Valor predictivo de la proteína de unión a la heparina para la disfunción orgánica y la gravedad de la enfermedad en la sepsis pediátrica: un estudio retrospectivo

Resumen

Este artículo describe un flujo de trabajo para el análisis retrospectivo de datos clínicos destinado a evaluar mediciones seriadas de la proteína de unión a heparina y su asociación con disfunción orgánica, gravedad de la enfermedad y resultados a corto plazo en niños con sepsis ingresados en una unidad de cuidados intensivos pediátricos.

Resumen

La estratificación temprana del riesgo en la sepsis pediátrica sigue siendo difícil porque los marcadores inflamatorios convencionales no reflejan completamente la lesión endotelial ni la disfunción microcirculatoria. Este estudio observacional retrospectivo de un solo centro evaluó si la proteína de unión a heparina proporciona información pronóstica sobre la disfunción orgánica y la gravedad de la enfermedad en niños con sepsis ingresados en la unidad de cuidados intensivos pediátricos. Se incluyó un total de 150 niños con sepsis ingresados en el Hospital Popular de la Región Autónoma Zhuang de Guangxi, China. Se midieron la proteína de unión a heparina y los marcadores inflamatorios habituales dentro de las 24 horas posteriores al ingreso y nuevamente aproximadamente 48 horas después. Se calcularon los cambios absolutos y relativos a corto plazo en la proteína de unión a heparina. Los resultados incluyeron la progresión temprana de la disfunción orgánica definida por la evaluación secuencial de fallo orgánico pediátrico, alta gravedad de la enfermedad, necesidad de soporte orgánico y mortalidad por todas las causas a los 28 días. El desempeño pronóstico se evaluó mediante análisis de la curva ROC, regresión logística multivariable, regresión de Cox, evaluación de calibración y métricas de reclasificación. Niveles más altos de proteína de unión a heparina en la línea basal y trayectorias tempranas desfavorables se asociaron con mayor disfunción orgánica, mayor gravedad de la enfermedad y uso más frecuente de ventilación mecánica, terapia vasoactiva y terapia de reemplazo renal. La proteína de unión a heparina mostró un desempeño discriminativo superior en comparación con los biomarcadores inflamatorios convencionales y se mantuvo independientemente asociada con resultados adversos tras el ajuste por puntuaciones de disfunción orgánica e índices de laboratorio habituales. La inclusión de métricas de la proteína de unión a heparina en modelos que contenían puntuaciones clínicas y biomarcadores estándar mejoró la discriminación y la reclasificación del riesgo. Estos hallazgos sugieren que la evaluación temprana y seriada de la proteína de unión a heparina podría proporcionar información pronóstica útil y complementar los marcos actuales de evaluación del riesgo en la sepsis pediátrica en la unidad de cuidados intensivos pediátricos.

Introducción

La sepsis es una respuesta alterada del huésped desencadenada por una infección que provoca una disfunción orgánica potencialmente mortal y sigue siendo una causa importante de mortalidad y discapacidad en las unidades de cuidados intensivos pediátricos¹. Evidencia epidemiológica y clínica reciente indica que la sepsis pediátrica continúa representando una carga global considerable, con niños ingresados en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) que enfrentan altos riesgos de inestabilidad circulatoria, insuficiencia respiratoria y disfunción múltiple de órganos². El manejo actual enfatiza el reconocimiento temprano y la intervención oportuna, incluyendo terapia antimicrobiana, reanimación con fluidos, soporte vasoactivo, soporte respiratorio y terapia de reemplazo orgánico cuando esté clínicamente indicado. En la práctica rutinaria de la UCIP, la intensidad del tratamiento y la asignación de recursos generalmente se guían por marcos dinámicos de evaluación basados en puntuaciones de disfunción orgánica y gravedad de la enfermedad. Aunque estos enfoques han mejorado la estandarización de la atención de la sepsis, la identificación temprana de niños con alto riesgo durante el curso inicial en la UCIP sigue siendo difícil en esta población clínicamente heterogénea³.

