Artículo de investigación

Análisis de aleatorización mendeliana de los rasgos inflamatorios asociados a las NET y la diabetes tipo 2 y sus complicaciones

DOI:

10.3791/71230

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21 de agosto de 2026

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1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudio de MR con dos muestras identificó asociaciones potenciales entre rasgos inflamatorios asociados con NETs predichos genéticamente y complicaciones de la DM2. La IL-6 predicha genéticamente mostró una asociación inversa con la CAD diabética, mientras que los NETs se asociaron con complicaciones renales y circulatorias periféricas en la DM2. Los análisis de sensibilidad generalmente respaldaron la estabilidad de estas asociaciones significativas.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los rasgos inflamatorios asociados con trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) desempeñan un papel importante en la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y sus complicaciones. En particular, la IL-6, una citocina inflamatoria clave, está estrechamente relacionada con la formación de NETs y con la patogénesis de la T2DM y sus complicaciones. Este estudio tuvo como objetivo explorar la asociación causal entre los rasgos inflamatorios asociados con NETs y la T2DM, así como sus complicaciones, mediante un enfoque de aleatorización mendeliana (MR). El estudio utilizó un diseño de MR de dos muestras con datos de estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que incluyeron un metaanálisis amplio basado en población europea para la T2DM y sus complicaciones. El método principal de análisis fue el enfoque ponderado por varianza inversa (IVW), complementado con regresión MR-Egger, mediana ponderada y métodos de moda ponderada. Los análisis de sensibilidad incluyeron MR-Egger, MR-PRESSO, Q de Cochran y métodos de exclusión uno por uno para evaluar la solidez de los hallazgos. El estudio indicó que los niveles de interleucina-6 (IL-6) predichos genéticamente mostraron una asociación inversa con la enfermedad arterial coronaria diabética (CAD) (OR = 0,8997, IC 95 %: 0,8257–0,9803, P = 0,0158). Además, las NETs mostraron asociaciones significativas con la T2DM con complicaciones renales (OR = 0,97, IC 95 %: 0,9428–0,998, P = 0,0358) y con la T2DM con complicaciones circulatorias periféricas (OR = 1,0342, IC 95 %: 1,002–1,0673, P = 0,037). Las asociaciones significativas mediante IVW no mostraron evidencia de heterogeneidad ni de pleiotropía horizontal. Este estudio sugiere que los rasgos inflamatorios asociados con NETs predichos genéticamente están relacionados con complicaciones específicas de la T2DM. La IL-6 predicha genéticamente mostró una asociación inversa con la CAD diabética, mientras que las NETs se asociaron con complicaciones renales y circulatorias periféricas en la T2DM.

Introducción

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La diabetes mellitus tipo 2 (DM2), caracterizada por la resistencia a la insulina y a menudo acompañada de una disfunción progresiva de las células beta, ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial1,2. Entre las complicaciones de la DM2 se incluyen enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, neuropatía y retinopatía, las cuales imponen una carga sustancial no solo a los individuos en términos de salud y calidad de vida, sino también a los sistemas de salud mundiales, agotando recursos, aumentando costos y afectando a las economías3,4. Dada la naturaleza multifacética de la DM2, es necesario un análisis detallado de sus factores etiológicos. Evidencia creciente ha implicado a las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) en la fisiopatología de diversos trastornos metabólicos, especialmente asociados con la DM2.

Las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) son redes extracelulares de ADN descondensado y proteínas de gránulos que poseen potentes propiedades microbicidas5,6. Marcadores como el ADN libre de células y la histona H3 citrulinada sirven como indicadores clave de la NETosis, reflejando la actividad inflamatoria en diversas enfermedades7,8. Evidencia acumulada sugiere que la diabetes promueve la formación de NETs, propagando así la inflamación y el daño tisular9,10. Clínicamente, los marcadores elevados de NETs se correlacionan con hiperglucemia y resultados adversos en múltiples complicaciones diabéticas. Por ejemplo, niveles aumentados de ADN bicatenario se asocian con desregulación glucémica en pacientes con IAMCEST11, mientras que los componentes de las NETs se relacionan con la progresión de la retinopatía diabética12 y predicen el riesgo de amputación en úlceras del pie diabético13. A pesar de estas asociaciones, la relación causal precisa entre las NETs y el desarrollo de la DM2 y sus complicaciones aún no se ha elucidado completamente. Evidencia creciente destaca una interacción bidireccional entre la IL-6 y las NETs en la inflamación metabólica. La hiperglucemia prepara a los neutrófilos para la NETosis, siendo la IL-6 un potente inductor de este proceso dependiente de energía14. Clínicamente, la IL-6 predice de forma independiente niveles elevados de marcadores de NETs (por ejemplo, H3Cit y ADN libre de células) en la diabetes tipo 2, los cuales se correlacionan fuertemente con estados protrombóticos y complicaciones microvasculares como la retinopatía diabética15,16. Además, la NETosis inducida por infección puede potenciar la transducción de señales de la IL-6, estableciendo un bucle regulador recíproco17. En conjunto, estos hallazgos subrayan la estrecha vinculación fisiopatológica entre la IL-6 y las NETs, particularmente en el entorno diabético.

