Desarrollo y validación interna de un modelo predictivo para la recurrencia bioquímica tras una prostatectomía radical

Resumen

Este estudio retrospectivo desarrolló y validó internamente un modelo predictivo para la recurrencia bioquímica tras la prostatectomía radical en 240 pacientes. El estadio patológico, la metástasis ganglio linfático, la tomografía por emisión de positrones – lesiones positivas y el SUV_max fueron predictores independientes. El modelo demostró una fuerte discriminación, calibración y utilidad clínica para la estratificación del riesgo postoperatorio.

Resumen

Este estudio tenía como objetivo desarrollar y validar un modelo predictivo para la recurrencia bioquímica (BCR) tras prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata, incorporando parámetros clínicos, patológicos, inflamatorios y de la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) 18F-PSMA-1007. Este estudio retrospectivo incluyó a 240 pacientes con adenocarcinoma prostático confirmado histopatológicamente que se sometieron a prostatectomía radical entre junio de 2022 y julio de 2025. La BCR se definió como un antígeno prostático específico en suero postoperatorio (≥0,2 ng/mL). Se recogieron variables clínicas preoperatorias, índice de inflamación inmunitaria sistémica (SII), estado de lesión TEP/TAC y valor máximo estandarizado de captación (SUV_max) junto con la estadificación patológica postoperatoria. Los pacientes se dividieron en grupos BCR (n = 64) y no BCR (n = 176). Los análisis de regresión logística univariante y multivariante identificaron predictores independientes de la BCR. Se desarrolló y validó internamente un modelo predictivo multivariable usando una división 70/30 entre entrenamiento y validación. El rendimiento del modelo se evaluó utilizando curvas características de funcionamiento del receptor, área bajo la curva (AUC), calibración y análisis de curvas de decisión. Los pacientes con BCR mostraron una etapa patológica más avanzada (pT3–4: 96,9% frente a 52,3%, p < 0,001), tasas más altas de metástasis ganglionares (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), mayor ISI (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002) y valores_máximos de SUV más altos (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,49, p < 0,001). El análisis multivariante identificó estadio patológico (OR = 36,814, p < 0,001), estado ganglio linfático (OR = 7,286, p < 0,001), SUV_máximo (OR = 2,732, p < 0,001) y lesiones positivas para PET (OR = 27,929, p < 0,001) como predictores independientes de BCR. El modelo predictivo combinado logró una excelente discriminación en cohortes de entrenamiento (AUC = 0,952) y validación (AUC = 0,927). Las curvas de calibración mostraron concordancia entre los resultados predichos y observados, y el análisis de la curva de decisión demostró un beneficio clínico neto superior en comparación con las estrategias de tratamiento total y tratamiento inexistente. El modelo integrado demuestra una excelente discriminación y utilidad clínica, apoyando una estratificación individualizada del riesgo postoperatorio.

Introducción

El cáncer de próstata sigue siendo una de las malignidades más comunes que afectan a los hombres en todo el mundo, y la prostatectomía radical representa una opción de tratamiento clave para pacientes con enfermedad^{localizada 1,2}. A pesar de las mejoras en las técnicas quirúrgicas y en la selección de pacientes, la recurrencia bioquímica (BCR) ocurre en aproximadamente el 20%–40% de los casos, lo que indica enfermedad persistente o recurrente y un aumento del riesgo de metástasis y^{mortalidad 2,3}. La predicción precisa de la BCR tras la prostatectomía sigue siendo un reto, lo que requiere herramientas pronósticas más eficaces que combinen parámetros clínicos, inmunológicos y avanzados de imagen para guiar la vigilancia postoperatoria y los tratamientos adyuvantes.

