Desarrollo y validación interna de un modelo predictivo para la recurrencia bioquímica tras una prostatectomía radical

Summary

Este estudio retrospectivo desarrolló y validó internamente un modelo predictivo para la recurrencia bioquímica tras la prostatectomía radical en 240 pacientes. El estadio patológico, la metástasis ganglio linfático, la tomografía por emisión de positrones – lesiones positivas y el SUV_max fueron predictores independientes. El modelo demostró una fuerte discriminación, calibración y utilidad clínica para la estratificación del riesgo postoperatorio.

Abstract

Este estudio tenía como objetivo desarrollar y validar un modelo predictivo para la recurrencia bioquímica (BCR) tras prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata, incorporando parámetros clínicos, patológicos, inflamatorios y de la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) 18F-PSMA-1007. Este estudio retrospectivo incluyó a 240 pacientes con adenocarcinoma prostático confirmado histopatológicamente que se sometieron a prostatectomía radical entre junio de 2022 y julio de 2025. La BCR se definió como un antígeno prostático específico en suero postoperatorio (≥0,2 ng/mL). Se recogieron variables clínicas preoperatorias, índice de inflamación inmunitaria sistémica (SII), estado de lesión TEP/TAC y valor máximo estandarizado de captación (SUV_max) junto con la estadificación patológica postoperatoria. Los pacientes se dividieron en grupos BCR (n = 64) y no BCR (n = 176). Los análisis de regresión logística univariante y multivariante identificaron predictores independientes de la BCR. Se desarrolló y validó internamente un modelo predictivo multivariable usando una división 70/30 entre entrenamiento y validación. El rendimiento del modelo se evaluó utilizando curvas características de funcionamiento del receptor, área bajo la curva (AUC), calibración y análisis de curvas de decisión. Los pacientes con BCR mostraron una etapa patológica más avanzada (pT3–4: 96,9% frente a 52,3%, p < 0,001), tasas más altas de metástasis ganglionares (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), mayor ISI (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) y valores_máximos de SUV más altos (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). El análisis multivariante identificó estadio patológico (OR = 36,814, p < 0,001), estado ganglio linfático (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_máximo (OR = 2,732, p < 0,001) y lesiones positivas para PET (OR = 27,929, p < 0,001) como predictores independientes de BCR. El modelo predictivo combinado logró una excelente discriminación en cohortes de entrenamiento (AUC = 0,952) y validación (AUC = 0,927). Las curvas de calibración mostraron concordancia entre los resultados predichos y observados, y el análisis de la curva de decisión demostró un beneficio clínico neto superior en comparación con las estrategias de tratamiento total y tratamiento inexistente. El modelo integrado demuestra una excelente discriminación y utilidad clínica, apoyando una estratificación individualizada del riesgo postoperatorio.

Introduction

El cáncer de próstata sigue siendo una de las malignidades más comunes que afectan a los hombres en todo el mundo, y la prostatectomía radical representa una opción de tratamiento clave para pacientes con enfermedad^{localizada 1,2}. A pesar de las mejoras en las técnicas quirúrgicas y en la selección de pacientes, la recurrencia bioquímica (BCR) ocurre en aproximadamente el 20%–40% de los casos, lo que indica enfermedad persistente o recurrente y un aumento del riesgo de metástasis y^{mortalidad 2,3}. La predicción precisa de la BCR tras la prostatectomía sigue siendo un reto, lo que requiere herramientas pronósticas más eficaces que combinen parámetros clínicos, inmunológicos y avanzados de imagen para guiar la vigilancia postoperatoria y los tratamientos adyuvantes.

La inflamación y las respuestas inmunitarias desempeñan un papel esencial en la progresión y recurrencia tumoral. El índice de inflamación inmunitaria sistémica (SII), un novedoso biomarcador inflamatorio calculado a partir de los recuentos periféricos de neutrófilos, linfocitos y plaquetas, ha demostrado significación pronóstica en varios tipos de cáncer ^4,5,6. Además, la tomografía/tomografía computarizada (PET/CT) 18F-PSMA-1007, una modalidad de imagen basada en antígenos de membrana específica para próstata, ha demostrado ser prometedora para detectar la enfermedad recurrente antes que los métodos^{convencionales 7,8}, mejorando así potencialmente el pronóstico postoperatorio. Este enfoque integrador va más allá de los modelos clínicopatológicos convencionales al incorporar tanto biomarcadores inflamatorios sistémicos como parámetros avanzados de imagen molecular. A diferencia de herramientas establecidas de estratificación de riesgo como la puntuación CAPRA-S o la clasificación D'Amico, que se basan principalmente en parámetros clínicopatológicos basales, el enfoque propuesto integra índices inflamatorios sistémicos dinámicos con hallazgos de imagen molecular funcional.

Sin embargo, el valor clínico de integrar marcadores inflamatorios como la SII, la estadificación patológica tumoral y modalidades avanzadas de imagen, incluyendo 18F-PSMA-1007 PET/CT, para predecir la recurrencia del cáncer de próstata sigue sin estar claro. Por ello, este estudio tuvo como objetivo construir y validar internamente un modelo predictivo integral para la BCR tras la prostatectomía radical, combinando estos factores para mejorar la estratificación del riesgo, optimizar la gestión postoperatoria del paciente y facilitar estrategias de intervención temprana. Clínicamente, este modelo está destinado a ayudar a los clínicos a adaptar protocolos de vigilancia personalizados e identificar candidatos de alto riesgo que puedan beneficiarse de intervenciones adyuvantes tempranas o seguimiento intensificado.

