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Artículo de método

Análisis micro-CT cuantitativo del parénquim pulmonar y la remodelación de las vías respiratorias en un modelo de Ferret de fibrosis pulmonar

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DOI:

10.3791/71220

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31 de julio de 2026

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1Department of Pediatrics and Human Development, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Corewell Health, 3Department of Electrical and Computer Engineering, University of Iowa, 4Department of Radiology, College of Human Medicine, Michigan State University, 5Department of Medicine, College of Human Medicine, Michigan State University, 6Department of Radiology, University of Iowa

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Aquí presentamos un protocolo para usar micro-CT para evaluar cuantitativamente las características de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en un modelo de hurón. Este modelo de hurón demuestra un fuerte potencial traslacional para comprender la fibrosis pulmonar y probar nuevas terapias.

Resumen

La fibrosis pulmonar (PF) es una enfermedad pulmonar crónica y progresiva caracterizada por una lesión alveolar repetitiva que provoca engrosamiento del parénquimato, cicatrización y deterioro respiratorio. Los modelos actuales de roedores, especialmente los que utilizan bleomicina (BLEO), tienen una relevancia traslacional limitada para la fibrosis pulmonar idiopática humana (IPF) debido a diferencias anatómicas como la ausencia de bronquiolos respiratorios. Para abordar esta limitación, desarrollamos un modelo animal grande de fibrosis pulmonar en hurones, que poseen bronquiolos respiratorios similares a los humanos. Los hurones salvajes de tres meses recibieron instillación intratraqueal de BLEO. Se extrajeron pulmones 8 semanas después del tratamiento para tomografía microcomputarizada (micro-TC) y evaluación histológica. Debido a la limitada resolución espacial de la TC multidetector (MDCT) para visualizar las pequeñas vías respiratorias del hurón, los pulmones extirpados se fotografiaron ex vivo usando un microescáner CT a presiones controladas de las vías respiratorias (0 cmH2O y 25 cmH2O) para simular condiciones espiratorias e inspiratorias.

La imagen micro-TC reveló diferencias estructurales claras entre los pulmones de hurón normales y tratados con BLEO. Los pulmones normales mostraron baja atenuación y arquitectura preservada, mientras que los pulmones tratados con BLUO mostraron una atenuación marcadamente aumentada compatible con fibrosis. Eran evidentes características de la enfermedad pulmonar fibrótica humana, incluyendo panalización con espacios quísticos, engrosamiento de los septos interlobulares y opacidades del vidrio esmerilado indicativas de cambios fibróticos o inflamatorios tempranos. Mediante análisis cuantitativo de micro-TC, se observó que las vías respiratorias en pulmones de hurón tratados con BLEO mostraron una reducción significativa de la expansión radial, el estiramiento longitudinal y el cambio de volumen a ambas presiones aplicadas. Además, el análisis emparejado por generaciones reveló un engrosamiento significativo de las paredes de las vías respiratorias en regiones con fibrosis visualmente visible. La evaluación histológica, incluida la tinción tricroma de Masson, confirmó una extensa deposición de colágeno y fibrosis.

Este estudio demuestra que los hurones tratados con BLUO desarrollan características radiológicas, mecánicas e histopatológicas similares a la fibrosis pulmonar humana. Además, la micro-TC permite una evaluación de alta resolución de la distribución fibrótica, la dinámica de las vías respiratorias y los cambios en el volumen pulmonar. Estos hallazgos ponen de relieve el potencial del hurón como modelo traslacional para estudiar la patogénesis de la fascia plantar y evaluar nuevas estrategias terapéuticas.

Introducción

La fibrosis pulmonar (PF) es una enfermedad pulmonar intersticial crónica y progresiva en la que una lesión alveolar repetida provoca engrosamiento parénquimatoso, fibrosis y disfunción respiratoriaprogresiva 1. La fibrosis pulmonar puede ser inducida por diversas exposiciones, incluyendo medicamentos, toxinas ambientales, infecciones, trastornos autoinmunes subyacentes, o puede seridiopática 1. Aunque se han desarrollado medicamentos para ralentizar la progresión de la enfermedad, especialmente en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FI), la fibrosis pulmonar sigue siendo incurable, con una tasa de supervivencia de 3–5 años tras el diagnóstico 1,2. En la mayoría de los casos, el único tratamiento definitivo es un trasplante de pulmón; Por lo tanto, es urgente desarrollar opciones terapéuticas nuevas y más efectivas.