La aleatorización mendeliana (MR) es un método estadístico potente que aprovecha variantes genéticas naturales como variables instrumentales para estimar los efectos causales de exposiciones modificables sobre resultados de salud, aportando información sobre vías complejas de enfermedades18. Este enfoque, basado en las leyes de la herencia de Mendel, permite a los investigadores inferir causalidad en estudios observacionales mediante la explotación de la distribución aleatoria de alelos durante la meiosis, evitando así algunas limitaciones de los métodos epidemiológicos tradicionales para establecer relaciones causa-efecto19.

Hasta la fecha, se han publicado pocos informes sobre estudios de MR que investiguen la relación causal entre rasgos inflamatorios asociados a NETs predichos genéticamente y la DM2 y sus complicaciones. Por lo tanto, el presente estudio tiene como objetivo explorar las posibles asociaciones causales entre rasgos inflamatorios asociados a NETs y la DM2, así como sus complicaciones, utilizando un método de análisis de MR de dos muestras.

Protocolo

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Diseño del estudio

Esta investigación utilizó un enfoque de MR de dos muestras para explorar la relación causal entre los rasgos inflamatorios asociados con las NETs y la diabetes tipo 2 (T2DM) y sus complicaciones. El marco del MR se basa en tres supuestos clave20: 1) la variante genética debe estar sólidamente asociada con la exposición, 2) la variante genética debe influir en el resultado únicamente a través de la exposición (exclusión de pleiotropía) y 3) la variante genética no debe estar asociada con ningún factor de confusión. Para una descripción detallada del proceso de este estudio, consulte Figura 1. El manuscrito sigue las directrices MR-STROBE para la presentación de estudios de MR, garantizando estándares rigurosos de transparencia y reproductibilidad21.

Fuentes de datos

Los datos de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) utilizados en este análisis de MR se obtuvieron de bases de datos públicas de GWAS. En cuanto a los GWAS a nivel resumido sobre DM2, se incluyó la metaanalización más grande de una población europea, compuesta por 74.124 casos y 824.006 controles, junto con un estudio prospectivo anidado de casos y controles realizado en Europa, que incluyó 9.978 casos y 12.348 controles22. Para las complicaciones diabéticas, incluyendo DM2 con complicaciones renales y DM2 con complicaciones circulatorias periféricas, este estudio recuperó estadísticas resumidas de GWAS de estudios en los que los casos eran pacientes con DM2 que presentaban la complicación específica, y los controles eran individuos sin DM2. La información detallada sobre las fuentes de datos se puede encontrar en la Tabla Suplementaria 1.

Los datos de GWAS para rasgos inflamatorios asociados con NETs se obtuvieron del catálogo de GWAS (véase la Tabla Suplementaria 2). Para abordar la heterogeneidad en la especificidad biológica, este estudio categorizó las exposiciones incluidas en dos grupos distintos según sus funciones en la biología de los neutrófilos: (1) Factores relacionados con la NETosis principal: Esta categoría incluye marcadores directamente implicados en la formación estructural de las NETs o en el proceso enzimático de descondensación de la cromatina. Específicamente, este estudio incluyó las propias NETs, mieloperoxidasa (MPO), elastasa de neutrófilos (NE) y el complejo MPO-ADN. La MPO y la NE son enzimas esenciales para la degradación de histonas y la descondensación de la cromatina, mientras que el complejo MPO-ADN es un marcador sustituto específico para las NETs23. (2) Medios inflamatorios asociados con NETs: Esta categoría comprende citocinas y mediadores que actúan como reguladores ascendentes o efectores descendentes estrechamente vinculados a la NETosis, pero que también participan en vías inflamatorias más amplias. Este grupo incluye interleucina-6 (IL-6)24, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)25, niveles de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL)26 y factor de red de comunicación celular 1 (CCN1)27.

