Se requiere una suscripción a JoVE para ver este contenido. Inicie sesión o comience su prueba gratuita.

Artículo de investigación

Análisis de aleatorización mendeliana de los rasgos inflamatorios asociados a las NET y la diabetes tipo 2 y sus complicaciones

46 visualizaciones

⸱

DOI:

10.3791/71230

⸱

21 de agosto de 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

En este artículo

Resumen

Este estudio de MR con dos muestras identificó asociaciones potenciales entre rasgos inflamatorios asociados con NETs predichos genéticamente y complicaciones de la DM2. La IL-6 predicha genéticamente mostró una asociación inversa con la CAD diabética, mientras que los NETs se asociaron con complicaciones renales y circulatorias periféricas en la DM2. Los análisis de sensibilidad generalmente respaldaron la estabilidad de estas asociaciones significativas.

Resumen

Los rasgos inflamatorios asociados con trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) desempeñan un papel importante en la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y sus complicaciones. En particular, la IL-6, una citocina inflamatoria clave, está estrechamente relacionada con la formación de NETs y con la patogénesis de la T2DM y sus complicaciones. Este estudio tuvo como objetivo explorar la asociación causal entre los rasgos inflamatorios asociados con NETs y la T2DM, así como sus complicaciones, mediante un enfoque de aleatorización mendeliana (MR). El estudio utilizó un diseño de MR de dos muestras con datos de estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que incluyeron un metaanálisis amplio basado en población europea para la T2DM y sus complicaciones. El método principal de análisis fue el enfoque ponderado por varianza inversa (IVW), complementado con regresión MR-Egger, mediana ponderada y métodos de moda ponderada. Los análisis de sensibilidad incluyeron MR-Egger, MR-PRESSO, Q de Cochran y métodos de exclusión uno por uno para evaluar la solidez de los hallazgos. El estudio indicó que los niveles de interleucina-6 (IL-6) predichos genéticamente mostraron una asociación inversa con la enfermedad arterial coronaria diabética (CAD) (OR = 0,8997, IC 95 %: 0,8257–0,9803, P = 0,0158). Además, las NETs mostraron asociaciones significativas con la T2DM con complicaciones renales (OR = 0,97, IC 95 %: 0,9428–0,998, P = 0,0358) y con la T2DM con complicaciones circulatorias periféricas (OR = 1,0342, IC 95 %: 1,002–1,0673, P = 0,037). Las asociaciones significativas mediante IVW no mostraron evidencia de heterogeneidad ni de pleiotropía horizontal. Este estudio sugiere que los rasgos inflamatorios asociados con NETs predichos genéticamente están relacionados con complicaciones específicas de la T2DM. La IL-6 predicha genéticamente mostró una asociación inversa con la CAD diabética, mientras que las NETs se asociaron con complicaciones renales y circulatorias periféricas en la T2DM.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2), caracterizada por la resistencia a la insulina y a menudo acompañada de una disfunción progresiva de las células beta, ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial1,2. Entre las complicaciones de la DM2 se incluyen enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, neuropatía y retinopatía, las cuales imponen una carga sustancial no solo a los individuos en términos de salud y calidad de vida, sino también a los sistemas de salud mundiales, agotando recursos, aumentando costos y afectando a las economías3,4. Dada la naturaleza multifacética de la DM2, es necesario un análisis detallado de sus factores etiológicos. Evidencia creciente ha implicado a las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) en la fisiopatología de diversos trastornos metabólicos, especialmente asociados con la DM2.