La bleomicina es un medicamento comúnmente utilizado en humanos para el tratamiento de malignidades; sin embargo, su uso está limitado por la toxicidad pulmonar, que puede progresar rápidamente hacia fibrosispulmonar 3. Tras el descubrimiento de este efecto secundario, la bleomicina se utilizó en investigación para desarrollar modelos animales de fibrosis pulmonar. Los ratones se han utilizado comúnmente para estepropósito 4,5,6 con varios métodos de administración de Bleomicina, incluyendo la instillación intraintraqueale intratraqueal 7,8. Aunque la fibrosis se desarrolla en estos modelos, ninguno de ellos abarca todas las características cardinales de la fibrosis pulmonar observadas en humanos. Los modelos de fibrosis pulmonar en roedores no reflejan características clave de la enfermedad avanzada, incluyendo la formación de quistes en panales y la bronquiolización de los alvéolosdistales 9. Además, los estudios han demostrado que la lesión pulmonar inducida por la bleomicina comienza a resolverse espontáneamente en roedores aproximadamente 28 días después del tratamientocon bleomicina. Además, ninguno de los agentes que han demostrado inhibir la fibrosis en estos modelos ha tenido un efecto equivalente en humanos, limitando nuestras opcionesterapéuticas 11.

Los hurones domésticos (Mustela putorius furo) se utilizan cada vez más en la investigación biomédica respiratoria debido a sus similitudes anatómicas con el sistema respiratoriohumano 12. Además, son susceptibles a patógenos respiratorios similares que infectan a los humanos, incluyendo el virus respiratorio sincitial (VRS) y la gripe, lo que muestra sus similitudesfisiológicas. Los modelos de bleomicina de hurón demuestran bronquiolización, la formación de focos fibróticos y la presencia de células aberrantes similares a basaloides (KRT7+/KRT17+/KRT5–/TP63+)9. Una sola dosis de bleomicina indujo fibrosis pulmonar sostenida en hurones, con fisiología restrictiva y anormalidades fibróticas en los pulmones que persistieron al menos durante 22semanas. Este hallazgo difiere sustancialmente del modelo ampliamente utilizado de la bleomicina en ratón, donde la fibrosis suele ser autolimitante y comienza a resolverse tras aproximadamente 28 días, con una regresión sustancial que ocurre entre las 6 y 8 semanas, lo que sugiere que el modelo de hurones puede recapitular mejor la naturaleza crónica y progresiva de la fibrosis pulmonar humana. Además, los hurones se han utilizado recientemente en la investigación sobre la fibrosis quística, una enfermedad sistémica que afecta más comúnmente al sistema respiratorio, debido a su similitud con los humanos. Por lo tanto, estos animales pueden servir como mejores modelos para la fascita plantar que los modelos anteriores de roedores.

Este estudio actual tenía como objetivo desarrollar un modelo animal de fibrosis pulmonar que se asemeje más a la condición humana. Administramos bleomicina intratraqueal a hurones domésticos. Tras 8 semanas, estos hurones mostraron cambios radigráficos e histológicos similares a los observados en humanos con fibrosis pulmonar.

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Protocolo

Todos los procedimientos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones del Comité Institucional de Cuidado y Uso Animal (IACUC) de la Universidad Estatal de Michigan (Aprobación del protocolo animal nº PROTO202300066). Los protocolos de cuidado animal y experimentales fueron aprobados por la Universidad Estatal de Michigan y realizados en cumplimiento con los estándares institucionales para el uso ético de animales en la investigación.