Las manifestaciones tempranas de la sepsis pediátrica en la UCI pediátrica suelen ser inespecíficas⁴. La estratificación del riesgo se complica aún más por diferencias fisiológicas relacionadas con la edad, comorbilidades, foco de infección, estado inmunitario y exposición previa al tratamiento. Los marcadores inflamatorios tradicionales, como la proteína C reactiva (CRP), la procalcitonina (PCT) y el recuento de glóbulos blancos (WBC), reflejan la activación inflamatoria sistémica, pero no capturan completamente los procesos biológicos que contribuyen directamente a la disfunción orgánica. En particular, no reflejan específicamente la lesión endotelial, la alteración de la perfusión microcirculatoria ni la fuga capilar, que son centrales en la progresión de la insuficiencia orgánica relacionada con la sepsis⁵. Los sistemas de puntuación de gravedad proporcionan una imagen clínica más amplia, pero generalmente requieren múltiples variables y mediciones repetidas. Como resultado, el cálculo de la puntuación puede retrasarse respecto a la ventana inicial de toma de decisiones, en la que los médicos deben identificar a los niños con mayor probabilidad de desarrollar disfunción orgánica progresiva. Esto genera la necesidad de biomarcadores que sean tanto biológicamente relevantes como operativamente factibles para la evaluación temprana del riesgo en la UCI pediátrica⁶.

La proteína de unión a heparina (HBP), liberada predominantemente por neutrófilos activados, promueve la permeabilidad endotelial y la fuga capilar, y se ha asociado con hipotensión, perfusión tisular alterada y disfunción orgánica en infecciones graves y sepsis⁷. En comparación con biomarcadores inflamatorios convencionales, la HBP podría reflejar de manera más directa la alteración del eje endotelio-microcirculación antes de que aparezcan cambios notorios en los puntajes clínicos compuestos. Por el contrario, la albúmina se ve afectada por la fuga capilar, el consumo inflamatorio, la permeabilidad vascular y la pérdida proteica relacionada con enfermedades críticas. Por lo tanto, la relación entre HBP y albúmina podría proporcionar una señal compuesta que vincule la activación endotelial impulsada por neutrófilos con la pérdida de reservas proteicas circulantes. Esta justificación fisiopatológica respaldó la evaluación exploratoria de la relación HBP-albúmina como un índice relacionado con la gravedad en el presente estudio.

Estudios previos en pacientes con infección grave o sepsis han reportado asociaciones entre los niveles de HBP y la gravedad de la enfermedad, las necesidades de soporte orgánico y los resultados adversos. Algunas evidencias también sugieren que la dinámica a corto plazo de HBP podría mejorar la reclasificación del riesgo más allá de las mediciones en un solo momento⁸. Sin embargo, la evidencia en poblaciones pediátricas basadas en UCI pediátricas (PICU) sigue siendo limitada. Los estudios existentes varían en las ventanas de muestreo, las definiciones de los puntos finales y las estrategias de umbral, y aún no está claro cuáles son los enfoques prácticos para integrar mediciones seriadas de HBP en la evaluación del riesgo de sepsis pediátrica. Además, no se ha abordado adecuadamente si la heterogeneidad clínica relacionada con la edad modifica el valor pronóstico de HBP.

Por lo tanto, este estudio evaluó el valor predictivo de los niveles tempranos de HBP y de la dinámica a corto plazo de HBP en niños con sepsis tratados en la UCI pediátrica, mediante una cohorte retrospectiva basada en datos del mundo real. Comparamos HBP con biomarcadores inflamatorios comúnmente utilizados, evaluamos su asociación con la disfunción orgánica definida por la evaluación pediátrica de insuficiencia orgánica secuencial (pSOFA) y analizamos su valor pronóstico adicional al incorporarlo a indicadores clínicos y de laboratorio de rutina. También se consideraron hallazgos estratificados por edad y medidas de gravedad relacionadas con el soporte orgánico para abordar la heterogeneidad clínicamente relevante. Al presentar un flujo de trabajo de análisis de datos clínicos retrospectivos alineado con los mecanismos de lesión endotelial y disfunción orgánica, este estudio tuvo como objetivo determinar si la evaluación temprana y seriada de HBP puede complementar los marcos existentes de evaluación de riesgo para la sepsis pediátrica en la UCI pediátrica.