Los datos utilizados en este estudio se obtuvieron de bases de datos de acceso abierto o de estudios publicados previamente sobre GWAS; por lo tanto, no se requirió aprobación ética para esta investigación.

Selección de instrumentos genéticos relacionados con las NET

Dado que la formación de NETs representa un proceso biológico dinámico que no se mide directamente en los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) convencionales, este estudio empleó un enfoque basado en genes para identificar instrumentos genéticos relacionados con rasgos inflamatorios asociados a las NETs. Se compiló un conjunto exhaustivo de 257 genes conocidos por estar críticamente implicados en la formación y regulación de las NETs, como MPO, junto con genes que codifican histonas y proteínas de gránulos neutrófilos, a partir de estudios mecanicistas establecidos y literatura publicada28.

Selección de variables instrumentales

Para identificar instrumentos genéticos robustos para rasgos inflamatorios asociados con NET, este estudio implementó un flujo de trabajo de filtrado secuencial utilizando estadísticas resumidas de GWAS. Los pasos operativos específicos fueron los siguientes:

Cribado inicial: se extrajeron variantes genéticas significativamente asociadas con los rasgos de exposición29 según un umbral de significancia de P < 5 × 10⁻6.

Filtrado por frecuencia del alelo menor (MAF): para garantizar el poder estadístico, se excluyeron los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con una MAF ≤ 0,0130.

Agrupamiento por desequilibrio de ligamiento (LD): para mitigar el confounding causado por el desequilibrio de ligamiento (LD), se seleccionaron SNPs independientes utilizando la función de agrupamiento con parámetros establecidos en r2 < 0,001 dentro de una ventana de 10 000 kb31.

Evaluación de la fuerza del instrumento: La fuerza de cada IV restante se cuantificó mediante el estadístico F, calculado como F = R2 × (N-2) / (1-R2). Solo se conservaron los SNPs con un estadístico F > 10 para minimizar el sesgo por instrumentos débiles32.

Identificación de SNP proxy y armonización de datos

Para abordar los SNPs faltantes en el conjunto de datos del resultado, este estudio realizó una búsqueda de marcadores sustitutos y un proceso de armonización de datos:

Sustitución por proxy: Cuando un SNP objetivo del estudio de GWAS de exposición no estaba disponible en el estudio de GWAS de resultado, este estudio utilizó la función LDproxy() basada en el panel de referencia europeo del Proyecto 1,000 Genomas. Solo se seleccionó un SNP proxy candidato si mostraba una alta desequilibrio de ligamiento con el SNP original (r2> 0.8). Si no se encontraba ningún proxy calificado, el SNP se excluía.

Harmonización: los conjuntos de datos de exposición y resultado se alinearon utilizando la función harmonise_data() del paquete TwoSampleMR (R versión 4.0.5). Este estudio estableció el parámetro action = 2 para alinear automáticamente todos los SNPs a la cadena directa y eliminar los SNPs palindrómicos con orientación de cadena ambigua.

Verificación: tras la armonización, este estudio inspeccionó manualmente el conjunto de datos armonizados para confirmar que las frecuencias del alelo de efecto fueran consistentes entre los datos de exposición y los datos de resultado.

Análisis de RM y pruebas de sensibilidad

Se realizó la inferencia causal utilizando el paquete TwoSampleMR (R versión 4.0.5).

Análisis primarios y secundarios: este estudio aplicó el método ponderado por varianza inversa (IVW) como enfoque principal33. Se realizaron análisis complementarios utilizando los métodos MR-Egger34, mediana ponderada y moda ponderada para garantizar la solidez35.

Evaluaciones de sensibilidad: La heterogeneidad entre las VI se evaluó mediante la prueba Q de Cochran36 utilizando la función mr_heterogeneity(). La pleiotropía horizontal se evaluó mediante la prueba del intercepto MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

Detección de valores atípicos: este estudio utilizó el paquete MR-PRESSO para detectar posibles valores atípicos37. Se ejecutó la función mr_presso() con 1.000 simulaciones. Se eliminaron los SNPs atípicos identificados (P < 0,05) y se recalcularon las estimaciones causales para verificar la estabilidad de los resultados. Además, se realizó un análisis leave-one-out para asegurar que la asociación causal no estuviera determinada por un solo SNP38.

Corrección estadística

Para tener en cuenta las pruebas múltiples, los valores P obtenidos a partir de los análisis de MR se corrigieron utilizando el método de tasa de descubrimientos falsos (FDR). Esto se implementó mediante la función P.adjust() en R con el parámetro method = "fdr". Se consideraron estadísticamente significativas las asociaciones con un valor P corregido (PFDR) < 0,05.