Las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) son redes extracelulares de ADN descondensado y proteínas de gránulos que poseen potentes propiedades microbicidas5,6. Marcadores como el ADN libre de células y la histona H3 citrulinada sirven como indicadores clave de la NETosis, reflejando la actividad inflamatoria en diversas enfermedades7,8. Evidencia acumulada sugiere que la diabetes promueve la formación de NETs, propagando así la inflamación y el daño tisular9,10. Clínicamente, los marcadores elevados de NETs se correlacionan con hiperglucemia y resultados adversos en múltiples complicaciones diabéticas. Por ejemplo, niveles aumentados de ADN bicatenario se asocian con desregulación glucémica en pacientes con IAMCEST11, mientras que los componentes de las NETs se relacionan con la progresión de la retinopatía diabética12 y predicen el riesgo de amputación en úlceras del pie diabético13. A pesar de estas asociaciones, la relación causal precisa entre las NETs y el desarrollo de la DM2 y sus complicaciones aún no se ha elucidado completamente. Evidencia creciente destaca una interacción bidireccional entre la IL-6 y las NETs en la inflamación metabólica. La hiperglucemia prepara a los neutrófilos para la NETosis, siendo la IL-6 un potente inductor de este proceso dependiente de energía14. Clínicamente, la IL-6 predice de forma independiente niveles elevados de marcadores de NETs (por ejemplo, H3Cit y ADN libre de células) en la diabetes tipo 2, los cuales se correlacionan fuertemente con estados protrombóticos y complicaciones microvasculares como la retinopatía diabética15,16. Además, la NETosis inducida por infección puede potenciar la transducción de señales de la IL-6, estableciendo un bucle regulador recíproco17. En conjunto, estos hallazgos subrayan la estrecha vinculación fisiopatológica entre la IL-6 y las NETs, particularmente en el entorno diabético.

La aleatorización mendeliana (MR) es un método estadístico potente que aprovecha variantes genéticas naturales como variables instrumentales para estimar los efectos causales de exposiciones modificables sobre resultados de salud, aportando información sobre vías complejas de enfermedades18. Este enfoque, basado en las leyes de la herencia de Mendel, permite a los investigadores inferir causalidad en estudios observacionales mediante la explotación de la distribución aleatoria de alelos durante la meiosis, evitando así algunas limitaciones de los métodos epidemiológicos tradicionales para establecer relaciones causa-efecto19.

Hasta la fecha, se han publicado pocos informes sobre estudios de MR que investiguen la relación causal entre rasgos inflamatorios asociados a NETs predichos genéticamente y la DM2 y sus complicaciones. Por lo tanto, el presente estudio tiene como objetivo explorar las posibles asociaciones causales entre rasgos inflamatorios asociados a NETs y la DM2, así como sus complicaciones, utilizando un método de análisis de MR de dos muestras.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Protocolo

Diseño del estudio

Esta investigación utilizó un enfoque de MR de dos muestras para explorar la relación causal entre los rasgos inflamatorios asociados con las NETs y la diabetes tipo 2 (T2DM) y sus complicaciones. El marco del MR se basa en tres supuestos clave20: 1) la variante genética debe estar sólidamente asociada con la exposición, 2) la variante genética debe influir en el resultado únicamente a través de la exposición (exclusión de pleiotropía) y 3) la variante genética no debe estar asociada con ningún factor de confusión. Para una descripción detallada del proceso de este estudio, consulte Figura 1. El manuscrito sigue las directrices MR-STROBE para la presentación de estudios de MR, garantizando estándares rigurosos de transparencia y reproductibilidad21.

Fuentes de datos

Los datos de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) utilizados en este análisis de MR se obtuvieron de bases de datos públicas de GWAS. En cuanto a los GWAS a nivel resumido sobre DM2, se incluyó la metaanalización más grande de una población europea, compuesta por 74.124 casos y 824.006 controles, junto con un estudio prospectivo anidado de casos y controles realizado en Europa, que incluyó 9.978 casos y 12.348 controles22. Para las complicaciones diabéticas, incluyendo DM2 con complicaciones renales y DM2 con complicaciones circulatorias periféricas, este estudio recuperó estadísticas resumidas de GWAS de estudios en los que los casos eran pacientes con DM2 que presentaban la complicación específica, y los controles eran individuos sin DM2. La información detallada sobre las fuentes de datos se puede encontrar en la Tabla Suplementaria 1.