Protocolo

Este estudio fue aprobado por el comité de ética institucional del Hospital Popular de la Región Autónoma Zhuang de Guangxi (número de aprobación IRB: KY-ZC-2023-035). Se dispensó el requisito de consentimiento informado porque este análisis retrospectivo utilizó datos clínicos desidentificados recopilados durante la atención rutinaria.

Diseño del estudio y entorno
Este fue un estudio observacional retrospectivo de cohorte unicéntrico realizado en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP) del Hospital Popular de la Región Autónoma Zhuang de Guangxi. Se revisaron todos los ingresos consecutivos a la UCIP entre el 1 de enero de 2022 y el 31 de diciembre de 2025. Los datos clínicos y de laboratorio se extrajeron del sistema de historias clínicas electrónicas, del sistema de información de laboratorio (LIS) y del sistema de información de cuidados críticos.

El momento de ingreso en la UCI pediátrica se definió como el tiempo cero para todas las ventanas de exposición, biomarcadores, soporte orgánico y resultados. Antes de la extracción de datos, se especificaron previamente y se implementaron los criterios de elegibilidad, las ventanas temporales de muestreo de biomarcadores, las definiciones de los puntos finales, las métricas de gravedad y el plan de análisis estadístico, utilizando un protocolo fijo de extracción (especificación de extracción LIS versión 1.0; diccionario clínico de datos versión 1.0). Tras la extracción, todos los registros fueron desidentificados. Dos investigadores verificaron de forma independiente las marcas de tiempo y la coherencia con las fuentes para los valores de biomarcadores, las variables relacionadas con la evaluación pediátrica secuencial de fallo orgánico (pSOFA), los registros de terapia vasoactiva y los eventos de soporte orgánico. Las discrepancias se resolvieron mediante revisión conjunta de los registros originales. La conformación de la cohorte siguió pasos previamente especificados, incluyendo cribado, confirmación de elegibilidad, confirmación de la ventana de biomarcadores y revisión de la completitud de los puntos finales. El flujo final de la cohorte se muestra en Figura 1.

Participantes y criterios de elegibilidad
Eran elegibles los niños de 1 mes a 14 años admitidos en la UCI pediátrica con sepsis. Los casos candidatos se identificaron a partir de los registros de ingreso a la UCI pediátrica y de diagnósticos relacionados con sepsis, y luego se confirmaron mediante revisión manual de historias clínicas. La sepsis se definió como infección sospechada o confirmada con disfunción orgánica documentada durante la atención en la UCI pediátrica y respaldada por una evaluación basada en pSOFA.

Para garantizar una exposición comparable a biomarcadores tempranos, se requirió que los pacientes incluidos tuvieran medidos tanto la proteína con afinidad por heparina (HBP) como la proteína C reactiva (PCR) dentro de las 24 horas posteriores al ingreso en la UCI pediátrica (UCIP) y que contaran con datos suficientes para el cálculo de la puntuación pSOFA. Los criterios de inclusión fueron edad entre 1 mes y 14 años, ingreso en UCIP con sepsis, disponibilidad de HBP y PCR entre 0 y 24 horas, y datos completos para la evaluación del resultado principal, incluyendo la puntuación basal de pSOFA, la evaluación de pSOFA a las 72 horas y el seguimiento de supervivencia. Los criterios de exclusión fueron la ausencia de HBP o PCR basal, estancia en UCIP < 24 h, muerte o alta dentro de las primeras 24 h del ingreso, y falta de consentimiento informado. <24 h, falta de variables clave necesarias para la adjudicación del desenlace, o inmunosupresión grave que probablemente altere sustancialmente los perfiles de biomarcadores inflamatorios. Se consideró inmunosupresión grave la presencia de una neoplasia hematológica activa, administración de quimioterapia o tratamiento inmunosupresor relacionado con trasplante, terapia prolongada con corticosteroides sistémicos a dosis inmunosupresoras, inmunodeficiencia primaria, u otro tratamiento inmunosupresor intensivo documentado antes o durante la admisión en la UCI pediátrica. En caso de múltiples admisiones en la UCI pediátrica, solo se incluyó la primera admisión elegible.

