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Artículo de investigación

Efectos causales de factores de estilo de vida y dietéticos sobre el riesgo de cálculos urinarios en un estudio genético y poblacional

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DOI:

10.3791/71190

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7 de julio de 2026

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1Department of Nephrology, Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, National Clinical Research Center for Children and Adolescents' Health and Diseases, 2School of public health, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 3Department of Ultrasound, Taizhou Central Hospital, 4Division of Gastroenterology and Hepatology, NHC Key Laboratory of Digestive Diseases, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai Institute of Digestive Disease, 5Clinical Research Unit, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 6Department of Clinical Laboratory, Zhongshan Second People's Hospital, 7Department of Nephrology, Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Este protocolo pretende utilizar datos de aleatorización mendeliana (RM) y NHANES para investigar los vínculos entre el estilo de vida, la dieta y los cálculos urinarios.

Resumen

Este estudio evaluó cómo los hábitos de vida y los factores dietéticos influyen en el riesgo de cálculos urinarios integrando el análisis de aleatorización mendeliana (RM) con datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES). Las variables instrumentales se obtuvieron de conjuntos de datos de estudios de asociación genómica a nivel genómico, mientras que los resultados de cálculos urinarios se obtuvieron de la base de datos FinnGen. El análisis de RM primaria utilizó el enfoque ponderado por inversa de la varianza, y métodos adicionales de RM verificaron la robustez de los hallazgos. Los datos de NHANES evaluaron además las relaciones entre las características del estilo de vida, los patrones dietéticos y la aparición de cálculos renales. El análisis de RM demostró que un ingreso antes de impuestos más alto estaba inversamente asociado con el riesgo de cálculos urinarios. El mayor consumo de frutas frescas y té, junto con un aumento en la ingesta de potasio y vitamina E, también se correlacionó con una menor probabilidad de formación de piedras. El análisis NHANES identificó la privación del sueño, los trastornos del sueño, la depresión y el índice elevado de masa corporal como factores de riesgo significativos para la nefrolitiasis. Además, los patrones dietéticos proinflamatorios caracterizados por puntuaciones más altas en el Índice Inflamatorio Dietético aumentaron el riesgo de cálculos, mientras que la adherencia a los patrones dietéticos HEI-2020, DASH y aMED mostró asociaciones protectoras. Estos hallazgos aportan una mayor visión sobre los determinantes modificables de la dieta y el estilo de vida de la enfermedad de cálculos urinarios y pueden apoyar el desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas.

Introducción

La incidencia global de cálculos urinarios ha aumentado, afectando aproximadamente al 10% de la población mundial en algún momento de sus vidas, con tasas de prevalencia más altas observadas en países industrializados 1,2,3. Esta condición supone una carga significativa para los sistemas sanitarios debido a los costes asociados al diagnóstico, tratamiento y manejo de los episodios recurrentes de cálculos. Además, los cálculos urinarios pueden provocar complicaciones graves, incluyendo cólicos renales, hematuria, infecciones urinarias y enfermedad renal crónica, afectando así la calidad de vida de los pacientes y aumentando la morbilidad 4,5.

A pesar de su alta prevalencia y la considerable carga sanitaria, la patogenia de los cálculos urinarios sigue sin estar clara. La investigación actual ha identificado diversos factores de riesgo asociados con la formación de cálculos urinarios, incluyendo hábitos alimenticios, ingesta de líquidos, obesidad, trastornos metabólicos y predisposicionesgenéticas 6,7,8,9. Aunque estudios observacionales previos han relacionado individualmente diversos comportamientos de estilo de vida o factores dietéticos con el riesgo de cálculos urinarios, la mayoría ha examinado estas exposiciones de forma aislada o sin tener en cuenta la confusión genética. Por ello, existe una necesidad crítica de metodologías sólidas para descubrir las relaciones causales entre estos factores de riesgo y el desarrollo de cálculos urinarios. La aleatorización mendeliana (RM) es un enfoque analítico que utiliza variantes genéticas como variables instrumentales para evaluar el efecto causal de la exposición en un resultado, mitigando así la confusión y la causalidadinversa 10. Al aplicar la RM, los investigadores pueden fortalecer las inferencias causales entre factores de riesgo y resultados de la enfermedad, ofreciendo así una visión más clara sobre la etiología de la enfermedad.

