |
Tabla 1: Características basales. Los datos se presentan como media ± desviación estándar o número (%), según corresponda. P los valores provienen de una prueba t independiente para variables continuas o una χ2 prueba de sexo β‑CTX: telopéptido C-terminal del colágeno de tipo I; PINP: procolágeno de tipo I, propeptido N-terminal; OC: osteocalcina; 25(OH)D₃: 25-hidroxivitamina D₃; DMO: densidad mineral ósea; EVA: escala visual analógica.
| Elemento | Grupo | Línea base | Semana 12 | P dentro del grupo | Puntuación de cambio (Semana 12 – Línea base) | Diferencia entre grupos en las puntuaciones de cambio (IC 95%) | Valor P |
| Dolor frío en la espalda baja | Weishen | 3.3 ± 1.4 | 2.2 ± 1.5 | 0.008 | −1.1 ± 0.9 | −0.7 (−1.3 a −0.1) | 0.038 |
| Control | 3.2 ± 1.5 | 2.9 ± 1.6 | 0.089 | −0.3 ± 0.8 | |||
| Dolor muscular/debilidad | Weishen | 3.4 ± 1.6 | 1.9 ± 1.5 | 0.002 | −1.5 ± 0.9 | −0.8 (−1.4 a −0.2) | 0.038 |
| Control | 3.4 ± 1.5 | 2.7 ± 1.7 | 0.074 | −0.7 ± 1.0 | |||
| Movilidad limitada | Weishen | 2.6 ± 1.9 | 2.1 ± 1.4 | 0.152 | −0.5 ± 1.2 | −0.2 (−0.9 a 0.5) | 0.574 |
| Control | 2.3 ± 1.7 | 2.3 ± 1.6 | 0.856 | 0.0 ± 1.1 | |||
| Miedo al frío | Weishen | 2.5 ± 1.9 | 1.7 ± 1.5 | 0.031 | −0.8 ± 1.1 | −0.6 (−1.3 a 0.1) | 0.077 |
| Control | 2.4 ± 1.9 | 2.4 ± 1.8 | 0.924 | 0.0 ± 1.0 | |||
| Orina frecuente | Weishen | 2.4 ± 1.7 | 1.9 ± 1.5 | 0.063 | −0.5 ± 1.1 | −0.3 (−1.0 a 0.4) | 0.383 |
| Control | 2.6 ± 1.6 | 2.2 ± 1.4 | 0.121 | −0.4 ± 1.0 | |||
| Puntuación total | Weishen | 14.2 ± 3.4 | 9.4 ± 3.3 | <0.001 | −4.8 ± 1.5 | −2.9 (−4.1 a −1.7) | <0.001 |
| Control | 13.9 ± 3.8 | 12.3 ± 4.2 | 0.068 | −1.6 ± 1.8 |
Tabla 2: Comparación de los puntajes de síndrome de la medicina tradicional china. Comparación entre grupos del cambio desde la línea base (las diferencias entre grupos en los cambios desde la línea base se evaluaron mediante una prueba t para muestras independientes). Los datos se presentan como media ± DE. Un valor de P < 0,05 indica resultados estadísticamente significativos.
| Indicador | Grupo de Decocción Weishen (n = 36) | Grupo control (n = 36) | Valor estadístico |
| Tamaño de la muestra | 36 | 36 | -- |
| Notablemente eficaz, n (%) | 5 (13,9 %) | 4 (11,1 %) | -- |
| Eficaz, n (%) | 19 (52,8 %) | 11 (30,6 %) | -- |
| Ineficaz, n (%) | 12 (33,3 %) | 21 (58,3 %) | -- |
| Tasa de efectividad total, n (%) | 24 (66,7 %) | 15 (41,7 %) | Diferencia de tasas: 25,0 % (IC del 95 %: 3,9 %–46,1 %) |
| Valor χ² | -- | -- | 4 |
| Valor de P | -- | -- | 0,046 |
Tabla 3: Comparación de la tasa efectiva total [n (%)]. El análisis de eficacia se basó en la tasa efectiva total dicotomizada (efectivo = efectivo notable + efectivo; no efectivo = no efectivo). Se utilizó la prueba χ2 con corrección por continuidad (χ2 = 4,0, gl = 1) para comparar la tasa efectiva total entre grupos. Se calculó la diferencia de tasas (Decocción Weishen menos grupo placebo) y su intervalo de confianza del 95 % (IC) mediante el método de aproximación normal. Un valor de P < 0,05 indica resultados estadísticamente significativos.