Definiciones de resultados y métricas de gravedad
El punto final primario fue la progresión temprana de disfunción orgánica dentro de las 72 h posteriores al ingreso en la UCI pediátrica, definida como un aumento de 2 o más puntos en el pSOFA desde el valor basal hasta el pSOFA más alto registrado durante las primeras 72 h (ΔpSOFA ≥ 2). El pSOFA basal fue la primera puntuación de pSOFA registrada entre 0 y 24 h tras el ingreso en la UCI pediátrica; si había múltiples valores disponibles, se utilizó la puntuación más cercana al momento del ingreso. El valor de pSOFA a las 72 h se definió como el pSOFA máximo registrado entre las 0 y 72 h.

Se definió a priori una alta gravedad de la enfermedad como un pSOFA máximo a las 72 h ≥ 8, y este umbral se aplicó de forma uniforme en los análisis categóricos. Este umbral se especificó previamente basándose en la práctica de estratificación de gravedad de la unidad y en su interpretabilidad clínica para la identificación temprana de sepsis pediátrica de alto riesgo. El pSOFA también se analizó como una medida continua de la carga de disfunción orgánica.

Los resultados secundarios fueron shock séptico, ventilación mecánica invasiva, uso de fármacos vasoactivos, terapia de reemplazo renal continuo (CRRT), mortalidad en la UCI pediátrica y mortalidad por todas las causas a los 28 días. Se definió shock séptico como una falla circulatoria persistente que requiere soporte vasoactivo tras la reanimación con líquidos, con hipoperfusión tisular documentada, incluyendo niveles elevados de lactato y/o hallazgos anormales de perfusión periférica. Los resultados relacionados con el soporte orgánico se codificaron como variables binarias dentro de ventanas tempranas preespecificadas. Para obtener una medida más detallada del soporte hemodinámico, también se extrajo o calculó la puntuación vasoactiva-inotrópica (VIS) en pacientes que recibieron terapia vasoactiva durante las primeras 24 h tras el ingreso a la UCI pediátrica. La VIS se utilizó como una variable cuantitativa de intensidad del soporte orgánico en los análisis de correlación y asociación con la gravedad, mientras que el uso binario de la terapia vasoactiva se mantuvo como un resultado clínicamente interpretable de necesidad de tratamiento.

Medición de biomarcadores y recopilación de datos
La HBP y la PCR se midieron en el laboratorio central utilizando flujos de trabajo inmunoenzimáticos automatizados y estandarizados, de acuerdo con procedimientos rutinarios de control de calidad clínica. Las pruebas de biomarcadores se realizaron con muestras de sangre venosa recogidas como parte de la atención rutinaria en la UCI pediátrica y procesadas según el flujo de trabajo preanalítico estándar del laboratorio. Los resultados de HBP se informaron en ng/mL y los de PCR en mg/L. La HBP se midió mediante un ensayo inmunoturbidimétrico potenciado con partículas en una plataforma automatizada completa de química clínica/inmunoensayo. La PCR se midió utilizando un ensayo inmunoturbidimétrico de alta sensibilidad. El flujo de trabajo analítico y los procedimientos internos de control de calidad siguieron un protocolo de laboratorio con control de versiones (SOP de laboratorio versión 2022.1) y no cambiaron en su lógica analítica fundamental durante el período del estudio.

Los registros de laboratorio se exportaron desde el LIS mediante una consulta bloqueada y un flujo de trabajo de mapeo de campos (especificación de extracción del LIS versión 1.0), que incluyó tanto la hora de extracción sanguínea como la hora del informe. La HBP y la PCR basales se definieron como los primeros valores informados dentro de las 0–24 h posteriores al ingreso a la UCI pediátrica. La HBP y la PCR del día 2 se definieron como las mediciones más cercanas a las 48 h dentro de una ventana fija de 36–60 h. Esta ventana del día 2 se utilizó de forma consistente en todos los análisis dinámicos.