Protocol

Este protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Xinjiang de acuerdo con la Declaración de Helsinki (Aprobación nº: 230608-7). Se renunció al consentimiento informado para este estudio retrospectivo debido al uso exclusivo de datos de pacientes desidentificados, que no suponían ningún daño potencial ni impacto en la atención al paciente.

Diseño del estudio y selección de pacientes
Este estudio retrospectivo incluyó a 240 pacientes con adenocarcinoma prostático confirmado histopatológicamente que se sometieron a prostatectomía radical entre junio de 2022 y julio de 2025. Los pacientes fueron identificados mediante una búsqueda sistemática del sistema de historiales médicos electrónicos del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Xinjiang. Se empleó un método de muestreo consecutivo para minimizar el sesgo de selección. Los pacientes se clasificaron en un grupo BCR (n = 64) y un grupo no BCR (n = 176) basados en los niveles séricos de antígeno prostático específico (PSA) postoperatorio, con BCR definido como un nivel sérico de PSA de ≥0,2 ng/mL confirmado por dos mediciones consecutivas. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) adenocarcinoma prostático confirmado histopatológicamente; (2) prostatectomía radical realizada; y (3) disponibilidad de datos clínicos, patológicos y de imagen completos. Estos criterios fueron aplicados de forma independiente por dos investigadores experimentados (Yubin Li y Qizhou Zhang). Cualquier desacuerdo sobre la elegibilidad de los pacientes se resolvía mediante discusión o consulta con un tercer investigador senior. Los criterios de exclusión fueron: (1) puntuación de Gleason de <7; (2) recepción de terapia hormonal preoperatoria, quimioterapia o radioterapia, o historiales médicos incompletos; y (3) recibir terapia neoadyuvante, incluyendo terapia de privación de andrógenos, quimioterapia o radioterapia, antes de la PET/TC o cirugía. Los criterios de exclusión se aplicaron de forma secuencial. Los pacientes que recibieron terapias neoadyuvantes o preoperatorias fueron excluidos primero, seguidos por los pacientes con puntuaciones de Gleason de <7 y finalmente aquellos con datos clave faltantes. Para los pacientes que cumplían múltiples criterios de exclusión, se documentó la razón principal de exclusión. Los pacientes con datos clínicos, patológicos o de imagen incompletos fueron excluidos del análisis final para garantizar la robustez del modelo predictivo. No se aplicaron métodos de imputación de datos debido al diseño retrospectivo del estudio.

Recogida de datos clínicos y patológicos
Los datos clínicos iniciales, incluyendo la edad del paciente, la puntuación de Gleason, los niveles de PSA sérico preoperatorio, estadio patológico del tumor, afectación ganglionar y detalles de seguimiento postoperatorio, se extrajeron retrospectivamente de los registros médicos electrónicos. La extracción de datos se realizó mediante la revisión manual de los historiales médicos electrónicos por dos investigadores independientes utilizando un formulario estandarizado de recogida de datos para garantizar la coherencia. Cualquier discrepancia entre los dos investigadores se resolvió mediante consenso o consulta con un tercer investigador senior que revisó los registros médicos originales. La estadificación patológica de tumores se clasificó según la octava edición del sistema de estadificación TNM del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer. Los datos de estadificación se obtuvieron directamente de los informes originales de patología postoperatoria emitidos por el departamento de patología del hospital. Para garantizar la exactitud, todos los informes patológicos y las láminas representativas fueron revisados secundariamente por un urópatólogo experimentado que no se veía ante los hallazgos de imagen y los resultados clínicos.

Índice de Inflamación Inmunitaria Sistémica (SII)
Se obtuvieron muestras preoperatorias de sangre periférica de todos los pacientes. Las muestras de sangre se recogieron mediante venopunción en los 7 días previos a la cirugía. Todos los pacientes debían ayunar al menos 8 horas antes de la recogida de la muestra para garantizar la estabilidad basal. Los parámetros de laboratorio, incluyendo recuento de neutrófilos, linfocitos y plaquetas, se procesaron y analizaron en un único laboratorio clínico centralizado de nuestra institución utilizando analizadores hematológicos automatizados estandarizados. El SII se calculó usando la siguiente ecuación:

El valor de corte óptimo para SII se determinó mediante el análisis de características operativas (ROC) r y el índice de Youden. El valor de corte fue impulsado por datos y derivado de todo el conjunto de datos utilizando el paquete "pROC" en el software de análisis estadístico R (versión 4.2.2). Se realizó un análisis ROC para maximizar la sensibilidad y especificidad combinadas, y el umbral resultante se utilizó para categorizar a los pacientes en grupos de ITIS alta y baja ITI.