Los datos de GWAS para rasgos inflamatorios asociados con NETs se obtuvieron del catálogo de GWAS (véase la Tabla Suplementaria 2). Para abordar la heterogeneidad en la especificidad biológica, este estudio categorizó las exposiciones incluidas en dos grupos distintos según sus funciones en la biología de los neutrófilos: (1) Factores relacionados con la NETosis principal: Esta categoría incluye marcadores directamente implicados en la formación estructural de las NETs o en el proceso enzimático de descondensación de la cromatina. Específicamente, este estudio incluyó las propias NETs, mieloperoxidasa (MPO), elastasa de neutrófilos (NE) y el complejo MPO-ADN. La MPO y la NE son enzimas esenciales para la degradación de histonas y la descondensación de la cromatina, mientras que el complejo MPO-ADN es un marcador sustituto específico para las NETs23. (2) Medios inflamatorios asociados con NETs: Esta categoría comprende citocinas y mediadores que actúan como reguladores ascendentes o efectores descendentes estrechamente vinculados a la NETosis, pero que también participan en vías inflamatorias más amplias. Este grupo incluye interleucina-6 (IL-6)24, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)25, niveles de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL)26 y factor de red de comunicación celular 1 (CCN1)27.

Los datos utilizados en este estudio se obtuvieron de bases de datos de acceso abierto o de estudios publicados previamente sobre GWAS; por lo tanto, no se requirió aprobación ética para esta investigación.

Selección de instrumentos genéticos relacionados con las NET

Dado que la formación de NETs representa un proceso biológico dinámico que no se mide directamente en los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) convencionales, este estudio empleó un enfoque basado en genes para identificar instrumentos genéticos relacionados con rasgos inflamatorios asociados a las NETs. Se compiló un conjunto exhaustivo de 257 genes conocidos por estar críticamente implicados en la formación y regulación de las NETs, como MPO, junto con genes que codifican histonas y proteínas de gránulos neutrófilos, a partir de estudios mecanicistas establecidos y literatura publicada28.

Selección de variables instrumentales

Para identificar instrumentos genéticos robustos para rasgos inflamatorios asociados con NET, este estudio implementó un flujo de trabajo de filtrado secuencial utilizando estadísticas resumidas de GWAS. Los pasos operativos específicos fueron los siguientes:

Cribado inicial: se extrajeron variantes genéticas significativamente asociadas con los rasgos de exposición29 según un umbral de significancia de P < 5 × 10⁻6.

Filtrado por frecuencia del alelo menor (MAF): para garantizar el poder estadístico, se excluyeron los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con una MAF ≤ 0,0130.

Agrupamiento por desequilibrio de ligamiento (LD): para mitigar el confounding causado por el desequilibrio de ligamiento (LD), se seleccionaron SNPs independientes utilizando la función de agrupamiento con parámetros establecidos en r2 < 0,001 dentro de una ventana de 10 000 kb31.

Evaluación de la fuerza del instrumento: La fuerza de cada IV restante se cuantificó mediante el estadístico F, calculado como F = R2 × (N-2) / (1-R2). Solo se conservaron los SNPs con un estadístico F > 10 para minimizar el sesgo por instrumentos débiles32.

Identificación de SNP proxy y armonización de datos

Para abordar los SNPs faltantes en el conjunto de datos del resultado, este estudio realizó una búsqueda de marcadores sustitutos y un proceso de armonización de datos:

Sustitución por proxy: Cuando un SNP objetivo del estudio de GWAS de exposición no estaba disponible en el estudio de GWAS de resultado, este estudio utilizó la función LDproxy() basada en el panel de referencia europeo del Proyecto 1,000 Genomas. Solo se seleccionó un SNP proxy candidato si mostraba una alta desequilibrio de ligamiento con el SNP original (r2> 0.8). Si no se encontraba ningún proxy calificado, el SNP se excluía.