La inflamación y las respuestas inmunitarias desempeñan un papel esencial en la progresión y recurrencia tumoral. El índice de inflamación inmunitaria sistémica (SII), un novedoso biomarcador inflamatorio calculado a partir de los recuentos periféricos de neutrófilos, linfocitos y plaquetas, ha demostrado significación pronóstica en varios tipos de cáncer ^4,5,6. Además, la tomografía/tomografía computarizada (PET/CT) 18F-PSMA-1007, una modalidad de imagen basada en antígenos de membrana específica para próstata, ha demostrado ser prometedora para detectar la enfermedad recurrente antes que los métodos^{convencionales 7,8}, mejorando así potencialmente el pronóstico postoperatorio. Este enfoque integrador va más allá de los modelos clínicopatológicos convencionales al incorporar tanto biomarcadores inflamatorios sistémicos como parámetros avanzados de imagen molecular. A diferencia de herramientas establecidas de estratificación de riesgo como la puntuación CAPRA-S o la clasificación D'Amico, que se basan principalmente en parámetros clínicopatológicos basales, el enfoque propuesto integra índices inflamatorios sistémicos dinámicos con hallazgos de imagen molecular funcional.

Sin embargo, el valor clínico de integrar marcadores inflamatorios como la SII, la estadificación patológica tumoral y modalidades avanzadas de imagen, incluyendo 18F-PSMA-1007 PET/CT, para predecir la recurrencia del cáncer de próstata sigue sin estar claro. Por ello, este estudio tuvo como objetivo construir y validar internamente un modelo predictivo integral para la BCR tras la prostatectomía radical, combinando estos factores para mejorar la estratificación del riesgo, optimizar la gestión postoperatoria del paciente y facilitar estrategias de intervención temprana. Clínicamente, este modelo está destinado a ayudar a los clínicos a adaptar protocolos de vigilancia personalizados e identificar candidatos de alto riesgo que puedan beneficiarse de intervenciones adyuvantes tempranas o seguimiento intensificado.

Protocolo

Este protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Xinjiang de acuerdo con la Declaración de Helsinki (Aprobación nº: 230608-7). Se renunció al consentimiento informado para este estudio retrospectivo debido al uso exclusivo de datos de pacientes desidentificados, que no suponían ningún daño potencial ni impacto en la atención al paciente.

Diseño del estudio y selección de pacientes
Este estudio retrospectivo incluyó a 240 pacientes con adenocarcinoma prostático confirmado histopatológicamente que se sometieron a prostatectomía radical entre junio de 2022 y julio de 2025. Los pacientes fueron identificados mediante una búsqueda sistemática del sistema de historiales médicos electrónicos del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Xinjiang. Se empleó un método de muestreo consecutivo para minimizar el sesgo de selección. Los pacientes se clasificaron en un grupo BCR (n = 64) y un grupo no BCR (n = 176) basados en los niveles séricos de antígeno prostático específico (PSA) postoperatorio, con BCR definido como un nivel sérico de PSA de ≥0,2 ng/mL confirmado por dos mediciones consecutivas. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (1) adenocarcinoma prostático confirmado histopatológicamente; (2) prostatectomía radical realizada; y (3) disponibilidad de datos clínicos, patológicos y de imagen completos. Estos criterios fueron aplicados de forma independiente por dos investigadores experimentados (Yubin Li y Qizhou Zhang). Cualquier desacuerdo sobre la elegibilidad de los pacientes se resolvía mediante discusión o consulta con un tercer investigador senior. Los criterios de exclusión fueron: (1) puntuación de Gleason de <7; (2) recepción de terapia hormonal preoperatoria, quimioterapia o radioterapia, o historiales médicos incompletos; y (3) recibir terapia neoadyuvante, incluyendo terapia de privación de andrógenos, quimioterapia o radioterapia, antes de la PET/TC o cirugía. Los criterios de exclusión se aplicaron de forma secuencial. Los pacientes que recibieron terapias neoadyuvantes o preoperatorias fueron excluidos primero, seguidos por los pacientes con puntuaciones de Gleason de <7 y finalmente aquellos con datos clave faltantes. Para los pacientes que cumplían múltiples criterios de exclusión, se documentó la razón principal de exclusión. Los pacientes con datos clínicos, patológicos o de imagen incompletos fueron excluidos del análisis final para garantizar la robustez del modelo predictivo. No se aplicaron métodos de imputación de datos debido al diseño retrospectivo del estudio.