Protocolo y análisis de imagen PET/CT 18F-PSMA-1007
Todos los pacientes se sometieron a imágenes preoperatorias con 18F-PSMA-1007 PET/TC dentro de las cuatro semanas previas a la cirugía. Se estandarizó el momento de la imagen en relación con la cirugía, y se excluyeron a pacientes con un intervalo de imagen a cirugía superior a 30 días para garantizar la consistencia entre los hallazgos de imagen y el estado patológico. Se realizó una imagen tras la administración intravenosa de 4,0 MBq/kg de 18F-PSMA-1007. El radiotrazador se sintetizó in situ utilizando un ciclotrón y un módulo de síntesis automatizado. Se realizaron procedimientos de control de calidad antes de cada inyección para asegurar una pureza radioquímica >95%. La dosificación de los radiotracers se estandarizó según el peso corporal y no se registraron desviaciones importantes en la dosificación. Las tomografías PET/TC se realizaron desde la base del cráneo hasta la zona media del muslo aproximadamente 60 minutos después de la inyección mediante un sistema dedicado de PET/TC. Los escaneos se realizaron utilizando un escáner Discovery VCT PET/CT. Los parámetros de adquisición de TC incluían 120 kV, modulación automática de corriente de tubo (150–200 mA) y un grosor de corte de 3,0 mm. Las imágenes PET se reconstruyeron usando un algoritmo de maximización de expectativa ordenada de subconjunto con un tamaño de matriz de 192 × 192 o 256 × 256, incorporando correcciones de tiempo de vuelo y función de dispersión puntual.

Las imágenes de PET/TC fueron analizadas de forma independiente por dos médicos experimentados en medicina nuclear que estaban ciegos ante los resultados clínicos y patológicos. Se evaluó el acuerdo entre observadores utilizando el coeficiente kappa de Cohen. Cualquier discrepancia en la localización o categorización de las lesiones se resolvió mediante revisión por consenso o consulta con un tercer médico de medicina nuclear senior. El análisis visual clasificó las lesiones como positivas (recurrencia local, ganglios linfáticos pélvicos o metástasis a distancia) o negativas. Las lesiones se clasificaron como positivas según los criterios de Evaluación Estandarizada de Imagen Molecular del Cáncer de Próstata. Específicamente, la captación de trazadores focales que excediera la actividad de fondo circundante y no se atribuyera a la distribución fisiológica (por ejemplo, actividad del uréter o la vejiga) se consideró indicativa de recurrencia o metástasis. Además, se registró el valor máximo estandarizado de captación (máximo_{SUV) de} las lesiones sospechosas. Las regiones de interés se definieron manualmente usando un volumen esférico tridimensional que abarcaba la captación focal en imágenes PET. En pacientes con lesiones múltiples, se seleccionó la lesión con mayor captación para la medición del SUV_máximo . Se realizaron análisis cuantitativos de imágenes utilizando el software Advantage Workstation (versión 4.7).

Seguimiento y definición de recurrencia bioquímica
El seguimiento incluyó visitas clínicas regulares cada tres a seis meses postoperatorios, con mediciones de PSA en suero. La duración total del seguimiento para toda la cohorte osciló entre 8 y 19 meses. Los intervalos de seguimiento fueron generalmente consistentes en todos los pacientes. Para los pacientes que perdieron las visitas programadas, la información de seguimiento se actualizaba mediante entrevistas telefónicas o revisión de los registros ambulatorios más recientes disponibles en nuestra institución. Los pacientes que se perdieron en el seguimiento antes del umbral mínimo de 6 meses o antes de la documentación de un evento BCR fueron excluidos del análisis final para mantener la integridad de los datos. La BCR se definió como un nivel de PSA sérico postoperatorio de ≥0,2 ng/mL confirmado mediante dos mediciones consecutivas. Las mediciones confirmatorias del PSA se realizaron típicamente con intervalos de 4 a 8 semanas. Esta definición de BCR se aplicó de forma coherente a lo largo del manuscrito y sirvió como el punto final principal del modelo predictivo.

Análisis de subgrupos
Para evaluar la robustez del modelo predictivo y reducir el posible sesgo asociado a duraciones cortas de seguimiento, se realizó un análisis de subgrupos en pacientes con duraciones de seguimiento >12 meses. Un total de 133 pacientes cumplieron este criterio, mientras que 107 pacientes con duraciones de seguimiento de ≤12 meses fueron excluidos del análisis de subgrupos. Posteriormente, en este subgrupo se realizó un análisis de regresión logística multivariante utilizando la misma metodología estadística aplicada en el análisis primario.

Análisis estadístico
Las variables continuas se presentaron como mediana y rango, mientras que las variables categóricas se expresaron como frecuencias y porcentajes. La distribución de los datos se evaluó utilizando la prueba de Shapiro–Wilk. Las variables continuas con distribución normal se presentaron como media ± desviación estándar (DS) y se compararon usando el test t de Student. Las variables con una distribución no normal se expresaron como mediana y rango y se compararon usando la prueba U de Mann–Whitney. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba del qui-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondá. Antes del análisis, se verificaron las suposiciones para la prueba de chi-cuadrado, incluyendo la confirmación de que no más del 20% de las células tenían frecuencias esperadas <5. Cuando se violaban estas suposiciones, se aplicaba la prueba exacta de Fisher para asegurar la validez estadística.

Se desarrolló un modelo de regresión logística multivariante para predecir la BCR, incorporando factores clínicamente relevantes como SII, PET/CT_{SUV máx}, positividad por imagen y estadio tumoral patológico. Se introdujeron en el modelo multivariante variables con valores p <0,05 en el análisis univariante, junto con variables consideradas clínicamente relevantes según la literatura previa. La multicolinealidad entre los predictores se evaluó utilizando el factor de inflación de la varianza, considerando aceptables valores de <5.

La validación interna del modelo predictivo se realizó mediante un método de división tren-prueba 70/30. El conjunto de datos se dividió aleatoriamente en cohortes de entrenamiento (70%) y de prueba (30%) utilizando muestreo estratificado para preservar la distribución de eventos BCR entre ambas cohortes. Se aplicó una semilla aleatoria fija para asegurar la reproducibilidad. El rendimiento del modelo se evaluó utilizando curvas ROC y el área correspondiente bajo los valores de la curva (AUC). La calibración se evaluó utilizando la prueba de bonura de ajuste de Hosmer–Lemeshow. Además, se realizó análisis de la curva de decisión para evaluar el beneficio neto clínico del modelo integrativo.