Harmonización: los conjuntos de datos de exposición y resultado se alinearon utilizando la función harmonise_data() del paquete TwoSampleMR (R versión 4.0.5). Este estudio estableció el parámetro action = 2 para alinear automáticamente todos los SNPs a la cadena directa y eliminar los SNPs palindrómicos con orientación de cadena ambigua.

Verificación: tras la armonización, este estudio inspeccionó manualmente el conjunto de datos armonizados para confirmar que las frecuencias del alelo de efecto fueran consistentes entre los datos de exposición y los datos de resultado.

Análisis de RM y pruebas de sensibilidad

Se realizó la inferencia causal utilizando el paquete TwoSampleMR (R versión 4.0.5).

Análisis primarios y secundarios: este estudio aplicó el método ponderado por varianza inversa (IVW) como enfoque principal33. Se realizaron análisis complementarios utilizando los métodos MR-Egger34, mediana ponderada y moda ponderada para garantizar la solidez35.

Evaluaciones de sensibilidad: La heterogeneidad entre las VI se evaluó mediante la prueba Q de Cochran36 utilizando la función mr_heterogeneity(). La pleiotropía horizontal se evaluó mediante la prueba del intercepto MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

Detección de valores atípicos: este estudio utilizó el paquete MR-PRESSO para detectar posibles valores atípicos37. Se ejecutó la función mr_presso() con 1.000 simulaciones. Se eliminaron los SNPs atípicos identificados (P < 0,05) y se recalcularon las estimaciones causales para verificar la estabilidad de los resultados. Además, se realizó un análisis leave-one-out para asegurar que la asociación causal no estuviera determinada por un solo SNP38.

Corrección estadística

Para tener en cuenta las pruebas múltiples, los valores P obtenidos a partir de los análisis de MR se corrigieron utilizando el método de tasa de descubrimientos falsos (FDR). Esto se implementó mediante la función P.adjust() en R con el parámetro method = "fdr". Se consideraron estadísticamente significativas las asociaciones con un valor P corregido (PFDR) < 0,05.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Resultados

Variables Instrumentales Seleccionadas

Este estudio realizó un análisis de MR utilizando rasgos inflamatorios asociados a las ETN como exposición. Se identificaron un total de 106 VI para este propósito, cuyos detalles se proporcionan en la Tabla Suplementaria 3. Las estadísticas F de estas VI tuvieron un valor promedio de 26,46, con un rango desde un mínimo de 20,6 hasta un máximo de 250,4.

Al adoptar la diabetes tipo 2 (T2DM) y sus diversas compli...

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Discusión

Este estudio emplea un enfoque de MR de dos muestras para investigar las asociaciones entre rasgos inflamatorios relacionados con las NET y la DM2, así como sus complicaciones. Los hallazgos principales sugieren una asociación inversa estadísticamente significativa entre los niveles de IL-6 predichos genéticamente y la CAD diabética. Este hallazgo podría reflejar la arquitectura genética compleja de las vías de señalización de IL-6, más que un efecto protector directo de la IL-6 circulante sobre las complicaciones cardio...

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen intereses competitivos.

Agradecimientos

El estudio fue apoyado por el Proyecto Mayor de Investigación Científica y Tecnológica en Ciencias Sociales de Zhongshan (número de beca: 2021B3013) y por el Proyecto de Investigación Científica y Tecnológica en Ciencias Sociales de Zhongshan (número de beca: 2022B1080). Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y análisis de datos, la decisión de publicar ni en la preparación del manuscrito.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
CCN1Catálogo GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
CAD diabéticaCatálogo GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6Catálogo GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOCatálogo GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-ADNCatálogo GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
Paquete MR-PRESSOGitHub (rondolab)Versión 1.0Paquete R utilizado para detectar y corregir estimaciones causales por pleiotropía.
NECatálogo GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsCatálogo GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALCatálogo GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
Software RFoundation R para Computación EstadísticaVersión 4.0.5Entorno principal de computación estadística utilizado para todos los análisis.
DT2FINN R9DT2https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
DT2 con cetoacidosisFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
DT2 con complicaciones neurológicasFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
DT2 con complicación oftálmicaFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
DT2 con circulación periféricaFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
DT2 con complicaciones renalesFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aCatálogo GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
Paquete TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)Versión 0.6.22Paquete R utilizado para realizar el análisis de Aleatorización Mendeliana.