| Grupo | Tamaño de la muestra | Línea base | Semana 12 | Puntuación de cambio (Semana 12 – Línea base) | Valor P dentro del grupo |
| Decocción Weishen | 36 | 4,1 ± 1,6 | 2,8 ± 1,6 | −1,3 ± 1,1 | 0,001 |
| Control | 36 | 4,0 ± 1,6 | 3,5 ± 1,5 | −0,5 ± 1,0 | 0,176 |
| Diferencia entre grupos en las puntuaciones de cambio (IC 95 %) | −0,8 (−1,5 a −0,1) | ||||
| Valor P entre grupos | 0,024 |
Tabla 4: Comparación de los puntajes de dolor en la EVA. Comparación entre grupos del cambio desde la línea base (las diferencias entre grupos en los cambios desde la línea base se evaluaron mediante una prueba t para muestras independientes). Los datos se presentan como media ± DE. Un valor de P < 0,05 indica resultados estadísticamente significativos.
| Sitio | Grupo | Valor basal | Post-tratamiento | Puntuación del cambio (Post – Basal) | Diferencia entre grupos en las puntuaciones de cambio (IC 95 %) | Valor P intra-grupo | Valor P entre grupos |
| Columna lumbar | |||||||
| Puntuación T | Weishen | −2,4 ± 1,4 | −2,3 ± 1,4 | +0,1 ± 0,5 | =+0,1 (−0,3 a +0,5) | 0,846 | 0,784 |
| Control | −2,4 ± 1,5 | −2,4 ± 1,6 | 0,0 ± 0,5 | 0,784 | |||
| DMO (g/cm²) | Weishen | 0,8 ± 0,2 | 0,8 ± 0,1 | 0,0 ± 0,1 | =0,0 (−0,1 a +0,1) | 0,423 | 0,657 |
| Control | 0,8 ± 0,2 | 0,9 ± 0,1 | +0,1 ± 0,1 | 0,657 | |||
| Cuello femoral | |||||||
| Puntuación T | Weishen | −2,7 ± 1,0 | −2,4 ± 1,1 | +0,3 ± 0,4 | =+0,3 (+0,03 a +0,57) | 0,012 | 0,032 |
| Control | −2,7 ± 1,2 | −2,6 ± 1,3 | +0,1 ± 0,5 | 0,847 | |||
| DMO (g/cm²) | Weishen | 0,6 ± 0,2 | 0,7 ± 0,1 | +0,1 ± 0,03 | +0,1 (+0,04 a +0,16) | 0,006 | 0,001 |
| Control | 0,6 ± 0,2 | 0,6 ± 0,3 | 0,0 ± 0,04 | 0,759 |
Tabla 5: Resultados de densidad mineral ósea (DMO). Comparación entre grupos del cambio desde la línea base (las diferencias entre grupos en los cambios desde la línea base se evaluaron mediante una prueba t para muestras independientes). Los datos se presentan como media ± DE. P < 0,05 indica resultados estadísticamente significativos.