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS (versión 26.0) y el software estadístico R (versión 4.2.2). Los paquetes de software de análisis estadístico "pROC" y "rms" se utilizaron para análisis ROC y de calibración, respectivamente. La significación estadística se definió como p < 0,05. Como el resultado principal era el estado binario de BCR durante el seguimiento, el rendimiento del modelo se evaluó utilizando curvas ROC y métricas AUC. No se realizó un análisis ROC dependiente del tiempo porque los puntos de tiempo de recurrencia no se registraron de forma uniforme en toda la cohorte. Antes del análisis, se examinaron los datos para detectar valores atípicos y no se identificaron valores extremos que requirieran transformación. Se analizaron variables continuas en su forma original para preservar la interpretabilidad clínica.

Results

Características básicas
Los pacientes con BCR presentaron estadios tumorales patológicos significativamente más avanzados (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), tasas más altas de metástasis ganglionaria (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), valores elevados de SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002), y valores máximos estandarizados de captación estandarizados más altos (máximo_{SUV) en} imágenes PET/TC (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001) en comparación con pacientes sin BCR. Las lesiones positivas para PET también fueron significativamente más frecuentes en el grupo BCR que en el grupo sin BCR (73,4% frente a 14,8%, p < 0,001). En contraste, la distribución de la edad y la puntuación de Gleason no diferieron significativamente entre ambos grupos (Tabla 1).

Características	Grupo de recurrencia BCR (n = 64)	Grupo de no recurrencia (n = 176)	Prueba estadística	Valor P
Edad (años), mediana (rango)	68 (56–78)	67 (55–79)	U = 5034	0.208
PSA preoperatorio (ng/mL), media ± SD	14.24 ± 6.253	16:20 ± 5,502	t = 2,216	0.029
Puntuación Gleason, n (%)			χ² = 6.346	0.175
7 (3+4)	4 (6.3)	30 (17.0)
7 (4+3)	15 (23.4)	38 (21.6)
8 (4+4)	19 (29.7)	37 (21.0)
9 (4+5)	10 (15.6)	35 (19.9)
10 (5+5)	16 (25.0)	36 (20.5)
Estadio tumoral patológico, n (%)			χ² = 40.607	<0,001
pT2	2 (3.1)	84 (47.7)
pT3–4	62 (96.9)	92 (52.3)
Estado del ganglio linfático, n (%)			χ² = 17.818	<0,001
Positivo	38 (59.4)	52 (29.5)
Negativo	26 (40.6)	124 (70.5)
SII	682,45 ± 118,23	637.08 ± 92.40	t = 3,112	0.002
PET/CT SUVmax	6.59 ± 1.34	4,92 ± 1,49	t = 8,303	<0,001
Lesiones positivas para PET, n (%)			χ² = 76.317	<0,001
Positivo	47 (73.4)	26 (14.8)
Negativo	17 (26.6)	150 (85.2)
Tiempo de seguimiento (meses), mediana (rango)	11 (10–19)	13 (8–19)	U = 5422,5	0.66

Tabla 1: Características iniciales clínicas, patológicas, inflamatorias e imagenísticas de pacientes con y sin BCR. Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango), según corresponda, mientras que las variables categóricas se presentan como número (%). Las comparaciones de grupos se realizaron utilizando la prueba t de Student, la prueba U de Mann–Whitney o la prueba chi-cuadrado (χ²), según correspondá. Abreviaturas: BCR, recurrencia bioquímica; PSA, antígeno prostático específico; SII, índice de inflamación inmunitaria sistémica; _{SUV máximo}, valor máximo de captación estandarizado; PET, tomografía por emisión de positrones.

Análisis de regresión logística univariante y multivariante de la recurrencia bioquímica
La Tabla 2 resume los resultados de los análisis de regresión logística univariante y multivariante que evalúan los factores asociados con la BCR tras una prostatectomía radical.

Variable	Univariante OR (IC 95%)	Valor P	Multivariante OR (IC 95%)	Valor P
Edad (años)	1.025 (0.985–1.067)	0.216	–	–
PSA preoperatorio (ng/mL)	0.941 (0.894–0.991)	0.021	0.973 (0.898–1.054)	0.498
Puntuación Gleason	1.145 (0.925–1.417)	0.214	–	–
Estadio tumoral patológico	28.304 (6.714–119.322)	<0,001	36.814 (5.930–228.533)	<0,001
Estado de los ganglios linfáticos	3.485 (1.923–6.317)	<0,001	7.286 (2.264–23.445)	<0,001
SII	1.005 (1.002–1.008)	0.003	1.001 (0.996–1.006)	0.803
PET/CT SUVmax	2.302 (1.773–2.989)	<0,001	2.732 (1.768–4.221)	<0,001
Lesiones positivas para PET	15.950 (7.972–31.914)	<0,001	27.929 (8.662–90.313)	<0,001

Tabla 2: Análisis de regresión logística univariante y multivariante de factores asociados a BCR. Se presentan OR y los correspondientes IC del 95% para variables clínicas, patológicas, inflamatorias e imagenológicas asociadas con la BCR tras prostatectomía radical. Las variables incluidas en el modelo de regresión logística multivariante se seleccionaron en función de la significación estadística en el análisis univariado y/o de la relevancia clínica establecida. Abreviaturas: BCR, recurrencia bioquímica; OR, ratio de probabilidades; IC, intervalo de confianza; PSA, antígeno prostático específico; SII, índice de inflamación inmunitaria sistémica; SUVmax, valor máximo de adopción estandarizado; PET, tomografía por emisión de positrones.