En este estudio, empleamos un enfoque de RM para investigar las relaciones causales entre varios factores de riesgo y el riesgo de desarrollar cálculos urinarios. Además, buscamos validar nuestros hallazgos utilizando datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES), un conjunto de datos completo y representativo a nivel nacional. Al integrar la epidemiología genética con los datos epidemiológicos tradicionales, este estudio buscó proporcionar una comprensión más definitiva de los factores que contribuyen a la formación de cálculos urinarios e identificar posibles objetivos para la prevención e intervención. Planteamos la hipótesis de que los factores de estilo de vida y dietéticos ejercen efectos causales sobre el riesgo de formación de cálculos urinarios, de modo que los comportamientos poco saludables aumentan el riesgo mientras que ciertos componentes beneficiosos de la dieta reducen el riesgo.

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Protocolo

Los protocolos de investigación para la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) fueron aprobados por la Junta de Revisión de Ética en la Investigación (ERB) del Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS). Como los conjuntos de datos NHANES están disponibles públicamente, los investigadores no necesitan buscar la aprobación separada de sus propios comités de revisión institucional (IRB). Las estadísticas resumen de este estudio de asociación genómica a nivel genómico (GWAS) también son de acceso público. De acuerdo con los términos de uso del repositorio de datos y las aprobaciones otorgadas a los investigadores originales del estudio, este análisis secundario no requirió nueva aprobación del IRB ni consentimiento informado individual adicional. Cada estudio GWAS colaborador incluía detalles sobre la supervisión ética y los procedimientos de consentimiento en su publicación original. Todos los análisis se realizaron de acuerdo con las políticas institucionales y los principios de la Declaración de Helsinki. El protocolo completo se detalla en la Figura 1.

Diseño MR

La RM de dos muestras se considera un método para identificar la relación causal entre el fenotipo de exposición y el resultado mediante el uso de instrumentos genéticos (polimorfismos de nucleótido único [SNPs]) como variables instrumentales (IVs) a partir de un conjunto de datos público accesible de estudios de asociación genómica a escala de muestra grande (GWAS). Al compensar los inconvenientes típicos de la confusión residual y la causalidad inversa en estudios observacionales, la RM de dos muestras podría reforzar la capacidad de inferir la causalidad de una asociación exposición-resultado. Un estudio de RM bien diseñado se basó en las siguientes tres suposiciones: (i) suposición de relevancia: las variantes genéticas están asociadas con factores de riesgo; (ii) asunción de independencia: las variantes genéticas son independientes de los factores de confusión; y (iii) suposición de restricción de exclusión: las variantes genéticas afectan a los resultados solo a través de factoresde riesgo 11,12.

Fuente de datos y selección de IVs

Para este análisis de RM, se buscaron bases de datos GWAS disponibles públicamente, incluyendo IEU openGWAS, el catálogo GWAS y datos de resumen GWAS publicados, para obtener conjuntos de datos elegibles para exposición. Por lo tanto, no se necesitaba una aprobación ética adicional. Las exposiciones se clasificaron en dos grupos: (i) estilo de vida y (ii) factores dietéticos. Para cada exposición, los criterios de selección fueron los siguientes: (1) el GWAS se realizó en individuos de ascendencia europea para minimizar la estratificación poblacional; (2) el tamaño de la muestra era lo suficientemente grande (generalmente >100.000 participantes) para garantizar una potencia estadística adecuada para la selección de variables instrumentales; (3) el GWAS proporcionaba datos resumen que incluían estimaciones de efectos a nivel SNP, errores estándar y valores p; y (4) la definición del fenotipo era coherente con nuestra exposición de interés. Cuando había múltiples conjuntos de datos disponibles para la misma exposición, preferentemente conservábamos el conjunto de datos con el mayor tamaño de muestra, ya que las muestras más grandes proporcionan estimaciones de efecto más precisas y un mayor número de SNPs significativos a nivel genómico para su uso como variables instrumentales. En los casos en los que los tamaños de muestra eran comparables, seleccionamos el conjunto de datos con la definición fenotípica más rigurosa o el que excluía muestras superpuestas con el GWAS de resultado para evitar posibles sesgos de solapamiento de muestras.