| Marcador | Grupo | Línea base | Semana 12 | Puntuación de cambio (Semana 12 – Línea base) | Diferencia entre grupos en las puntuaciones de cambio (IC 95 %) | Valor P intra-grupo | Valor P entre grupos |
| Ca (mmol/L) | Weishen | 2.3 ± 0.1 | 2.4 ± 0.1 | +0.1 ± 0.1 | +0.1 (−0.1 a +0.3) | 0.759 | 0.812 |
| Control | 2.3 ± 0.1 | 2.3 ± 0.1 | 0.0 ± 0.1 | 0.947 | |||
| P (mmol/L) | Weishen | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.3 | 0.0 ± 0.2 | 0.0 (−0.1 a +0.1) | 0.543 | 0.698 |
| Control | 1.1 ± 0.2 | 1.1 ± 0.2 | 0.0 ± 0.2 | 0.985 | |||
| 25(OH)D₃ (ng/mL) | Weishen | 17.8 ± 8.5 | 20.1 ± 10.3 | +2.3 ± 5.6 | −0.7 (−5.8 a +4.4) | 0.074 | 0.764 |
| Control | 18.9 ± 8.8 | 20.5 ± 10.6 | +1.6 ± 5.9 | 0.157 | |||
| β-CTX (ng/mL) | Weishen | 620.5 ± 25.3 | 492.8 ± 96.5 | −127.7 ± 50.2 | −84.5 (−139.2 a -29.8) | 0.002 | 0.002 |
| Control | 658.2 ± 278.1 | 610.3 ± 281.4 | −47.9 ± 68.1 | 0.015 | |||
| PINP (ng/mL) | Weishen | 48.9 ± 16.5 | 36.8 ± 18.7 | −12.1 ± 9.5 | −8.3 (−14.0 a -2.6) | 0.001 | 0.004 |
| Control | 49.8 ± 18.9 | 43.5 ± 19.3 | −6.3 ± 10.2 | 0.217 | |||
| BALP (ng/L) | Weishen | 16.5 ± 4.3 | 15.1 ± 4.7 | −1.4 ± 2.8 | −0.6 (−2.5 a +1.3) | 0.127 | 0.592 |
| Control | 16.7 ± 3.4 | 15.5 ± 4.8 | −1.2 ± 3.1 | 0.239 | |||
| OC (ng/mL) | Weishen | 16.9 ± 4.8 | 13.9 ± 4.9 | −3.0 ± 3.5 | −2.3 (−4.1 a -0.5) | 0.018 | 0.013 |
| Control | 17.1 ± 5.8 | 15.6 ± 5.2 | −1.5 ± 3.8 | 0.092 |
Tabla 6: Comparación de marcadores del metabolismo óseo. β-CTX: telopéptido C-terminal del colágeno de tipo I; PINP: procolágeno de tipo I, propepído N-terminal; BALP: fosfatasa alcalina ósea específica; OC: osteocalcina. Dentro del grupo P valor: prueba t pareada comparando después del tratamiento frente a antes del tratamiento. Comparación entre grupos del cambio desde el valor basal (las diferencias entre grupos en los cambios desde el valor basal se evaluaron mediante una prueba t para muestras independientes). Los datos se presentan como media ± SD. P < 0,05 indica resultados estadísticamente significativos.
| Indicador | Grupo | Valor basal | Post-tratamiento | Puntuación del cambio (Post – Basal) | Diferencia entre grupos en las puntuaciones de cambio (IC del 95 %) | Valor P intra-grupo | Valor P entre grupos |
| AST (U/L) | Weishen | 32.1 ± 3.4 | 32.8 ± 4.9 | +0.7 ± 4.2 | =+0.1 (−2.4 a +2.6) | 0.412 | 0.298 |
| Control | 30.9 ± 4.9 | 31.5 ± 5.8 | +0.6 ± 5.1 | 0.523 | |||
| ALT (U/L) | Weishen | 36.2 ± 6.5 | 36.8 ± 5.2 | +0.6 ± 5.8 | =+1.2 (−1.4 a +3.8) | 0.567 | 0.672 |
| Control | 36.9 ± 5.4 | 36.3 ± 5.3 | −0.6 ± 4.9 | 0.498 | |||
| Cr (μmol/L) | Weishen | 67.8 ± 8.9 | 68.9 ± 9.8 | +1.1 ± 7.5 | =−0.2 (−4.1 a +3.7) | 0.389 | 0.512 |
| Control | 66.2 ± 9.1 | 67.5 ± 9.3 | +1.3 ± 8.1 | 0.431 | |||
| BUN (mmol/L) | Weishen | 5.5 ± 0.7 | 5.8 ± 0.9 | +0.3 ± 0.8 | =+0.2 (−0.3 a +0.7) | 0.215 | 0.637 |
| Control | 5.6 ± 0.3 | 5.7 ± 1.0 | +0.1 ± 0.9 | 0.584 |
Tabla 7: Comparación de los indicadores de seguridad. AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa; Cr: creatinina; BUN: nitrógeno ureico en sangre. Valor de P dentro del grupo: prueba t pareada que compara después del tratamiento frente a antes del tratamiento. Comparación entre grupos del cambio desde el valor basal (las diferencias entre grupos en los cambios desde el valor basal se evaluaron mediante una prueba t de muestras independientes). Los datos se presentan como media ± DE. Un valor de P < 0,05 indica resultados estadísticamente significativos.