Resultados

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Variables Instrumentales Seleccionadas

Este estudio realizó un análisis de MR utilizando rasgos inflamatorios asociados a las ETN como exposición. Se identificaron un total de 106 VI para este propósito, cuyos detalles se proporcionan en la Tabla Suplementaria 3. Las estadísticas F de estas VI tuvieron un valor promedio de 26,46, con un rango desde un mínimo de 20,6 hasta un máximo de 250,4.

Al adoptar la diabetes tipo 2 (T2DM) y sus diversas complicaciones (cetoacidosis diabética, complicaciones renales, complicaciones oftálmicas, complicaciones neurológicas y complicaciones circulatorias periféricas) como resultados, no se pudo hacer coincidir la información de tres SNPs en los datos resumidos. En este estudio se utilizaron SNPs proxy (Tabla Suplementaria 4).

Asociación causal de rasgos inflamatorios relacionados con las NET en la DM2 y sus complicaciones

Los hallazgos principales del método IVW se presentan en Tabla 1, mientras Tabla suplementaria 5 detalla las estimaciones complementarias de MR derivadas mediante los enfoques de MR-Egger, mediana ponderada y moda ponderada. Cabe destacar que los resultados de IVW revelaron asociaciones estadísticamente significativas entre los niveles de interleucina-6 (IL-6) y la CAD diabética (OR = 0,8997, IC 95% 0,8257–0,9803, P = 0,0158), consistente con el resultado del método de mediana ponderada. Estos hallazgos sugirieron que la IL-6 estaba genéticamente asociada a las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. Además, los resultados del análisis IVW indicaron que las NETs se asociaban significativamente con la DM2 con complicaciones renales (OR = 0,97, IC 95 % 0,9428–0,998, P=0.0358) y DM2 con complicaciones circulatorias periféricas (OR = 1,0342, IC del 95 % 1,002-1,0673, P = 0,037). Los gráficos de dispersión y de bosque para los resultados positivos mencionados anteriormente se muestran en Figura 2.

Los resultados de la regresión MR Egger indicaron ausencia de evidencia de pleiotropía horizontal en el análisis, como se detalla en la Tabla 2. A partir de los resultados de heterogeneidad presentados en la prueba Q de Cochran (Tabla 2) y los gráficos en embudo (Figura 3A–C), se observa que ninguno de los valores de P para el estadístico Q está por debajo del umbral convencional de 0,05, lo que indica ausencia de heterogeneidad significativa entre las IV para los resultados principales de interés en este estudio.

Además, el análisis MR-PRESSO (Tabla 3) identificó un valor atípico (rs139237904) cuando CCN1 se consideró como exposición y la DT2 como resultado; los resultados siguieron siendo no significativos tras su exclusión. De manera similar, cuando MPO fue la exposición y la DT2 el resultado, se detectaron dos valores atípicos (rs10916508 y rs6544660), y los resultados no significativos persistieron tras su eliminación. Para NGAL como exposición y la DT2 como resultado, se encontró un valor atípico (rs10497219), y los resultados negativos se mantuvieron tras su exclusión. En el caso de TNF-α como exposición y la DT2 con cetoacidosis como resultado, hubo un único valor atípico (rs10103048), y la exclusión no alteró el resultado no significativo. Sin embargo, cuando NGAL se asoció con la DT2 y complicaciones neurológicas, se identificaron dos valores atípicos (rs10497219 y rs1287048), y tras su eliminación, los resultados se volvieron positivos, indicando una asociación significativa. El análisis de «dejar uno fuera» (Figura 3D–F) proporciona evidencia adicional sobre la solidez de los hallazgos. En resumen, este análisis MR sugiere un posible papel de la IL-6 y las NETs en la etiología de las complicaciones diabéticas, lo que justifica una investigación más profunda.

DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo y en la Tabla Suplementaria 1, la Tabla Suplementaria 2, la Tabla Suplementaria 3, la Tabla Suplementaria 4 y la Tabla Suplementaria 5.