Inicialmente, establecimos un umbral de significación genómica de p < 5E-8 para identificar SNPs altamente correlacionados con cada exposición. Sin embargo, debido al número limitado de SNPs identificados para ciertos factores de riesgo potenciales al considerar la exposición, optamos por un corte ligeramente superior que va de p < 1E-7 a p < 1E-5. La información detallada sobre las exposiciones utilizadas en este estudio se proporciona en la Tabla Suplementaria 1. Todos los SNPs se agruparon para evitar el desequilibrio de ligamiento bajo una ventana estricta de agrupamiento (r2 = 0,01 y kb = 5.000). La armonización se realizó en modo estricto (acción=3) para eliminar SNPs palindrómicos con frecuencias alélicas intermedias. Se evaluaron las fortalezas de las correlaciones entre IVs y factores de exposición utilizando la estadística F, y se eliminaron IVs con F < 10 para asegurar la asociación de los instrumentos genéticos para cada factor de riesgo potencial y evitar un sesgo débil de instrumentos. Los datos de cálculos urinarios (ncase = 9713, ncontrol = 366.693) se extrajeron de la base de datos FinnGen (finngen_R9_N14_CALCUKIDUR), un gran proyecto público que abarca a más de 370.000 participantes del biobancofinlandés 13. Los cálculos urinarios fueron diagnosticados según el CIE-10.

Análisis estadístico de RM

Se realizaron en R la selección instrumental de variantes, análisis de aleatorización mendeliana y visualización de datos utilizando los paquetes que soportan principalmente TwoSampleMR y MRPRESSO. Se aplicaron múltiples enfoques de RM, incluyendo el modelo de efectos aleatorios ponderados por varianza inversa (IVW)14,15,MR-Egger 16, medianaponderada 17, modoponderado 18 y modosimple 19. El modelo de IVW de efectos aleatorios se utilizó como enfoque analítico principal porque proporciona estimaciones causales fiables mediante la integración metaanalítica de las proporciones de Wald para cada variable instrumental cuando no hay pleiotropía direccional. Se realizaron además análisis de MR-Egger, mediana ponderada, modo ponderado y modos simples para evaluar la consistencia y robustez de los hallazgos.

La estadística Q de Cochran evaluó la heterogeneidad entre SNPs individuales. La estabilidad de las estimaciones de RM se examinó más a fondo mediante un análisis de sensibilidad leave-one-out, eliminando secuencialmente cada variable instrumental. La prueba de intercepción MR-Egger y el método Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier evaluaron la influencia de SNPs pleiotrópicos y atípicos en la inferencia causal. La corrección por pruebas múltiples se realizó utilizando el procedimiento de Benjamini–Hochberg con ajuste por tasa de descubrimiento falso, y un umbral ajustado de valor p de 0,0520 indicó significación estadística. Los cálculos estadísticos de potencia para los análisis de RM se realizaron utilizando una herramienta en línea disponible en https://sb452.shinyapps.io/power/. Las asociaciones causales se informaron como odds ratios con intervalos de confianza del 95% correspondientes. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión 4.2.2 del software R, desarrollada por la Fundación R para la Computación Estadística.

Estudio observacional poblacional y diseño

Los 20.797 participantes seleccionados para el estudio transversal pertenecían al ciclo 2009–2020 del NHANES, una encuesta transversal a una muestra representativa a nivel nacional de la población civil estadounidense no institucionalizada basada en un diseño estratificado y de muestreo probabilístico en varias etapas. El criterio completo de inclusión y exclusión se muestra en la Figura Suplementaria 1. Entre los 24.593 participantes que completaron la Entrevista Dietética y el Cuestionario sobre Enfermedades Renales, se excluyeron aquellos con datos faltantes como información sobre estilo de vida y demografía. Todos los participantes respondieron al Cuestionario de Enfermedades Renales y se les preguntó: "¿Alguna vez has tenido cálculos renales?" Se les preguntó, una respuesta de "Sí" se definía como un cálculo renal.