Discusión
Este estudio, mediante un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo rigurosamente diseñado, evaluó la eficacia clínica y la seguridad de la fórmula herbal china tradicional Decocción Weishen, administrada sola (sin ninguna farmacoterapia convencional), en el tratamiento de la osteoporosis senil por deficiencia de yang del riñón. Los resultados indican que, tras 12 semanas de intervención, en comparación con el placebo, la Decocción Weishen mejoró significativamente los síntomas clínicos centrales de deficiencia de yang del riñón en los pacientes y alivió el dolor lumbar. Además, el grupo tratado con la Decocción Weishen mostró mejorías sugerentes en la densidad mineral ósea del cuello del fémur y cambios favorables en los marcadores de remodelación ósea (β-CTX, PINP, OC), aunque estos hallazgos deben interpretarse como preliminares y generadores de hipótesis, dada la breve duración del tratamiento de 12 semanas, el carácter exploratorio de estos puntos finales y la magnitud relativamente modesta de las diferencias entre grupos presentadas. No se observaron eventos adversos graves, aunque el tamaño de la muestra y el periodo de seguimiento limitan las conclusiones sobre la seguridad.
Los resultados de este estudio muestran que la Decocción Weishen mejoró significativamente los síntomas típicos del déficit de yang del riñón, incluyendo dolor frío en la espalda y la cintura, debilidad y malestar, y aversión al frío. La tasa de efectividad total para los síndromes de la MTC fue del 66,7 %, significativamente más alta que la del grupo control. Esto confirma el valor práctico de las teorías de la MTC de "tratamiento basado en la diferenciación de síndromes" y "tratar diferentes enfermedades con el mismo método"20. La patogénesis fundamental de la osteoporosis senil por déficit de yang del riñón radica en la insuficiencia del yang del riñón, lo que conduce a la falta de funciones de calentamiento y propulsión. La Decocción Weishen utiliza la corteza de Eucommia y el fruto de Psoralea como hierbas soberanas para tonificar fuertemente el fuego de la puerta de la vida y fortalecer los tendones y huesos; la corteza de canela y el fenogreco calientan el riñón y auxilian el yang; la semilla de dodder tonifica suavemente el hígado y el riñón, ayudada por la raíz de Cyathula, la raíz de Saposhnikovia y otras, para desbloquear los colaterales y eliminar los obstáculos. Toda la fórmula se centra estrechamente en el núcleo de "calentar y tonificar el yang del riñón," permitiendo que el yang del riñón se reponga y los tendones y huesos se nutran, eliminando así naturalmente los signos de frío por deficiencia. Esto condujo a una eficacia significativa a nivel de los síntomas clínicos, reflejando la ventaja única de la MTC en la mejora de la calidad de vida de los pacientes.
Estudios farmacológicos previos han informado que se ha reportado que los componentes activos de la corteza de Eucommia y del fruto de Psoralea promueven la proliferación de osteoblastos e inhiben la actividad de los osteoclastos mediante la regulación del sistema RANKL/OPG y otras vías21,22,23. Estudios recientes han destacado además la participación de la señalización Wnt y de las vías mediadas por BMP-2 en la osteoporosis, las cuales podrían intersecar con los mecanismos de la Decocción Weishen y requieren investigación futura24,25. Sin embargo, el presente estudio clínico no midió biomarcadores específicos de ninguna vía (por ejemplo, RANKL, OPG, TGF-β, MAPK, Wnt, BMP-2), y por lo tanto, no se pueden extraer conclusiones mecanicistas directas a partir de nuestros datos. La "disminución dual" observada en los marcadores de formación y reabsorción sugiere, como una hipótesis a comprobar en estudios futuros, que la Decocción Weishen podría desplazar un estado patológico de alto recambio hacia un perfil más equilibrado, pero esta interpretación permanece especulativa y requiere confirmación en estudios mecanicistas específicos. También es notable que la mejora en la DMO de la columna lumbar no fuera significativa. Una explicación especulativa es que la presencia común de cambios degenerativos lumbares (por ejemplo, osteofitos, hipertrofia de las articulaciones facetarias) y la calcificación de la aorta abdominal en pacientes ancianos podría interferir con la precisión de las mediciones por DXA, particularmente en la columna lumbar. Sin embargo, no recopilamos datos de imágenes basales (como radiografías laterales de la columna o estudios por TC) para cuantificar el grado de cambios degenerativos, por lo que esta interpretación permanece hipotética. Alternativamente, la falta de cambio significativo en la DMO lumbar podría deberse a la breve duración del tratamiento de 12 semanas, ya que la DMO lumbar podría responder más lentamente al tratamiento en pacientes ancianos, o a diferencias verdaderas según el sitio en la acción farmacológica de la Decocción Weishen. Investigaciones futuras podrían incorporar métodos como la tomografía cuantitativa (QCT) o la evaluación de fracturas vertebrales (VFA), que pueden excluir la influencia de los osteofitos, para determinar si la Decocción Weishen tiene un efecto diferencial sobre la DMO lumbar frente a la del cuello femoral.