Recogida de datos clínicos y patológicos
Los datos clínicos iniciales, incluyendo la edad del paciente, la puntuación de Gleason, los niveles de PSA sérico preoperatorio, estadio patológico del tumor, afectación ganglionar y detalles de seguimiento postoperatorio, se extrajeron retrospectivamente de los registros médicos electrónicos. La extracción de datos se realizó mediante la revisión manual de los historiales médicos electrónicos por dos investigadores independientes utilizando un formulario estandarizado de recogida de datos para garantizar la coherencia. Cualquier discrepancia entre los dos investigadores se resolvió mediante consenso o consulta con un tercer investigador senior que revisó los registros médicos originales. La estadificación patológica de tumores se clasificó según la octava edición del sistema de estadificación TNM del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer. Los datos de estadificación se obtuvieron directamente de los informes originales de patología postoperatoria emitidos por el departamento de patología del hospital. Para garantizar la exactitud, todos los informes patológicos y las láminas representativas fueron revisados secundariamente por un urópatólogo experimentado que no se veía ante los hallazgos de imagen y los resultados clínicos.

Índice de Inflamación Inmunitaria Sistémica (SII)
Se obtuvieron muestras preoperatorias de sangre periférica de todos los pacientes. Las muestras de sangre se recogieron mediante venopunción en los 7 días previos a la cirugía. Todos los pacientes debían ayunar al menos 8 horas antes de la recogida de la muestra para garantizar la estabilidad basal. Los parámetros de laboratorio, incluyendo recuento de neutrófilos, linfocitos y plaquetas, se procesaron y analizaron en un único laboratorio clínico centralizado de nuestra institución utilizando analizadores hematológicos automatizados estandarizados. El SII se calculó usando la siguiente ecuación:

El valor de corte óptimo para SII se determinó mediante el análisis de características operativas (ROC) r y el índice de Youden. El valor de corte fue impulsado por datos y derivado de todo el conjunto de datos utilizando el paquete "pROC" en el software de análisis estadístico R (versión 4.2.2). Se realizó un análisis ROC para maximizar la sensibilidad y especificidad combinadas, y el umbral resultante se utilizó para categorizar a los pacientes en grupos de ITIS alta y baja ITI.

Protocolo y análisis de imagen PET/CT 18F-PSMA-1007
Todos los pacientes se sometieron a imágenes preoperatorias con 18F-PSMA-1007 PET/TC dentro de las cuatro semanas previas a la cirugía. Se estandarizó el momento de la imagen en relación con la cirugía, y se excluyeron a pacientes con un intervalo de imagen a cirugía superior a 30 días para garantizar la consistencia entre los hallazgos de imagen y el estado patológico. Se realizó una imagen tras la administración intravenosa de 4,0 MBq/kg de 18F-PSMA-1007. El radiotrazador se sintetizó in situ utilizando un ciclotrón y un módulo de síntesis automatizado. Se realizaron procedimientos de control de calidad antes de cada inyección para asegurar una pureza radioquímica >95%. La dosificación de los radiotracers se estandarizó según el peso corporal y no se registraron desviaciones importantes en la dosificación. Las tomografías PET/TC se realizaron desde la base del cráneo hasta la zona media del muslo aproximadamente 60 minutos después de la inyección mediante un sistema dedicado de PET/TC. Los escaneos se realizaron utilizando un escáner Discovery VCT PET/CT. Los parámetros de adquisición de TC incluían 120 kV, modulación automática de corriente de tubo (150–200 mA) y un grosor de corte de 3,0 mm. Las imágenes PET se reconstruyeron usando un algoritmo de maximización de expectativa ordenada de subconjunto con un tamaño de matriz de 192 × 192 o 256 × 256, incorporando correcciones de tiempo de vuelo y función de dispersión puntual.