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Figura 1: Diseño del estudio en este estudio de RM. (A) Los análisis de RM dependen de tres supuestos fundamentales. (B) Esquema del diseño del estudio. TRN: trampas extracelulares de neutrófilos; DM2: diabetes mellitus tipo 2; SNP: polimorfismo de nucleótido único; RM: randomización mendeliana; IVW: ponderado por varianza inversa; MR-PRESSO: Suma residual y detección de valores atípicos por pleiotropía en randomización mendeliana Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 2: Asociación causal de rasgos inflamatorios relacionados con NETs sobre la DM2 y sus complicaciones. (A) Gráfico de dispersión que muestra la asociación entre los niveles de IL-6 y la EAC diabética. (B) Gráfico de dispersión que muestra la asociación entre NETs y DM2 con complicaciones renales. (C) Gráfico de dispersión que muestra la asociación entre NETs y DM2 con complicaciones circulatorias periféricas. (D) Gráfico de bosque de los niveles de IL-6 en la EAC diabética. (E) Gráfico de bosque de NETs en DM2 con complicaciones renales. F: Gráfico de bosque de NETs en DM2 con complicaciones circulatorias periféricas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 3: Resultados del análisis de sensibilidad. (A) Gráfico en embudo de los niveles de IL-6 en CAD diabético. (B) Gráfico en embudo de NETs en DMT2 con complicaciones renales. (C) Gráfico en embudo de NETs en DMT2 con complicaciones circulatorias periféricas. (D) Análisis de sensibilidad eliminando uno por uno de los niveles de IL-6 en CAD diabético. (E) Análisis de sensibilidad eliminando uno por uno de NETs en DMT2 con complicaciones renales. (F) Análisis de sensibilidad eliminando uno por uno de NETs en DMT2 con complicaciones circulatorias periféricas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Tabla 1: Asociación causal principal de los rasgos inflamatorios relacionados con NET en la DM2 y sus complicaciones Haga clic aquí para descargar esta tabla.

Tabla 2: Resultados de heterogeneidad y pleiotropía de las variables instrumentales Haga clic aquí para descargar esta tabla.

Tabla 3: Resultados de MR-PRESSO Haga clic aquí para descargar esta tabla.

Tabla suplementaria 1: Fuente de datos de la DM2 y sus complicaciones Haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 2: Fuente de datos de los rasgos inflamatorios asociados a las NET Haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 3: Selección de variables instrumentales (IVs) Haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 4: Lista de SNPs proxy utilizados en el análisis de MR Haga clic aquí para descargar este archivo.

Tabla suplementaria 5: Estimaciones complementarias de MR para las asociaciones causales entre rasgos inflamatorios asociados con NETs y complicaciones de la DM2 Haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudio emplea un enfoque de MR de dos muestras para investigar las asociaciones entre rasgos inflamatorios relacionados con las NET y la DM2, así como sus complicaciones. Los hallazgos principales sugieren una asociación inversa estadísticamente significativa entre los niveles de IL-6 predichos genéticamente y la CAD diabética. Este hallazgo podría reflejar la arquitectura genética compleja de las vías de señalización de IL-6, más que un efecto protector directo de la IL-6 circulante sobre las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. Además, este estudio revela asociaciones entre las NET y diversas complicaciones diabéticas, incluyendo complicaciones renales y circulatorias periféricas en pacientes con DM2. Estas asociaciones destacan la importancia de las NET en la patogénesis de las complicaciones relacionadas con la diabetes y podrían orientar futuras estrategias terapéuticas dirigidas a estas vías inflamatorias.

La asociación entre la IL-6 y la CAD diabética ha sido objeto de un intenso debate, con estudios que presentan perspectivas diversas sobre el papel de la IL-6. Este estudio sugiere que la IL-6 podría tener una asociación compleja y negativa con las complicaciones cardiovasculares relacionadas con la diabetes. Cupido et al.39 corroboran estos hallazgos, vinculando la alteración de la señalización de la IL-6 con una reducción del riesgo de enfermedades cardiometabólicas. Por el contrario, Indumathi et al.40 observaron una hipometilación y sobreexpresión de la IL-6 en sujetos diabéticos, lo que sugiere un papel patogénico en la CAD. Esto concuerda con Shrivastav et al.41 y Chittaragi et al.42, quienes identificaron niveles elevados de IL-6 como factores proinflamatorios y marcadores pronósticos en la CAD diabética. Sin embargo, Liu et al.43 destacan la naturaleza dual de adipocinas como la IL-6 en la aterosclerosis; esta dualidad dependiente del contexto probablemente explique las evidencias contradictorias entre estudios. La discordancia en los hallazgos podría atribuirse a varios factores. En primer lugar, la heterogeneidad en los diseños de estudio, las poblaciones de pacientes y los métodos utilizados para medir los niveles de IL-6 podría conducir a conclusiones variables44. En segundo lugar, la relación temporal entre la IL-6 y el desarrollo de la CAD es compleja y podría incluir componentes causales y reactivos, que quizás no se capturen completamente en estudios transversales o incluso en algunos estudios longitudinales45.