Dentro de las limitaciones de este ensayo unicéntrico, de 12 semanas y con 72 pacientes, los hallazgos sugieren que la monoterapia con Decocción Weishen podría ofrecer una alternativa potencial para un subgrupo específico de pacientes con osteoporosis senil por deficiencia de yang renal: aquellos que no toleran o no desean usar fármacos antiosteoporóticos convencionales (por ejemplo, bifosfonatos, denosumab), o que presentan contraindicaciones para estos agentes. Sin embargo, dada la duración breve del tratamiento y el carácter exploratorio de los puntos finales relacionados con la densidad mineral ósea (DMO) y los marcadores óseos, esto no debe interpretarse como una recomendación general para utilizar la Decocción Weishen como monoterapia de rutina. Los resultados generan hipótesis, y cualquier aplicación clínica requeriría una toma conjunta de decisiones, considerando la evidencia preliminar, las preferencias del paciente y la falta de datos a largo plazo sobre fracturas. Se necesitan ensayos multicéntricos más amplios y de mayor duración antes de poder hacer afirmaciones definitivas sobre la utilidad clínica. Elementos clave para la ejecución exitosa del protocolo fueron la estandarización previa a la aleatorización del diagnóstico sindromático de la MTC (dos médicos independientes, probado previamente con un ICC ≥0,85), la ocultación centralizada del reparto mediante sobres opacos numerados secuencialmente controlados por farmacia, y el monitoreo de la adherencia que combinó el conteo de sobres con los diarios de los pacientes (logrando una adherencia >95 %). Para solucionar problemas, si el reclutamiento se ve obstaculizado por las expectativas de los pacientes respecto al calcio/vitamina D de base, se recomienda un guion telefónico estandarizado que enfatice la duración breve de 12 semanas y la disponibilidad de tratamiento de rescate; si el sabor de la hierba amenaza con romper el enmascaramiento, se puede preparar un placebo con dextrina, caramelo y colorante alimentario, considerando la encapsulación o el enmascaramiento del sabor; para pacientes ancianos que viven solos, el uso de envases en blíster y recordatorios telefónicos previos a la visita mejoran la cumplimentación. En comparación con los enfoques existentes, nuestro diseño de monoterapia sin tratamiento basal proporciona una prueba de concepto imparcial sobre el efecto intrínseco de la Decocción Weishen, a diferencia de la mayoría de los ensayos de MTC en osteoporosis que añaden tratamientos; sin embargo, este enfoque es explicativo y no pragmático, y los hallazgos sobre la DMO a las 12 semanas solo generan hipótesis: los investigadores que busquen puntos finales relacionados con fracturas o la DMO deberían extender el tratamiento a ≥6 meses o sustituir la DMO por marcadores de remodelación ósea como resultado principal.