Referencias

  1. Tanase DM, et al. The intricate relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Diabetes Res. 2020;2020:3920196.
  2. Yan Y, et al. Prevalence, awareness and control of type 2 diabetes mellitus and risk factors in Chinese elderly population. BMC Public Health. 2022;22(1):1382.
  3. Dugani SB, Mielke MM, Vella A. Burden and management of type 2 diabetes in rural United States. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(5):e3410.
  4. Rodriquez IM, O'Sullivan KL. Youth-onset type 2 diabetes: Burden of complications and socioeconomic cost. Curr Diab Rep. 2023;23(5):59-67.
  5. Zhang H, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023;13(1):e1170.
  6. Hidalgo A, et al. Neutrophil extracellular traps: From physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2737-53.
  7. Goggs R, Jeffery U, Levine DN, Li RHL. Neutrophil-extracellular traps, cell-free DNA, and immunothrombosis in companion animals: A review. Vet Pathol. 2020;57(1):6-23.
  8. Tilley DO, et al. Histone H3 clipping is a novel signature of human neutrophil extracellular traps. Elife. 2022;11.
  9. Shafqat A, et al. Emerging role of neutrophil extracellular traps in the complications of diabetes mellitus. Front Med (Lausanne). 2022;9:995993.
  10. Njeim R, et al. NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications. J Mol Endocrinol. 2020;65(4):R65-76.
  11. Helseth R, et al. Glucose associated NETosis in patients with ST-elevation myocardial infarction: An observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):221.
  12. Magana-Guerrero FS, et al. Spontaneous neutrophil extracellular traps release are inflammatory markers associated with hyperglycemia and renal failure on diabetic retinopathy. Biomedicines. 2023;11(7).
  13. Ibrahim I, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) are associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcer related amputation: A prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024;15(6):1333-48.
  14. Joshi MB, et al. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013;587(14):2241-6.
  15. Bryk AH, et al. Predictors of neutrophil extracellular traps markers in type 2 diabetes mellitus: Associations with a prothrombotic state and hypofibrinolysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):49.
  16. Park JH, et al. Evaluation of circulating markers of neutrophil extracellular trap (NET) formation as risk factors for diabetic retinopathy in a case-control association study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(9):557-61.
  17. Winslow S, et al. Multi-omics links IL-6 trans-signalling with neutrophil extracellular trap formation and Haemophilus infection in COPD. Eur Respir J. 2021;58(4).
  18. Bowden J, Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization: A review. Res Synth Methods. 2019;10(4):486-96.
  19. Birney E. Mendelian randomization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(4).
  20. Sanderson E, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2.
  21. Skrivankova VW, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using Mendelian randomization: The STROBE-MR statement. JAMA. 2021;326(16):1614-21.
  22. Liang YC, et al. Association of circulating inflammatory proteins with type 2 diabetes mellitus and its complications: A bidirectional Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1358311.
  23. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010;191(3):677-91.
  24. Kindberg KM, et al. IL-6R signaling is associated with PAD4 and neutrophil extracellular trap formation in patients with STEMI. Int J Mol Sci. 2025;26(11).
  25. Mao CL, et al. Neutrophil extracellular traps in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1717671.
  26. Li H, et al. Hepatocytes and neutrophils cooperatively suppress bacterial infection by differentially regulating lipocalin-2 and neutrophil extracellular traps. Hepatology. 2018;68(4):1604-20.
  27. Li T, et al. Cellular communication network factor 1 promotes retinal leakage in diabetic retinopathy via inducing neutrophil stasis and neutrophil extracellular traps extrusion. Cell Commun Signal. 2024;22(1):275.