1. Instillación broncoscópica de bleomicina en hurones

  1. Adquiere hurones machos que tengan entre 3 y 4 meses de edad. El peso medio de un hurón macho a esta edad debería ser aproximadamente de 0,9 a 1,6 kg. Alojar a los animales a 21 °C con una humedad del 40%–50%.
  2. Administra gas isoflurano al hurón entre un 3% y un 5% utilizando una máquina de anestesia vaporizadora de precisión.
  3. Mantener la anestesia cubriendo la nariz del hurón con un cono nasal y continuar administrando gas isoflurano a una concentración del 3%–5%.
  4. Cuando el hurón esté adecuadamente sedado y recostado, inicia la broncoscopia usando un broncoscopio de 2,7 mm de diámetro exterior.
  5. Inyecta una mezcla de bleomicina (2 U/kg de peso corporal) y suero fisiológico a través del canal de trabajo en la tráquea distal para permitir la dispersión difusa de la bleomicina. Asegúrate de que el volumen total infundido no supere 1 mL. Devuelve a los hurones a sus respectivas viviendas y vigila durante 8 semanas.
    NOTA: La instalación no debe durar más de dos minutos.
  6. Administra isoflurano usando una máquina de anestesia de gas vaporizador de precisión. Cubre la nariz del hurón con un cono nasal, y administra isoflurano entre 1% y 5% hasta que el hurón esté recostado. Continúa con la exposición a gases hasta que se pueda confirmar una muerte clínica aparente. Administrar solución de eutanasia intravenosa a una dosis de 90 mg/kg y controlar los signos vitales hasta confirmar la muerte.
  7. Extraer los pulmones 8 semanas después del tratamiento para microtomografía computarizada (micro-TC) y evaluación histológica.

2. Micro-TC de alta resolución de pulmones de hurón

  1. Prepara tejido pulmonar extirpado para la imagen, extrayendo tejido y sangre extrínsecos mediante la incisión de la vena cava inferior para permitir el drenaje sanguíneo. Realiza el TAC inmediatamente después de preparar los pulmones.
  2. Obtén imágenes tomográficas micro-CT usando un sistema micro-CT con los siguientes ajustes de adquisición de imagen: 90 keV, 88 μA, ajuste de potencia con un filtro colimador de rayos X de cobre de 60 μm y de aluminio de 500 μm, usando un campo de visión (FOV) de 72 mm a una resolución isotrópica de imagen de 144 μm.
  3. Adquirir un total de 5 imágenes a tiempos estándar de pórtico de 18 s usando un protocolo de unión automatizado para solapar, unir y rechazar cortes duplicados para crear una imagen final cogida para análisis de la tubería de vías respiratorias; esto resultará en un FOV cilíndrico de 68 mm de diámetro x 186 mm de profundidad total de imagen cosida (plano Z) a 144 μm de resolución voxel, permitiendo la captura completa de todo el bloque pulmonar de hurón ex vivo .
    1. Repita este protocolo de imagen para cada conjunto de pulmones de hurón ex vivo a presiones pulmonares de 0cmH 2O y 25 cmH2O.
    2. Utiliza un sistema de monitorización de presión conectado directamente al pulmón para controlar y mantener con precisión la presión en las vías respiratorias durante la imagen.
    3. Acopla el medidor a una fuente de flujo de aire regulado para permitir un ajuste continuo de la presión intrapulmonar.
    4. Antes de la imagen, ajusta el sistema al nivel de presión deseado (ya sea 0 cmH₂O o 25 cmH₂O) e infla el pulmón con un flujo de aire constante.
    5. Durante la imagen, utiliza el medidor de presión para proporcionar retroalimentación en tiempo real sobre la presión de las vías respiratorias y compensar cualquier pequeña fluctuación de presión usando la fuente de flujo de aire.