Puntuaciones de patrones dietéticos

Se recopilaron datos completos sobre la ingesta dietética de los participantes de NHANES para estimar el consumo de energía, la ingesta de nutrientes y los componentes adicionales derivados de los alimentos consumidos durante el periodo de 24 horas previo a la entrevista. Dado que las entrevistas dietéticas presenciales proporcionan mayor precisión y consistencia, se utilizaron los datos dietéticos de la entrevista inicial para evaluar la calidad de la dieta y generar índices de calidad dietética. El Índice Inflamatorio Dietético (DII) se desarrolló para evaluar las características inflamatorias de los patrones dietéticos individuales incorporando 45 componentes dietéticos con propiedades proinflamatoriaso antiinflamatorias 21. Se utilizaron veintiocho alimentos del NHANES para calcular la DII. Las puntuaciones más altas de DII positivas se asociaron con una mayor capacidad proinflamatoria, mientras que los valores negativos de DII más altos se asociaron con una mayor capacidad antiinflamatoria. El Índice de Alimentación Saludable-2020 (HEI-2020) es una versión actualizada que evalúa la compatibilidad entre la ingesta dietética y las nuevas Directrices Dietéticas (DGA) de EE. UU. 2020–2025, e incluye 13 grupos: frutas totales, frutas enteras, verduras y legumbres, cereales integrales, productos lácteos, alimentos con proteínas totales, mariscos y proteínas vegetales, ácidos grasos, cereales refinados, sodio, azúcares añadidos y consumo de grasassaturadas 22. 23. Las puntuaciones HEI-2020 oscilan entre 0 y 100, siendo puntuaciones más altas que reflejan dietas más saludables. La puntuación de Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) consta de nueve componentes (grasas totales, grasas saturadas, proteínas, fibra, colesterol, calcio, magnesio, potasio y sodio), con puntuaciones que van de 0 a 9, siendo puntuaciones más altas que indican una mayor adherencia al patrón dietéticoDASH 24. El modelo alternativo de la Dieta Mediterránea (aMED) consta de nueve componentes: verduras, legumbres, frutas, frutos secos, cereales integrales, carnes rojas y procesadas, pescado, alcohol y la proporción de grasas monoinsaturadas asaturadas 25. Las puntuaciones de aMed oscilaron entre 0 y 9, siendo puntuaciones más altas que indican una mayor adherencia al modelo de la Dieta Mediterránea. Todas las puntuaciones de patrones dietéticos descritas anteriormente se calcularon utilizando el paquete R "dietaryindex".

Estilo de vida y covariables

Los datos del cuestionario proporcionaron información sobre la demografía de los participantes, condiciones de salud y características de estilo de vida, incluyendo edad, sexo, raza o etnia, nivel educativo, ingresos familiares, actividad física, hábitos de fumar y consumo de alcohol. La raza y etnia se clasificaron en blancos no hispanos, negros no hispanos, mexicoamericanos, otros grupos hispanos y otras categorías raciales o étnicas. El nivel educativo se agrupaba en educación inferior a la secundaria y educación más allá de la secundaria. El nivel de ingresos por hogar se definía por la ratio de ingresos de pobreza (IPR): bajo (PIR < 1,30), moderado (1,30 ≤ PIR < 3,50) y alto (≥ 3,50). Se obtuvo antecedentes de enfermedad diabética basándose en autoinforme (sí o no). La actividad física en el tiempo libre (LTPA) se categorizó en tres categorías según la intensidad y duración del ejercicio: ejercicio de intensidad moderada < 75 minutos; 75–150 min; y ≥ 150 minutos, o actividad vigorosa ≥ 75 minutos. El comportamiento sedentario se clasificó como sí o no (≥ 6 y < 6 horas) en función del tiempo de sedentario. Una puntuación de depresión de ≥ 10 se categorizó como umbral clínico de depresión según la puntuación del cuestionario PHQ-9 y la depresión. Fumar se clasificaba como haber fumado (más de 100 cigarrillos en total en el pasado). El consumo de alcohol se clasificaba como nunca beber, consumo moderado (≤ 2 bebidas al día para los hombres y ≤ 1 bebida al día para las mujeres) y consumo excesivo (> 2 bebidas al día para los hombres y > 1 bebida al día para las mujeres). La duración del sueño se clasificó en tres categorías (< 7, 7–9 y ≥ 9 h), y los problemas de sueño se clasificaron como sí o no según la auto-información. El índice de masa corporal (IMC) se clasificó como delgado o normal (< 25 kg/m2), con sobrepeso (25–30 kg/m2) u obeso (> 30 kg/m2).