Las imágenes de PET/TC fueron analizadas de forma independiente por dos médicos experimentados en medicina nuclear que estaban ciegos ante los resultados clínicos y patológicos. Se evaluó el acuerdo entre observadores utilizando el coeficiente kappa de Cohen. Cualquier discrepancia en la localización o categorización de las lesiones se resolvió mediante revisión por consenso o consulta con un tercer médico de medicina nuclear senior. El análisis visual clasificó las lesiones como positivas (recurrencia local, ganglios linfáticos pélvicos o metástasis a distancia) o negativas. Las lesiones se clasificaron como positivas según los criterios de Evaluación Estandarizada de Imagen Molecular del Cáncer de Próstata. Específicamente, la captación de trazadores focales que excediera la actividad de fondo circundante y no se atribuyera a la distribución fisiológica (por ejemplo, actividad del uréter o la vejiga) se consideró indicativa de recurrencia o metástasis. Además, se registró el valor máximo estandarizado de captación (máximo_{SUV) de} las lesiones sospechosas. Las regiones de interés se definieron manualmente usando un volumen esférico tridimensional que abarcaba la captación focal en imágenes PET. En pacientes con lesiones múltiples, se seleccionó la lesión con mayor captación para la medición del SUV_máximo . Se realizaron análisis cuantitativos de imágenes utilizando el software Advantage Workstation (versión 4.7).

Seguimiento y definición de recurrencia bioquímica
El seguimiento incluyó visitas clínicas regulares cada tres a seis meses postoperatorios, con mediciones de PSA en suero. La duración total del seguimiento para toda la cohorte osciló entre 8 y 19 meses. Los intervalos de seguimiento fueron generalmente consistentes en todos los pacientes. Para los pacientes que perdieron las visitas programadas, la información de seguimiento se actualizaba mediante entrevistas telefónicas o revisión de los registros ambulatorios más recientes disponibles en nuestra institución. Los pacientes que se perdieron en el seguimiento antes del umbral mínimo de 6 meses o antes de la documentación de un evento BCR fueron excluidos del análisis final para mantener la integridad de los datos. La BCR se definió como un nivel de PSA sérico postoperatorio de ≥0,2 ng/mL confirmado mediante dos mediciones consecutivas. Las mediciones confirmatorias del PSA se realizaron típicamente con intervalos de 4 a 8 semanas. Esta definición de BCR se aplicó de forma coherente a lo largo del manuscrito y sirvió como el punto final principal del modelo predictivo.

Análisis de subgrupos
Para evaluar la robustez del modelo predictivo y reducir el posible sesgo asociado a duraciones cortas de seguimiento, se realizó un análisis de subgrupos en pacientes con duraciones de seguimiento >12 meses. Un total de 133 pacientes cumplieron este criterio, mientras que 107 pacientes con duraciones de seguimiento de ≤12 meses fueron excluidos del análisis de subgrupos. Posteriormente, en este subgrupo se realizó un análisis de regresión logística multivariante utilizando la misma metodología estadística aplicada en el análisis primario.

Análisis estadístico
Las variables continuas se presentaron como mediana y rango, mientras que las variables categóricas se expresaron como frecuencias y porcentajes. La distribución de los datos se evaluó utilizando la prueba de Shapiro–Wilk. Las variables continuas con distribución normal se presentaron como media ± desviación estándar (DS) y se compararon usando el test t de Student. Las variables con una distribución no normal se expresaron como mediana y rango y se compararon usando la prueba U de Mann–Whitney. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba del qui-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondá. Antes del análisis, se verificaron las suposiciones para la prueba de chi-cuadrado, incluyendo la confirmación de que no más del 20% de las células tenían frecuencias esperadas <5. Cuando se violaban estas suposiciones, se aplicaba la prueba exacta de Fisher para asegurar la validez estadística.