En el análisis de regresión logística univariante, varias variables se asociaron significativamente con la BCR. Niveles más altos de PSA preoperatorio se asociaron con una menor probabilidad de recurrencia (OR = 0,941, IC 95%: 0,894–0,991, p = 0,021). Estadio tumoral patológico avanzado (pT3–4 vs. pT2) demostró una fuerte asociación con BCR (OR = 28,304, IC 95%: 6,714–119,322, p < 0,001). La positividad ganglionaria también se asoció significativamente con el riesgo de recurrencia (OR = 3,485, IC 95%: 1,923–6,317, p < 0,001). Entre las variables relacionadas con biomarcadores, valores elevados de SII (OR = 1,005, IC 95%: 1,002–1,008, p = 0,003_{), valores} máximos de PET/TC SUV máxime (OR = 2,302, IC 95%: 1,773–2,989, p < 0,001) y la presencia de lesiones positivas para PET (OR = 15,950, IC 95%: 7,972–31,914, p < 0,001) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de BCR. En cambio, la edad y la puntuación de Gleason no se asociaron significativamente con la recurrencia.

En el modelo de regresión logística multivariante, cuatro variables siguieron siendo predictores independientes de la BCR. El estadio tumoral patológico avanzado se mantuvo fuertemente asociado con el riesgo de recurrencia (OR = 36,814, IC 95%: 5,930–228,533, p < 0,001), al igual que la metástasis ganglionar (OR = 7,286, IC 95%: 2,264–23,445, p < 0,001). PET/CT_{SUV máximo} también se mantuvo asociado de forma independiente con BCR (OR = 2,732, IC 95%: 1,768–4,221, p < 0,001). Las lesiones positivas para PET mostraron la asociación independiente más fuerte con recurrencia (OR = 27,929, IC 95%: 8,662–90,313, p < 0,001). Los niveles preoperatorios de PSA y los valores de SII no fueron estadísticamente significativos en el análisis multivariante.

Rendimiento y validación del modelo
El modelo predictivo combinado demostró un fuerte desempeño discriminatorio para la predicción de la BCR. En la cohorte de entrenamiento, el modelo alcanzó un AUC de 0,952 (IC 95%: 0,915–0,990), superando a todos los predictores individuales. Entre los predictores de una variable, las lesiones PET/CT_{SUV max} (AUC = 0,793, IC 95%: 0,721–0,864) y las lesiones positivas para PET (AUC = 0,790, IC 95%: 0,715–0,864) mostraron el mayor rendimiento discriminatorio. En comparación, el estadio tumoral patológico mostró un rendimiento predictivo moderado (AUC = 0,739), mientras que el estado ganglio linfático y la SII mostraron menor precisión predictiva.

En la cohorte de validación, el modelo combinado mantuvo una excelente capacidad discriminativa, con un AUC de 0,927 (IC 95%: 0,861–0,994), lo que confirma la robustez y estabilidad del modelo predictivo. La clasificación relativa de rendimiento de los predictores individuales se mantuvo consistente, con las lesiones PET/CT_{SUV máximo} y PET-positivas mostrando nuevamente el desempeño discriminatorio más fuerte.

Los gráficos de calibración en ambas cohortes demostraron concordancia entre las probabilidades predichas y observadas de BCR; sin embargo, se observaron desviaciones respecto a la calibración ideal. La cohorte de entrenamiento arrojó un intercepto de calibración de –3,80 y una pendiente de 7,34, mientras que la cohorte de validación demostró un intercepto de –3,36 y una pendiente de 6,37. Aunque las curvas de calibración generalmente seguían la línea de referencia, estos valores de pendiente sugieren un posible sobreajuste del modelo o inestabilidad de calibración y, por tanto, deben interpretarse con precaución (Figura 1).

Figura 1. Evaluación del rendimiento del modelo predictivo combinado en cohortes de entrenamiento y validación. (A) Curvas ROC comparando el modelo combinado y los predictores individuales en la cohorte de entrenamiento. (B) Curvas ROC que comparan el modelo combinado y los predictores individuales en la cohorte de validación. (C) Curva de calibración del modelo combinado en la cohorte de entrenamiento, mostrando concordancia entre las probabilidades predichas y observadas de BCR. (D) Curva de calibración del modelo combinado en la cohorte de validación. La línea discontinua diagonal representa la calibración ideal, y la curva sólida representa las probabilidades predichas por el modelo. Abreviaturas: ROC, característica de operación del receptor; AUC, área bajo la curva; SII, índice de inflamación inmunitaria sistémica; _{SUV máximo}, valor máximo de captación estandarizado; LN_pos, positividad de ganglios linfáticos; PET_pos, tomografía por emisión de positrones con lesiones positivas; BCR, recurrencia bioquímica. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

El análisis de la curva de decisión apoyó además la utilidad clínica del modelo predictivo combinado. En la cohorte de entrenamiento, el modelo alcanzó un beneficio neto máximo de 0,246 y superó consistentemente tanto a las estrategias de tratamiento total como a las de no tratar en un rango de probabilidad umbral clínicamente relevante de 0 a 0,50, lo que indica una posible utilidad para la estratificación individualizada del riesgo postoperatorio (Figura 2).