Aunque el presente estudio y varios otros sugieren una asociación significativa entre la IL-6 y la CAD diabética, la naturaleza exacta de esta relación sigue siendo compleja y puede estar influenciada por diversos factores biológicos y metodológicos. Vale la pena señalar que este análisis de MR indica una asociación negativa estadísticamente significativa entre los niveles de IL-6 predichos genéticamente y la CAD relacionada con la diabetes (OR=0,8997), lo cual contrasta con la visión convencional de que la IL-6 promueve la patología cardiovascular. Esta discrepancia podría atribuirse al complejo papel dual de la IL-6 en la inflamación y la reparación tisular46, o a la posibilidad de que los instrumentos genéticos utilizados en el análisis de MR reflejen una vía biológica específica de la señalización de la IL-6 que difiere de su efecto sistémico general. La asociación negativa observada en este estudio no debe interpretarse simplemente como una indicación de que la IL-6 tiene un efecto cardioprotector; más bien, probablemente refleja los complejos mecanismos genéticos subyacentes a la señalización del receptor de la IL-6. Alternativamente, la asociación negativa observada podría verse influenciada por mecanismos compensatorios o bucles de retroalimentación negativa dentro de la red inflamatoria que no se capturan completamente en estudios observacionales convencionales. Las investigaciones futuras deberían tener como objetivo esclarecer estas complejidades mediante estudios longitudinales bien diseñados y considerando la naturaleza multifactorial de la patogénesis de la CAD.

El papel de las NET en las complicaciones diabéticas, particularmente en el contexto de la enfermedad renal, ha sido reconocido cada vez más como un mediador significativo de la inflamación y el daño tisular. Magaña-Guerrero et al.12 relacionan las NET con la hiperglucemia y la insuficiencia renal en la retinopatía diabética, posicionándolas como marcadores de la progresión de la enfermedad. En el contexto de la enfermedad renal diabética (DKD), Liu et al.47 demuestran que la sobreexpresión de la midkina promueve el daño renal al aumentar la formación de NET, mientras que Zheng et al.48 muestran que las NET inducen disfunción endotelial glomerular y piróptosis, efectos que se atenúan con el tratamiento con DNasa I. Más allá de estos hallazgos experimentales, análisis recientes de MR y transcriptómicos han identificado genes específicos relacionados con las NET (por ejemplo, CLIC3, GBP2) como factores de riesgo causales para la retinopatía diabética proliferativa28. Curiosamente, esta evidencia genética contrasta fuertemente con los hallazgos de una asociación negativa con las complicaciones renales, lo que resalta los mecanismos específicos del tejido en las NET. En conjunto, el estudio complementa este panorama al demostrar una asociación causal significativa entre las NET y las complicaciones circulatorias periféricas en la DM2. Es fundamental realizar más investigaciones para desentrañar la compleja interacción de factores que podrían influir en el papel de las NET en la nefropatía diabética.

Aunque este estudio identificó una asociación potencial entre la IL-6 y la CAD diabética, así como una correlación significativa entre las NETs y otras complicaciones diabéticas, la interacción entre estos dos mediadores inflamatorios requiere una investigación adicional. Aunque este estudio no realizó un análisis de MR dedicado para probar la vía causal desde la IL-6 hacia las NETs, una gran cantidad de evidencia experimental sugiere que la IL-6 podría actuar como un impulsor ascendente de los rasgos inflamatorios asociados con las NETs.

Desde el punto de vista biológico, la IL-6 es una citocina fundamental en la respuesta de fase aguda49 y se ha demostrado que potencia a los neutrófilos para la formación de NETs50. Niveles elevados de IL-6, frecuentemente observados en el microentorno hiperglucémico de la diabetes51, pueden activar la vía de señalización JAK/STAT3 dentro de los neutrófilos52. Esta activación constituye un paso crítico en la regulación transcripcional positiva de la peptidilarginina desiminasa 4 (PAD4)53, la enzima responsable de la citrulinación de histonas y la descondensación de la cromatina54, características distintivas de la NETosis54. Por lo tanto, es biológicamente plausible hipotetizar un eje patológico secuencial: la regulación positiva sistémica de la IL-6 promueve una formación excesiva de NETs, lo que a su vez agrava el daño endotelial y la trombosis, conduciendo a diversas complicaciones diabéticas, incluyendo la enfermedad arterial coronaria diabética (CAD) y lesiones renales. Se necesitan estudios futuros que utilicen análisis de aleatorización mendeliana multivariable o análisis de mediación para cuantificar formalmente en qué medida los efectos perjudiciales de la IL-6 están mediados a través de los NETs.