Se desarrolló un modelo de regresión logística multivariante para predecir la BCR, incorporando factores clínicamente relevantes como SII, PET/CT_{SUV máx}, positividad por imagen y estadio tumoral patológico. Se introdujeron en el modelo multivariante variables con valores p <0,05 en el análisis univariante, junto con variables consideradas clínicamente relevantes según la literatura previa. La multicolinealidad entre los predictores se evaluó utilizando el factor de inflación de la varianza, considerando aceptables valores de <5.

La validación interna del modelo predictivo se realizó mediante un método de división tren-prueba 70/30. El conjunto de datos se dividió aleatoriamente en cohortes de entrenamiento (70%) y de prueba (30%) utilizando muestreo estratificado para preservar la distribución de eventos BCR entre ambas cohortes. Se aplicó una semilla aleatoria fija para asegurar la reproducibilidad. El rendimiento del modelo se evaluó utilizando curvas ROC y el área correspondiente bajo los valores de la curva (AUC). La calibración se evaluó utilizando la prueba de bonura de ajuste de Hosmer–Lemeshow. Además, se realizó análisis de la curva de decisión para evaluar el beneficio neto clínico del modelo integrativo.

Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS (versión 26.0) y el software estadístico R (versión 4.2.2). Los paquetes de software de análisis estadístico "pROC" y "rms" se utilizaron para análisis ROC y de calibración, respectivamente. La significación estadística se definió como p < 0,05. Como el resultado principal era el estado binario de BCR durante el seguimiento, el rendimiento del modelo se evaluó utilizando curvas ROC y métricas AUC. No se realizó un análisis ROC dependiente del tiempo porque los puntos de tiempo de recurrencia no se registraron de forma uniforme en toda la cohorte. Antes del análisis, se examinaron los datos para detectar valores atípicos y no se identificaron valores extremos que requirieran transformación. Se analizaron variables continuas en su forma original para preservar la interpretabilidad clínica.

Resultados

Características básicas
Los pacientes con BCR presentaron estadios tumorales patológicos significativamente más avanzados (pT3–4: 96,9% vs. 52,3%, p < 0,001), tasas más altas de metástasis ganglionaria (59,4% vs. 29,5%, p < 0,001), valores elevados de SII (682,45 ± 118,23 vs. 637,08 ± 92,40, p = 0,002), y valores máximos estandarizados de captación estandarizados más altos (máximo_{SUV) en} imágenes PET/TC (6,59 ± 1,34 vs. 4,92 ± 1,4...

Discusión

En este estudio, desarrollamos con éxito un modelo predictivo integral para la BCR tras prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata, integrando la SII, el estadio patológico del tumor, el estado de los ganglios linfáticos y los hallazgos preoperatorios de la imagen PET/TC 18F-PSMA-1007. El modelo demostró un excelente rendimiento discriminativo, con una AUC de 0,95, lo que subraya el beneficio de combinar múltiples marcadores biológicos e imagenísticos para una estratifica...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
18F-PSMA-1007	Shaanxi Zhengze Biotechnology Co., Ltd., China	18F-PSMA-1007	Radiotracer utilizado para la imagen PET/TC de lesiones de cáncer de próstata
Software Advantage Workstation	GE Healthcare, Chicago, IL, EE. UU.	Versión 4.7	Utilizado para el procesamiento de imágenes PET/TC, definición de la región de interés y cuantificación SUVmax
Analizador de sangre	Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China	6000PLUS	Utilizado para la medición de recuentos de neutrófilos, linfocitos y plaquetas para el cálculo de SII
Escáner PET/TC	GE Healthcare, Chicago, IL, EE. UU.	Discovery VCT	Utilizado para la adquisición de imágenes PET/TC de cuerpo completo
Software de análisis de ROI/imagen	GE Healthcare, Chicago, IL, EE. UU.	Software Advantage Workstation (versión 4.7)	Utilizado para la revisión de imágenes y el análisis cuantitativo de lesiones
Entorno de software R	R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria	Versión 4.2.2	Utilizado para análisis estadístico, análisis ROC y calibración de modelos
Software estadístico SPSS	IBM Corp., Armonk, NY, EE. UU.	Versión 26.0	Utilizado para análisis estadístico