Figura 2. Análisis de la curva de decisión del modelo predictivo combinado. Análisis de la curva de decisión que muestra el beneficio clínico neto del modelo combinado a lo largo de un rango de probabilidades umbral. La línea continua representa el modelo combinado, la línea discontinua representa la estrategia treat-all, y la línea punteada representa la estrategia treat-ningun. El modelo demuestra un mayor beneficio neto en un amplio rango de probabilidades umbral, lo que indica una posible utilidad clínica para la estratificación individualizada del riesgo postoperatorio. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Análisis de subgrupos (seguimiento > 12 meses)
Un total de 133 pacientes fueron incluidos en el análisis de subgrupos tras excluir a 107 pacientes con duraciones de seguimiento de ≤12 meses. Entre los pacientes con duraciones de seguimiento >12 meses (n = 133), el análisis de regresión logística multivariante demostró que estadio tumoral patológico (OR = 36,814, IC 95%: 5,930–228,533, p < 0,001), estado ganglionar (OR = 22,064, IC 95%: 3,275–288,367, p < 0,001), PET/TC_{SUV máximo} (OR = 10,245, IC 95%: 2,905–72,867, p = 0,004) y lesiones positivas para PET (OR = 51,458, IC 95%: 8,940–530,327, p < 0,001) se mantuvieron significativamente asociados con BCR. En contraste, el SII no se asoció de forma independiente con la BCR en el análisis de subgrupos (OR = 1,004, IC 95%: 0,997–1,012, p = 0,255) (Tabla 3).

Parámetros	Ratio de probabilidades (IC 95%)	Valor P
Estadio tumoral patológico	36.814 (5.930–228.533)	<0,001
Estado de los ganglios linfáticos	22.064 (3.275–288.367)	<0,001
SII	1.004 (0.997–1.012)	0.255
PET/CT SUVmax	10.245 (2.905–72.867)	0.004
Lesiones positivas para PET	51.458 (8.940–530.327)	<0,001

Tabla 3: Análisis de regresión logística multivariante de factores asociados a la BCR en pacientes con duraciones de seguimiento de >12 meses. Se realizó un análisis de regresión logística multivariante en un subgrupo de pacientes con duraciones de seguimiento >12 meses (n = 133) para evaluar la robustez de los predictores asociados a la BCR tras prostatectomía radical. Se presentan razones de probabilidad (OR) con intervalos de confianza (IC) correspondientes del 95% para todas las variables incluidas en el modelo multivariante. Abreviaturas: BCR, recurrencia bioquímica; OR, ratio de probabilidades; IC, intervalo de confianza; SII, índice de inflamación inmunitaria sistémica; _{SUV máximo}, valor máximo de captación estandarizado; PET, tomografía por emisión de positrones.

Disponibilidad de datos:
Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y en su archivo de información suplementaria (Tabla Suplementaria 1).

Tabla suplementaria 1: Conjunto de datos a nivel de paciente desidentificado utilizado para el desarrollo y validación predictiva de modelos. La tabla complementaria contiene variables clínicas, patológicas, inflamatorias, de imagen, de seguimiento y de resultados a nivel de paciente desidentificadas, utilizadas para el desarrollo y validación del modelo. Las variables incluyen SII, PET/CT_{SUV máxima}, estado positivo de lesiones PET/CT, estadio patológico tumoral, estado de recurrencia bioquímica (BCR), edad, puntuación de Gleason, nivel de PSA preoperatorio, estado ganglio linfático, duración del seguimiento y tiempo hasta la BCR. Todos los identificadores de pacientes fueron eliminados antes del análisis para garantizar la confidencialidad y el cumplimiento de los estándares éticos institucionales. Abreviaturas: SII, índice de inflamación inmunitaria sistémica; PET/TC, tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada; _{SUV máximo}, valor máximo de captación estandarizado; BCR, recurrencia bioquímica; PSA, antígeno prostático específico. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Discussion

En este estudio, desarrollamos con éxito un modelo predictivo integral para la BCR tras prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata, integrando la SII, el estadio patológico del tumor, el estado de los ganglios linfáticos y los hallazgos preoperatorios de la imagen PET/TC 18F-PSMA-1007. El modelo demostró un excelente rendimiento discriminativo, con una AUC de 0,95, lo que subraya el beneficio de combinar múltiples marcadores biológicos e imagenísticos para una estratificación precisa del riesgo. El estadio tumoral patológico emergió como un predictor potente e independiente de la BCR. Los pacientes con tumores en estadio avanzado (pT3b y pT4) mostraron tasas de recurrencia significativamente mayores, consistentes con la literatura establecida que reconoce la estadificación tumoral como un determinante crítico del^{pronóstico 1,2}. Un estadio tumoral superior se correlaciona con la extensión extracapsular y la invasión de la vesícula seminal, ambas vinculadas a malos resultados^{oncológicos 3}. Esto refuerza la necesidad de una vigilancia postoperatoria diligente y la consideración de terapias adyuvantes tempranas en pacientes con características patológicas de alto^{riesgo 9}.