El marco analítico presentado aquí tiene un potencial significativo para aplicaciones futuras. Metodológicamente, este flujo de trabajo puede ampliarse a la MR multivariable (MVMR) para desentrañar los efectos causales independientes de exposiciones correlacionadas, abordando así las vías biológicas complejas de manera más integral. Además, la integración de análisis de colocalización en futuras iteraciones ayudaría a verificar que la exposición y el resultado compartan la misma variante causal, reduciendo aún más el riesgo de sesgo por desequilibrio de ligamiento. Clínicamente, este enfoque proporciona una hoja de ruta sólida para la validación de dianas terapéuticas. Al filtrar sistemáticamente la pleiotropía horizontal y garantizar la validez del instrumento, este marco puede priorizar dianas terapéuticas con una mayor probabilidad de éxito clínico. En última instancia, la traducción de estas perspectivas genéticas a modelos de predicción de riesgo podría facilitar estrategias de medicina de precisión, identificando subgrupos de alto riesgo que se beneficiarían más de una intervención temprana.

Este estudio utiliza un enfoque de MR con dos muestras, que aprovecha variantes genéticas como IVs para establecer causalidad, proporcionando así un marco robusto para explorar la relación entre rasgos inflamatorios asociados a NETs y la DM2 y sus complicaciones. Este enfoque mejora los estudios observacionales al emplear MR para mitigar el confundimiento y la causalidad inversa. A diferencia de las implementaciones estándar de MR que dependen únicamente de estimaciones IVW, este estudio integró análisis de sensibilidad robustos (mediana ponderada, MR-Egger) y verificaciones de pleiotropía. Este marco multietapa garantiza que las estimaciones causales no estén influenciadas por instrumentos inválidos, ofreciendo mayor validez que los análisis de un solo método. Además, la reproducibilidad de este enfoque se asegura mediante un protocolo estandarizado y transparente para la armonización de datos y el control de calidad, abordando la «crisis de replicación» frecuentemente observada en análisis genéticos complejos. En cuanto a eficiencia y aplicabilidad, esta canalización optimizada reduce la carga computacional asociada con la curación manual de datos, permitiendo la evaluación rápida de múltiples fenotipos. Esta escalabilidad hace que el marco sea ampliamente aplicable no solo a análisis convencionales, sino también a escaneos fenoma-amplios de alto rendimiento, ofreciendo una herramienta más versátil para explorar redes biológicas complejas que los enfoques observacionales rígidos y de un solo paso.

Sin embargo, el estudio no está exento de limitaciones. El uso de instrumentos genéticos depende del supuesto de que las variantes seleccionadas están asociadas con la exposición de interés y el resultado a través de una única vía, lo cual puede no capturar completamente la complejidad de los sistemas biológicos. En segundo lugar, dado que este estudio se basó principalmente en datos de poblaciones europeas para su análisis de MR, la generalización de los hallazgos a otras poblaciones étnicas o geográficas podría ser limitada. En tercer lugar, aunque este estudio identificó asociaciones potenciales entre rasgos inflamatorios asociados con las NETs y la DM2 y sus complicaciones, las redes reguladoras moleculares específicas y los mecanismos biológicos subyacentes requieren una mayor aclaración mediante estudios experimentales posteriores. Es importante señalar que las asociaciones causales significativas se limitaron a complicaciones específicas, como la cardiopatía isquémica diabética, las complicaciones renales y periféricas, y no se observaron de forma uniforme en todos los resultados diabéticos evaluados. Además, aunque la MR puede reducir el confounding, no puede tener en cuenta todas las posibles fuentes de sesgo, como factores ambientales no medidos o la estratificación poblacional.

Además, la generalizabilidad de los hallazgos podría estar limitada por las poblaciones específicas de las cuales se derivan los datos genéticos, y es necesario replicarlos en poblaciones diversas para confirmar estos resultados. Aunque este estudio aprovecha estadísticas resumidas de GWAS a gran escala, la ausencia de datos complementarios de secuenciación multi-ómica procedentes de cohortes clínicos o modelos experimentales limita la capacidad para validar los mecanismos moleculares y los cambios transcripcionales subyacentes a las asociaciones causales observadas. Este flujo de trabajo de MR requirió ajustes específicos para abordar desafíos analíticos, particularmente en lo que respecta a la armonización de alelos y la pleiotropía. Para mitigar la ambigüedad de cadena con SNPs palindrómicos, este estudio modificó la tubería analítica para excluir estrictamente las variantes con frecuencias alélicas intermedias (>0.42). Además, para solucionar posibles casos de pleiotropía horizontal, este estudio integró la prueba de valores atípicos MR-PRESSO en este flujo de trabajo. Esto permitió la eliminación iterativa de variables instrumentales inválidas, asegurando que las estimaciones causales finales fueran robustas y no estuvieran influenciadas por valores atípicos pleiotrópicos.