3. Procesamiento de imágenes y segmentación

  1. Carga los volúmenes de imagen micro-CT reconstruidos en formato DICOM, que se convierten a un formato de iniciativa de tecnología informática de neuroimagen (NIfTI), en la tubería de segmentación de las vías respiratorias.
  2. Defina la región de interés (ROI) en la imagen micro-CT recortando manualmente las cortes axiales en el extremo superior para excluir el tubo y otras inserciones traqueales (véase la Figura 1A).
  3. Realizar segmentación de vías respiratorias utilizando el algoritmo automatizado de congelación y crecimiento15,16 descrito en los siguientes pasos principales.
    1. Colocar una semilla dentro de la tráquea en la sección axial más alta dentro del ROI; crear un array de imágenes vacío con tamaño de imagen de entrada para representar el volumen inicial de la vía aérea segura (CAV) con todos los vóxeles asignados a '0'; y añadir el vóxel semilla a CAV estableciendo su valor en '1'.
    2. Establezca un umbral conservador inicial de intensidad micro-CT t = -1000 HU para la segmentación del lumen de la vía aérea.
    3. Crea un array de imágenes vacío con tamaño de imagen de entrada para representar el volumen prohibido (FV) con todos los vóxeles inicializados a '0'.
    4. Repite la segmentación iterativa hasta que la convergencia de la segmentación de lumenes de las vías respiratorias esté definida por una de las dos señales: 1) se comprueba todo el rango umbral (-1000 a -600 HU), o 2) todos los vóxeles '0' adyacentes a los vóxeles '1' en la imagen CAV se marquen como '1' en la imagen FV.
      1. Calcular el árbol central de la líneacentral del CAV 17 e identificar los extremos de la ramaterminal 18.
      2. Aplicar umbral binario en la imagen micro-CT al valor actual de t y calcular el nuevo volumen conectado conlúmenes 18 con CAV como semillas sobre la región umbral (valor de vóxeles ≤ t), excluyendo FV.
      3. Para cada extremo CAV, calcular los vóxeles asociados dentro del nuevo volumen de lúmenes, excluyendo los CAV, que están más cerca de ese extremo que de cualquier otro extremo CAV.
      4. Detectar el extremo CAV con un gran volumen de vóxeles asociados (>150 vóxeles, equivalente a 0,5 mm3) como posibles sitios de fuga en el nuevo volumen de lúmenes.
      5. Confirmar una posible fuga de lumen utilizando los criterios automatizados definidos en Nadeem et al.15.
      6. Elimina cualquier fuga en el volumen de lumen eliminando el volumen del subárbol distal a las raíces de fuga, y añade vóxeles alrededor de las raíces de fuga para aumentar la FV usando los algoritmos descritosanteriormente 15.
      7. Asigna el volumen de lúmenes eliminados por fuga para actualizar el CAV usando los algoritmos descritosanteriormente 15.
      8. Incrementa el umbral t por '1'.
      9. Ve al paso 3.3.4.
  4. Realizar el cálculo de un árbol de línea central de vía aérea de un vóxel de grosor utilizando un algoritmo automatizado previamentevalidado 17 descrito en los siguientes pasos principales.
    1. Introduce el árbol segmentado de la vía aérea como una imagen binaria NIfTI.
    2. Calcular el árbol inicial de la línea central de la vía aérea usando un enfoque de camino de coste mínimopreferido medialmente 17 descrito en los siguientes pasos principales.
      1. Crear un array de imágenes esqueléticas vacías con tamaño de imagen de entrada con todos los vóxeles asignados a '0'; Añadir la semilla automatizada del paso 3.3.1 como el vóxel esqueleto inicial con el valor '1'.
      2. Crea un array de imágenes vacío con el tamaño de la imagen de entrada asignando todos los vóxeles a '0' para representar la imagen marcada del volumen de la vía aérea.
      3. Identifica el vóxel en el volumen no marcado de la vía aérea que está más alejado al esqueleto actual y calcula el camino de coste mínimo medialmente preferido que conecta este punto con el esqueleto actual usando el algoritmo descritoanteriormente 17.
      4. Añadir el camino resultante como una nueva rama esquelética al array de imágenes del esqueleto, y actualizar el volumen marcado por la vía aérea aplicando dilatación local adaptativa a escala a lo largo de la rama, como se describióanteriormente en 17.
      5. Repite los pasos 3.4.2.3–3.4.2.2.4 hasta que el volumen marcado de las vías respiratorias esté lleno.
    3. Poda ramas topológicas espurias preservando las verdaderas líneas centrales de las vías respiratorias utilizando una estrategia de selección local basada en escala sobre la longitud de las ramas, como se describióanteriormente 17.
    4. Eliminar los puntossimples 19 en la línea central de la vía aérea que no sean extremos de ramificación (es decir, aquellos adyacentes a más de un vóxel central) para asegurar la consistencia topológica y mantener una línea central de un solo voxel de grosor.
  5. Realizar segmentación del parénquima pulmonar en microimágenes de pulmones de hurón a 0cmH 2O.
    1. Delimitar manualmente el parénquima pulmonar en cada cinco cortes de imagen coronal utilizando algoritmos computacionales e interfaces gráficas integradas enITK-SNAP 20.