El papel de la imagen preoperatoria 18F-PSMA-1007 PET/CT en nuestro modelo predictivo es especialmente destacable. Los pacientes con valores_máximos de SUV más altos y tomografías PET/TC positivas presentaban riesgos significativamente mayores de BCR. Estos hallazgos coinciden con investigaciones previas que demuestran la superior sensibilidad y especificidad de la imagen PET de antígeno de membrana específica de próstata (PSMA) para detectar recurrencias locoregionales y distantes en comparación con las modalidades convencionales^{de imagen 10,11}. Un metaanálisis de Alberts et al. apoya además el uso de trazadores PET PSMA, indicando que valores_máximos más altos en SUV están fuertemente asociados con la biología agresiva^{de la enfermedad 7}. Cabe destacar que el umbral_máximo de los SUV en nuestro estudio (5,46) correspondió estrechamente a los reportados en ensayos multicéntricos previos, reforzando su validez externa. Además, estudios emergentes han demostrado la utilidad de la PSMA PET/CT para monitorizar la respuesta a la terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de próstata^12,13. Sin embargo, nuestra cohorte se limitó a pacientes que no habían recibido ningún tratamiento sistémico preoperatorio, lo que nos permitió evaluar el valor pronóstico nativo de la PET/TC y biomarcadores inflamatorios antes de la intervención terapéutica. Aunque el 18F-PSMA-1007 PET/CT ofrece una sensibilidad superior a la imagen, aún no está ampliamente disponible en todos los sistemas sanitarios, especialmente en entornos con pocos recursos. Para explorar la posible adaptabilidad de nuestro modelo, realizamos un análisis exploratorio utilizando un modelo simplificado que incorporó únicamente la SII y la etapa tumoral patológica. Aunque el rendimiento predictivo (AUC) de este modelo reducido fue inferior al del modelo completo, mantuvo un poder discriminatorio moderado. Este hallazgo sugiere que un enfoque simplificado aún puede ayudar en la estratificación básica del riesgo postoperatorio cuando el PET del PSMA no esté disponible. Futuras investigaciones podrían centrarse en optimizar estos modelos simplificados o en integrar otros biomarcadores ampliamente accesibles para una utilidad clínica más amplia.

Los marcadores inflamatorios sistémicos, como la SII, reflejan la interacción entre la inmunidad del huésped y la inflamación que promueve tumores. Los niveles elevados de SII se asociaron con un mayor riesgo de recurrencia en nuestra cohorte, coherente con metaanálisis previos que destacaron su valor pronóstico en malignidades^{genitourinarias 4,6}. Aunque el SII no alcanzó significación estadística en el análisis multivariante, aportó un valor incremental al modelo combinado, subrayando su posible papel como biomarcador adjunto. Cabe destacar que Li et al. y Lolli et al. demostraron previamente la asociación entre una SII elevada y la baja supervivencia en cánceres de vejiga y próstata metastásica, respectivamente⁵. Además, seleccionamos la SII frente a otros marcadores hematológicos como la proporción neutrófilos-linfocitos (NLR) o la relación plaqueta-linfocitos (PLR), ya que la SII incorpora tres componentes inmunitarios —neutrófilos, linfocitos y plaquetas— que proporcionan una visión más amplia de la respuesta inflamatoria e inmunitaria del huésped. Varios estudios comparativos y metaanálisis han demostrado que la SII tiene un valor pronóstico superior al de la NLR y la PLR en diversos tumores sólidos, incluido el cáncer de^{próstata 6,14,15}. Además, la SII ha mostrado mayor reproducibilidad y estabilidad en poblaciones de pacientes, lo que la convierte en un candidato prometedor para la estratificación de riesgos en entornos^{clínicos 16,17}.

Aunque la SII demostró una asociación significativa con la BCR en el análisis univariante, no se mantuvo de forma independiente en la modelización multivariante. Para evaluar si esto se debía a la colinealidad o a efectos no lineales, realizamos análisis exploratorios post hoc utilizando valores de SII dicotomizados, normalización de puntuaciones z y términos de interacción con hallazgos de PET/TC y estadio tumoral. Estos enfoques no produjeron mejoras estadísticamente significativas, lo que sugiere que, aunque la SII refleja inflamación sistémica, su valor pronóstico incremental puede estar limitado en presencia de imágenes más sólidas y predictores patológicos. Futuros estudios con muestras más grandes podrían delimitar mejor el papel contextual de los biomarcadores inflamatorios en los modelos de riesgo multimodales. Integrar múltiples variables en un único marco predictivo mejora la precisión pronóstica en comparación con factores individuales por sí solos. Los avances recientes en la investigación oncológica enfatizan la superioridad de los modelos multimodales, incorporando parámetros clínicos, de imagen y moleculares, para personalizar la atención al paciente. Nuestro modelo integrado superó significativamente la precisión predictiva de los predictores individuales, apoyando este cambio de paradigma hacia una evaluación holística del riesgo. Se han reportado hallazgos similares en modelos que combinan los hallazgos PSMA–PET con clasificadores^{genómicos 18}, que alcanzaron valores de AUC superiores a 0,90 en la predicción temprana de BCR. Aunque factores clínicopatológicos tradicionales como los niveles de PSA preoperatorios, la puntuación de Gleason, el estado del margen quirúrgico y la afectación de ganglios linfáticos son indicadores pronósticos bien establecidos para^{BCR 19,20}, nuestro estudio se centró intencionadamente en un modelo integrador novedoso que combina las características de imagen SII, 18F-PSMA-1007 PET/CT y estadio patológico tumoral. Este enfoque tenía como objetivo evaluar la utilidad predictiva de biomarcadores biológicos emergentes y de imagen más allá de las variables convencionales. El estado de margen quirúrgico fue excluido debido a la documentación inconsistente en los registros de los pacientes. Aunque el estado de ganglios linfáticos se incluyó en el modelo multivariante final, la posible multicolinealidad con estadio tumoral patológico se evaluó cuidadosamente durante el desarrollo del modelo. No obstante, reconocemos que incorporar predictores clínicos tradicionales adicionales en futuros modelos podría mejorar aún más la precisión predictiva y la aplicabilidad clínica. Se justifican estudios comparativos que evalúen el valor aditivo de SII y PSMA PET/CT cuando se combinan con variables clínicas establecidas.