Análisis estadístico

Las características de los participantes se resumieron para la población global del estudio y se categorizaron además según el estado de cálculos renales. Las variables continuas se presentaron como valores medios con errores estándar, mientras que las variables categóricas y ordinales se expresaron como frecuencias y porcentajes. Debido a que NHANES utiliza un diseño muestreal complejo y representativo a nivel nacional, se aplicaron pesos muestrales de 12 años durante los análisis. Se utilizó regresión logística para evaluar las asociaciones entre las puntuaciones de patrones dietéticos, el estilo de vida y los cálculos renales. En este caso, las puntuaciones del patrón dietético se dividieron en tertiles. En los modelos de regresión, el Modelo 1 se ajustó por edad (años consecutivos), sexo (masculino y mujer) y raza (blancos no hispanos, negros no hispanos, hispanos, etc.), y además se ajustó por nivel educativo, PIR e historial de diabetes en el Modelo 2 según el Modelo 1. Todos los análisis fueron pruebas bilaterales, y se consideró estadísticamente significativo un valor p < 0,05. Los datos de NHANES se analizaron estadísticamente usando SAS, versión 9.4.

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Resultados

Análisis de aleatorización mendeliana de estilos de vida con cálculos urinarios

La Figura 2 muestra los resultados aleatorios de la FIV entre factores de estilo de vida y riesgo de cálculos urinarios. Encontramos que la frecuencia de consumo de alcohol (OR = 1,37, IC 95% = 1,14–1,66, p = 0,001) se asoció causalmente con un riesgo elevado de cálculos urinarios por aumentos genéticamente predichos en 1-DS, ...

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Discusión

Según los hallazgos de randomización mendeliana, un mayor ingreso, el consumo de fruta fresca, el consumo de té y los niveles más altos de potasio y vitamina E reducen significativamente el riesgo de cálculos urinarios. Según los datos de NHANES, el sueño insuficiente, los trastornos del sueño, la depresión, un IMC alto y una dieta proinflamatoria (DII alta) aumentan el riesgo de cálculos renales, mientras que los patrones alimenticios saludables HEI-2020, DASH y aMED reducen ese riesgo....

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Agradecimientos

El trabajo contó con el apoyo del Programa de Ciencias Médicas y de la Salud de la provincia de Zhejiang (2025HY0499; 2025ZR046) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82400854).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
GWAS exposure databasesIEU
OpenGWAS project		https://gwas.mrcieu.ac.uk/Datos genéticos públicamente disponibles relacionados con factores de exposición
GWAS outcome databasesFinnGenhttps://www.finngen.fi/enDatos genéticos públicamente disponibles relacionados con cálculos renales
NHANES 2009–2020 Demographics & Socioeconomic datasetCDC NHANESDEMODataset públicamente disponible con variables demográficas, socioeconómicas y de estilo de vida
NHANES 2009–2020 Dietary intakeCDC NHANES24h recallEvaluación de ingesta dietética
NHANES 2009–2020 QuestionnaireCDC NHANESQuestionnaireDescriba si tiene cálculos renales
R R Foundationhttps://www.rproject.org(versión 4.2.2 )Software utilizado para analizar datos de NHANES y mendelianos 
SASSAS companyhttp://www.sas.com/(versión 9.4)Software utilizado para analizar datos de NHANES 

Referencias

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