La validez de los hallazgos de RM depende en gran medida de varios pasos analíticos críticos. En primer lugar, la selección rigurosa de las VI es fundamental. Al adherirse a umbrales estrictos de significancia a nivel del genoma completo (P<5×10-6) y al agrupamiento por desequilibrio de ligamiento (r2<0,001), este estudio minimizó el riesgo de sesgo por instrumentos débiles, asegurando que los SNP seleccionados estén fuertemente asociados con la exposición. En segundo lugar, la solidez de las estimaciones causales depende del abordaje de la pleiotropía horizontal. Este estudio se basó en múltiples métodos complementarios, específicamente MR-Egger, mediana ponderada y MR-PRESSO, que proporcionaron una salvaguardia necesaria; la consistencia entre estos métodos, junto con intersecciones no significativas en MR-Egger, respalda el supuesto de que las VI influyen en el resultado únicamente a través de la exposición. Aunque las variaciones genéticas pueden servir como proxies de rasgos inflamatorios asociados a NET, podrían no reflejar completamente las fluctuaciones dinámicas en tiempo real de la NETosis in vivo, ya que las vías reguladoras desde el genotipo germinal hasta la activación transcripcional y la liberación de proteínas implican procesos biológicos complejos que no son estrictamente lineales. En cuanto a la reproducibilidad, el uso de estadísticas resumidas de GWAS a gran escala y de acceso público garantiza que este análisis pueda verificarse de forma independiente. La transparencia del flujo de trabajo analítico, incluyendo los parámetros específicos para la armonización y la eliminación de valores atípicos, permite la replicación exacta de estos resultados. En conjunto, estos pasos fortalecen la validez interna de este estudio y proporcionan un marco reproducible para futuras investigaciones.

En conclusión, este estudio emplea un enfoque de MR de dos muestras para explorar la asociación entre rasgos inflamatorios asociados a NET y la DM2 y sus complicaciones. Los hallazgos sugieren una asociación significativa entre los niveles de IL-6 y la EAC diabética, destacando un posible papel de la IL-6 en las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. Además, este estudio revela asociaciones entre las NET y diversas complicaciones diabéticas, incluyendo complicaciones renales y circulatorias periféricas, subrayando la importancia de los rasgos inflamatorios asociados a NET en la patogénesis de las afecciones relacionadas con la diabetes. Estas observaciones contribuyen a comprender la compleja interacción entre la inflamación, el metabolismo de la glucosa y la salud vascular en la DM2. Aunque el estudio aporta evidencia valiosa sobre el papel de las NET en las complicaciones diabéticas, también reconoce la complejidad de los mecanismos biológicos implicados y la necesidad de investigaciones adicionales para elucidar las vías precisas y los posibles objetivos terapéuticos.

Divulgaciones

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los autores declaran que no tienen intereses competitivos.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El estudio fue apoyado por el Proyecto Mayor de Investigación Científica y Tecnológica en Ciencias Sociales de Zhongshan (número de beca: 2021B3013) y por el Proyecto de Investigación Científica y Tecnológica en Ciencias Sociales de Zhongshan (número de beca: 2022B1080). Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y análisis de datos, la decisión de publicar ni en la preparación del manuscrito.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
CCN1Catálogo GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
CAD diabéticaCatálogo GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6Catálogo GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOCatálogo GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-ADNCatálogo GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
Paquete MR-PRESSOGitHub (rondolab)Versión 1.0Paquete R utilizado para detectar y corregir estimaciones causales por pleiotropía.
NECatálogo GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsCatálogo GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALCatálogo GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
Software RFoundation R para Computación EstadísticaVersión 4.0.5Entorno principal de computación estadística utilizado para todos los análisis.
DT2FINN R9DT2https://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
DT2 con cetoacidosisFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
DT2 con complicaciones neurológicasFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
DT2 con complicación oftálmicaFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
DT2 con circulación periféricaFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
DT2 con complicaciones renalesFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-aCatálogo GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
Paquete TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)Versión 0.6.22Paquete R utilizado para realizar el análisis de Aleatorización Mendeliana.

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