Además, el rendimiento favorable de nuestro modelo complementa los enfoques en evolución en oncología de precisión, donde la identificación temprana de pacientes con alto riesgo de recurrencia permite estrategias adyuvantes adaptadas y un seguimiento postoperatorio más^{cercano 21}. Incorporar imágenes avanzadas con marcadores biológicos como el SII podría allanar el camino para modelos de riesgo dinámicos que se actualizan longitudinalmente a medida que los pacientes avanzan en su trayectoria clínica. Varias nomogramas ampliamente utilizadas, incluyendo la puntuación CAPRA-S (Cancer of the Prostate Risk Assessment Post-Surgery) y la nomograma de Stephenson, han sido validadas para predecir la BCR tras una prostatectomía radical basándose en factores clínicos y patológicos tradicionales como el nivel de PSA, la puntuación de Gleason, el estado del margen quirúrgico y la afectación ganglional. Aunque estos modelos son valiosos y están bien establecidos, no incorporan marcadores biológicos ni de imagen molecular. Por ejemplo, trabajos recientes han demostrado el valor pronóstico de la imagen PET 68Ga-PSMA y han sugerido su posible integración junto con CAPRA-S para aumentar la estratificación del riesgo^{de recurrencia 22}. Nuestro modelo complementa estos enfoques integrando inflamación sistémica (mediante SII) e imagen de alta sensibilidad (mediante 18F-PSMA-1007 PET/CT), ofreciendo potencialmente una mayor granularidad para una estratificación individualizada del riesgo. Investigaciones futuras podrían explorar modelos híbridos que combinen nomogramas ya establecidos con biomarcadores emergentes para mejorar la precisión pronóstica.

No obstante, este estudio tiene limitaciones. Nuestro análisis fue retrospectivo y se limitó a una sola institución, lo que podría introducir sesgo de selección. La duración mediana del seguimiento, de 15 meses, aunque adecuada para eventos de recurrencia temprana, limita la evaluación de resultados a largo plazo como la supervivencia libre de metástasis y la mortalidad específica por cáncer. Se justifican cohortes más grandes, prospectivas y multicéntricas para validar nuestros hallazgos y perfeccionar la calibración del modelo. Además, la futura integración de las puntuaciones de riesgo genómico y las características radiómicas derivadas de PET/TC podría mejorar aún más la precisión^{predictiva 23}. Otra limitación clave de este estudio es su diseño retrospectivo, de un solo centro, con un tamaño de muestra relativamente limitado, lo que puede afectar la generalizabilidad del modelo predictivo. Aunque la validación interna mediante una división 70/30 entre trenes y pruebas demostró un excelente rendimiento del modelo, la validación externa utilizando cohortes multicéntricas más grandes es esencial para confirmar su reproducibilidad y aplicabilidad en diversos entornos clínicos. Actualmente estamos planeando un estudio prospectivo multicéntrico para validar externamente este modelo, lo que permitirá una evaluación más robusta de la precisión predictiva, la calibración y la utilidad real para guiar la toma de decisiones postoperatorias. Además, el uso de regresión logística para modelar la BCR también es una limitación. Aunque el modelado de riesgos proporcionales de Cox es ideal para analizar la supervivencia sin recurrencia, nuestro estudio se centró en predecir el estado de la BCR dentro de un periodo de seguimiento fijo. Además, el momento exacto de la recurrencia no se registró de forma uniforme para todos los pacientes, lo que limitó la viabilidad del análisis temporal hasta el evento. Futuros estudios prospectivos con intervalos de seguimiento estandarizados permitirán modelar la supervivencia utilizando la regresión de Cox para refinar aún más la predicción del riesgo. Reconocemos que el uso de curvas ROC estándar puede no capturar completamente las variaciones dependientes del tiempo en el riesgo de recurrencia. El análisis ROC dependiente del tiempo es más adecuado para modelar los resultados de supervivencia y podría incorporarse en futuros estudios con datos estandarizados y de seguimiento a largo plazo para evaluar el rendimiento del modelo a lo largo del tiempo.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracer utilizado para la imagen PET/TC de lesiones de cáncer de próstata
Software Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, EE. UU.	Versión 4.7	Utilizado para el procesamiento de imágenes PET/TC, definición de región de interés y cuantificación de SUVmax
Analizador de sangre	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Utilizado para la medición de recuentos de neutrófilos, linfocitos y plaquetas para el cálculo del SII
Escáner PET/CT	GE Healthcare, Chicago, IL, EE. UU.	Discovery VCT	Utilizado para la adquisición de imágenes PET/TC de cuerpo entero
Software de análisis de ROI/imagen	GE Healthcare, Chicago, IL, EE. UU.	Software Advantage Workstation (versión 4.7)	Utilizado para la revisión de imágenes y análisis cuantitativo de lesiones
Entorno de software R	R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria	Versión 4.2.2	Utilizado para análisis estadístico, análisis ROC y calibración de modelos
Software estadístico SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.	Versión 26.0	Utilizado para análisis estadístico