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el tamaño de la muestra fue relativamente pequeño (72 pacientes) y el periodo de intervención fue de solo 12 semanas. Para una enfermedad crónica como la osteoporosis, la duración breve del tratamiento es particularmente problemática para interpretar los cambios en la densidad mineral ósea, que normalmente requieren un seguimiento más prolongado para detectar una progresión clínicamente significativa o una respuesta al tratamiento. Por lo tanto, los cambios observados en la DMO deben considerarse exploratorios y generadores de hipótesis, más que evidencia definitiva de eficacia. En segundo lugar, el estudio utilizó un comparador con placebo únicamente, sin ninguna terapia básica (por ejemplo, calcio y vitamina D), lo cual, aunque permite una evaluación imparcial del efecto aislado de la Decocción Weishen, no refleja la práctica clínica real, donde dichos suplementos básicos se recomiendan rutinariamente. En consecuencia, los resultados podrían no ser directamente generalizables a contextos en los que los pacientes reciben terapia de fondo estándar. En tercer lugar, el ensayo no tuvo potencia estadística ni fue diseñado para análisis por subgrupos. Cualquier comparación exploratoria basada en subgrupos de edad, sexo o características basales debe interpretarse únicamente como generadora de hipótesis; no se pueden extraer inferencias estadísticas formales a partir de estos análisis post hoc. En cuarto lugar, la edad promedio de la población estudiada fue de aproximadamente 67 años; su aplicabilidad a pacientes muy ancianos (> 80 años) o pacientes ancianos frágiles con múltiples comorbilidades requiere investigación adicional. Por último, el diseño monocéntrico limita la generalización, y la falta de datos sobre resultados de fracturas a largo plazo significa que la relevancia clínica de los cambios observados en la DMO y los marcadores óseos sigue siendo incierta. Se necesitan estudios futuros multicéntricos, con muestras más grandes y de larga duración, que incluyan como punto final las fracturas y una terapia de fondo estandarizada, para confirmar la eficacia y definir el papel de la Decocción Weishen en la práctica clínica. Los estudios futuros también deberían incluir experimentos en animales y ensayos celulares para aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos observados de la Decocción Weishen sobre el metabolismo óseo, incluyendo la posible participación de las vías RANKL/OPG y TGF‑β/Smad2.
En conclusión, dentro de las limitaciones de este ensayo unicéntrico, controlado con placebo, de 12 semanas y con 72 pacientes ancianos con osteoporosis senil por deficiencia del yang del riñón, la monoterapia con Decocción Weishen mostró evidencia preliminar de mejora de los síntomas de la MTC, reducción del dolor lumbar e influencia en la DMO del cuello del fémur y en los marcadores del metabolismo óseo, con un perfil de seguridad favorable. Estos hallazgos generan hipótesis, pero no son concluyentes. Proporcionan un apoyo inicial para investigar más a fondo la Decocción Weishen como una opción terapéutica potencial para esta población específica, aunque aún no establecen su valor dentro de un sistema terapéutico integral. Se requieren estudios aleatorizados, multicéntricos, de mayor tamaño y duración, con puntos finales de fractura y suplementación o terapia estándar de base, antes de poder hacer recomendaciones clínicas.
Divulgaciones
Intereses en conflicto: Los autores no tienen intereses financieros ni no financieros relevantes que declarar.
Agradecimientos
Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Intervenciones del estudio | |||
| Gránulos de Decocción Weishen | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | Lote 20240217 | Gránulos de Decocción Weishen |
| Gránulos placebo | Beijing Kangrentang Pharmaceutical Co., Ltd., Beijing, China | Lote 20240211 | gránulos simuladores placebo |
| Mediciones óseas y del metabolismo | |||
| Discovery Wi | Hologic, Inc., Marlborough, MA, USA | N/A | dispositivo de absorciometría dual de rayos X (DXA) |
| Módulo Cobas e 601 | Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania | N/A | analizador inmunológico automatizado de electroquimioluminiscencia |
| Módulo Cobas c 701 | Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania | N/A | analizador bioquímico automatizado |
| Pruebas de seguridad y de laboratorio de rutina | |||
| XN-9000 | Sysmex Corporation, Kobe, Japón | N/A | analizador hematológico automatizado |
| Clinitek Atlas | Siemens Healthineers, Erlangen, Alemania | N/A | sistema automatizado de uroanálisis |
| AU5800 | Beckman Coulter, Brea, CA, EE. UU. | N/A | analizador químico automatizado |
| CardioFax V6.0 | Nihon Kohden, Tokio, Japón | N/A | electrocardiógrafo |
| Control de calidad | |||
| (no especificado) | (no especificado) | N/A | sistema de cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) |
| Software para gestión y análisis del ensayo | |||
| PASS 15.0 | NCSS, LLC, Kaysville, UT, EE. UU. | N/A | software para cálculo del tamaño de la muestra |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU. | N/A | software de aleatorización |
| EpiData 3.1 | The EpiData Association, Odense, Dinamarca | N/A | software de base de datos electrónica |
| SPSS 22.0 | IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU. | N/A | software de análisis estadístico |
| Suministros y consumibles | |||
| (no especificado) | (no especificado) | N/A | sobres (envase) |
| (no aplicable) | (no aplicable) | N/A | diario del paciente |
Referencias
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