      NOTA: El contraste de intensidad micro-TC entre el parénquima pulmonar y el fondo circundante en el estado de inflación 25 cmH2Ofue insuficiente, lo que impidió una segmentación fiable del volumen pulmonar.
    2. Aplicar interpolación de imagen para generar una segmentación del parénquima pulmonar en las cortas intermedias de la imagen.
    3. Realizar una revisión secundaria de control de calidad para asegurar la continuidad estructural de la segmentación parenquimatosa tanto en la dirección axial como en la sagital.
    4. Excluye la luz de las vías respiratorias y las regiones de la pared del parénquima pulmonar mediante una dilatación local basada en escamas del volumen del lumen, y luego resta el volumen dilatado del parénquima pulmonar.
  6. Cuantificar las medidas mecánicas de las víasaéreas 21.
    1. Cuantificar la expansión radial relacionada con la respiración de las vías respiratorias individuales midiendo los cambios en el área de sección transversal del lumen de las vías aéreas (CSA) entre los volúmenes inspiratorios (25 cmH2O) y los espiratorios (0 cmH2 O). Calcular la expansión radial en una rama de la vía aérea b, denotada por Δaire-R(b), como:
      figure-protocol-1(1)
      donde,CSA ins(b) y CSAexp(b) denotan el lumen de las vías respiratorias CSA en volúmenes pulmonares inspiratorios y espiratorios. La CSA en b se calcula utilizando un trazado de línea radial y métodos de semi-máximo localmente adaptativos sobre la mitad central de la rama b22.
    2. Cuantifique el estiramiento longitudinal relacionado con la respiración de las vías respiratorias individuales de la siguiente manera:
      figure-protocol-2(2)
      donde Lins(b) y Lexp(b) denotan longitudes de trayectoria geodésica de la rama de la vía aérea b en volúmenes pulmonares inspiratorios y espiratorios, respectivamente. La longitud del camino geodésico de una rama se calcula trazando el camino central desde la carina hasta el extremo distal de larama 21.
  7. Cuantificar las medidas basadas en la intensidad del parénquima pulmonar.
    1. Visualiza espacialmente la distribución de intensidad micro-TC del parénquima pulmonar en hurones sanos y fibróticos generando una "representación de volumen 3D a través de la mirada" del volumen del parénquima pulmonar en el contexto del árbol de las vías respiratorias. Logra el efecto de mirada usando mapeo de transparencia definido por intensidad micro-CT y codificación de colores. Aplica el mismo mapeo de transparencia y escalas de codificación por colores tanto a los pulmones de hurón sanos como a los fibróticos. Se aplican los siguientes pasos para generar la representación de volumen 3D con revisión.
      1. Utiliza el Slicer3D 23 para abrir la imagen tridimensional (3D) de la segmentación de las vías respiratorias a 0cmH 2O de inflación como una "segmentación".
      2. Genera una representación 3D de la vía aérea usando el módulo de Segmentaciones . Selecciona el volumen de las vías respiratorias como entrada y, en la pestaña Representaciones , haz clic en Crear en la opción Superficie cerrada .
      3. Importa la imagen de intensidad micro-CT con parénquima pulmonar separado en un Slicer 3D como volumen. En esta imagen, los valores originales de intensidad micro-CT se conservan para los vóxeles pulmonares, mientras que a todos los vóxeles no pulmonares se les asigna un valor de -2000 HU.
      4. Configura el mapeo de color y transparencia para las intensidades parenquimatas pulmonares usando el módulo de Renderizado de Volumen . Valores de intensidad del mapa de -1500 HU, -600 HU, 0 HU y 1500 HU a negro, verde, amarillo y rojo, con opacidades de 0, 0,15, 0,3 y 1, respectivamente.
    2. Utiliza el algoritmo desarrollado en este estudio para estimar la fracción de tejido enfermo dentro del parénquima pulmonar analizando la distribución de intensidad observada en la microTC. El método asume que los valores de intensidad de las regiones parenquimales sanas siguen una distribución gaussiana. En contraste, las regiones fibróticas, con intensidades característicamente más altas, distorsionan la gaussianidad del lado derecho del histograma observado. Realiza esta tarea en los siguientes pasos.
      1. Calcular el histograma para una imagen parenquimatosa pulmonar aislada en el paso 3.7.1.3 con 50 bins en el rango de intensidad de -1500 HEU a 500 HU.
      2. Calcular la media de la distribución gaussiana objetivo como modo del histograma y derivar el parámetro de desviación estándar usando los valores de intensidad a la izquierda del modo en el histograma.
      3. Cuantificar el volumen de tejido fibrótico como el exceso de área en el lado derecho del histograma observado que se encuentra por encima de la curva de distribución gaussiana esperada definida por los parámetros medios y de desviación estándar obtenidos en el paso 3.7.2.2.
      4. Calcular la fracción tisular enfermo como la relación entre el volumen del tejido fibrótico y el recuento total de histogramas que representa el volumen de la región parénquima.