  28. Hao L, et al. Transcriptome sequencing and Mendelian randomization analysis identified biomarkers related to neutrophil extracellular traps in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2024;15:1408974.
  29. Wang S, et al. Association between periodontitis and temporomandibular joint disorders. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):143.
  30. Yin KJ, et al. No genetic causal association between periodontitis and arthritis: A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2022;13:808832.
  31. Genomes Project C, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73.
  32. Burgess S, Thompson SG, Collaboration CCG. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755-64.
  33. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658-65.
  34. Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 2017;32(5):377-89.
  35. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304-14.
  36. Greco MF, Minelli C, Sheehan NA, Thompson JR. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926-40.
  37. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Publisher correction: Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(8):1196.
  38. Cheng H, Garrick DJ, Fernando RL. Efficient strategies for leave-one-out cross validation for genomic best linear unbiased prediction. J Anim Sci Biotechnol. 2017;8:38.
  39. Cupido AJ, et al. Dissecting the IL-6 pathway in cardiometabolic disease: A Mendelian randomization study on both IL6 and IL6R. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2875-84.
  40. Indumathi B, Oruganti SS, Sreenu B, Kutala VK. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-alpha with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):29-39.
  41. Shrivastav D, et al. Comparative analysis of Nε-carboxymethyl-lysine and inflammatory markers in diabetic and non-diabetic coronary artery disease patients. World J Diabetes. 2023;14(12):1754-65.
  42. Chittaragi GH, Ambali AP, Honnutagi R, Ganesh V. Interleukin-6 and uric acid among type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Bioinformation. 2023;19(12):1134-8.
  43. Liu L, et al. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):272.
  44. Hua MJ, Butera G, Akinyemi O, Porterfield D. Biases and limitations in observational studies of long COVID prevalence and risk factors: A rapid systematic umbrella review. PLoS One. 2024;19(5):e0302408.
  45. Savitz DA, Wellenius GA. Can cross-sectional studies contribute to causal inference? It depends. Am J Epidemiol. 2023;192(4):514-6.
  46. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-48.
  47. Liu G, Ren X, Li Y, Li H. Midkine promotes kidney injury in diabetic kidney disease by increasing neutrophil extracellular traps formation. Ann Transl Med. 2022;10(12):693.
  48. Zheng F, et al. Neutrophil extracellular traps induce glomerular endothelial cell dysfunction and pyroptosis in diabetic kidney disease. Diabetes. 2022;71(12):2739-50.
  49. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403-15.
  50. Xiao Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.e427.
  51. Sater MS, et al. Plasma IL-6, TREM1, uPAR, and IL6/IL8 biomarkers increment further witnessing the chronic inflammation in type 2 diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2023;44(3):259-69.
  52. Martino N, et al. Endothelial SOCS3 maintains homeostasis and promotes survival in endotoxemic mice. JCI Insight. 2021;6(14).
  53. Akboua H, Eghbalzadeh K, Keser U, Wahlers T, et al. Impaired non-canonical transforming growth factor-β signalling prevents profibrotic phenotypes in cultured peptidylarginine deiminase 4-deficient murine cardiac fibroblasts. J Cell Mol Med. 2021;25(20):9674-84.
  54. Thiam HR, et al. NETosis proceeds by cytoskeleton and endomembrane disassembly and PAD4-mediated chromatin decondensation and nuclear envelope rupture. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7326-37.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Reimpresiones y permisos

Etiquetas

Trampas extracelulares de neutrófilosinterleucina-6complicaciones diabéticasenfermedad de las arterias coronariascomplicaciones renalescomplicaciones circulatorias periféricasasociación genómica amplia
Contáctenos
Recomendar a la biblioteca

Privacidad

Términos de uso

Políticas

Copyright © 2026 MyJoVE Corporation. Todos los derechos reservados.