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Resultados

De los cinco hurones, los pulmones extirpados de un hurón sano y un hurón fibrótico fueron fotografiados mediante un micro-CT a presiones controladas de las vías respiratorias de 0cmH 2O y 25 cmH2O para simular las inflaciones pulmonares espiratorias e inspiratorias, respectivamente.

La Figura 1 ilustra los resultados intermedios de la cadena de procesamiento de imágenes para la imagen micro-...

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Discusión

Este estudio describe un protocolo que combina la administración intratraqueal de bleomicina en hurones con microtomografía computarizada ex vivo de alta resolución (micro-CT) para caracterizar características estructurales y mecánicas de la fibrosis pulmonar. La micro-TC puede detectar pequeñas vías respiratorias de tan solo 0,2 mm y medir volúmenes, grosor, densidad y morfología de las vías respiratorias. El aumento de la densidad tisular, la pérdida de volumen y la heterogene...

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Divulgaciones

MATK recibió un honorario como consultor de InflaRx para participar en el Consejo Asesor IMV/ECMO para pacientes hospitalizados con COVID-19 en 5/2024. Estas cuotas han sido donadas a la Fundación Corewell Health.

Agradecimientos

Los autores declaran que se recibió apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo. La financiación de este estudio fue proporcionada en parte por la subvención del R01 HL153165-01A1 (a X.P.L.) y el Fondo de Investigación Pediátrica del Hospital Infantil Helen DeVos.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
1 mL Luer locking syringeBD309628
10 mL Luer locking syringeBD303134
24 G ´ 3/4" Exel safelet catheterEXELINT INTERNATIONAL CO.26751
3 mL Luer locking syringeBD309657
30 mL Luer locking syringeBD302832
5 mL Luer locking  syringeBD309647
BD Precision glide needle 18 G ´ 1 1/1" BD305196
BD Precision glide needle 20 G ´ 1"BD305175
BD Precision glide needle 23 G ´ 1" BD305145
Dulbecco's phosphate-buffered saline (DPBS -/-) Gibco14190250
Endotracheal intubation tubes with cuff oxygen catheterCaphstion2.0MM
ET Tube, Uncuffed, 2.0Teleflex5-10404
Ethicon Permahand silk suture, Size 2-0, No Needle, 18", 36/Box, A185HFisher Scientific50-209-2809
Invitrogen RNAlater stabilization solutionFisher ScientificAM7021
IsofluraneCovetrus11695-6777-2
Lubricant PM ointment AACE Pharmaceuticals71406-124-35Pomada para ojos
MADgic 700 atomizerTeleflexMAD700
Manometer, Professional air pressure meterLeatonT168
Rodent ventilator model 683Harvard Apparatus, Inc. 55-3438
Sterile saline, 0.9%CellProDS0329
Veterinary pulse oximeteruPM60VUVMI

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