El cambio absoluto en HBP se calculó como el HBP del día 2 menos el HBP basal. El cambio relativo en HBP (%) se calculó como [(HBP del día 2 − HBP basal) / HBP basal] × 100. Si el HBP basal estaba por debajo del límite de cuantificación del ensayo o se registraba como cero tras la conversión del sistema, no se calculó el cambio relativo en HBP; estos pacientes se mantuvieron en los análisis que utilizaban el HBP basal y el cambio absoluto en HBP, pero se excluyeron de los análisis de cambio porcentual. La relación HBP/albumina se calculó dividiendo el HBP por la albúmina sérica medida dentro del intervalo de tiempo correspondiente y se evaluó como un índice compuesto exploratorio que refleja la activación endotelial y la pérdida de proteínas relacionada con la fuga capilar.

Además de HBP y PCR, se extrajeron marcadores inflamatorios, relacionados con la perfusión y de función orgánica, disponibles de forma rutinaria, para comparación y modelos multivariables. Estos incluyeron recuento de glóbulos blancos, procalcitonina, lactato, albúmina, creatinina, recuento de plaquetas, variables de coagulación y variables de función hepática cuando estaban disponibles. Los valores de interleucina-6 (IL-6) e interleucina-8 (IL-8) se extrajeron del sistema de información de laboratorio (LIS) cuando se habían medido como parte de la evaluación clínica rutinaria dentro de las mismas ventanas tempranas de evaluación. No se requirieron IL-6 ni IL-8 para la inclusión en la cohorte y solo se utilizaron en los análisis donde estuvieron disponibles. Esta regla se aplicó para evitar excluir a pacientes que de otro modo serían elegibles únicamente porque la prueba de citocinas no se realizaba de forma rutinaria en todos los casos.

Se extrajeron del registro médico electrónico y del sistema de información de cuidados críticos, mediante el uso del diccionario clínico de datos predefinido (versión 1.0), datos demográficos, comorbilidades, fuente de infección, hallazgos microbiológicos cuando estuvieron disponibles, signos vitales al ingreso en la UCI pediátrica, tratamiento antimicrobiano temprano, medidas de resucitación e intervenciones de soporte orgánico. Las variables de soporte orgánico incluyeron ventilación mecánica invasiva, terapia vasoactiva, terapia de reemplazo renal continuo (CRRT), volumen de bolo de fluidos y el índice de soporte vasoactivo (VIS) durante las primeras 24 horas cuando fue aplicable. Las variables necesarias para el pSOFA se recopilaron dentro de ventanas preespecificadas. Si un componente del pSOFA generado automáticamente era inconsistente con los valores originales, dos investigadores revisaron la historia clínica y recalculaban la puntuación utilizando las reglas de puntuación preestablecidas. El control de calidad de los datos incluyó validación de marcas de tiempo, detección de duplicados, verificación de rangos y distribuciones, confirmación de la fuente de valores extremos y registro de auditoría de correcciones manuales.

Para preservar la reproducibilidad y evitar al mismo tiempo formulaciones innecesarias específicas de una marca en el texto principal del protocolo, la documentación del ensayo se registró según la clase del método, el tipo de plataforma, el entorno de software, las reglas del rango de cuantificación, el uso de calibradores y controles, y los procedimientos internos de control de calidad. Se proporciona información detallada sobre reactivos, calibradores, controles y software en la Tabla de Materiales. El control interno de calidad se realizó diariamente, y solo se incluyeron las series de trabajo del laboratorio que cumplían con los criterios de aceptación del coeficiente de variación del laboratorio. Los valores por debajo del límite inferior de cuantificación se establecieron en el límite inferior reportable. Los valores por encima del rango reportable superior se establecieron en el límite superior reportable, a menos que estuviera disponible un resultado repetido validado de la misma muestra. Las unidades del laboratorio se verificaron para garantizar su consistencia antes del análisis; no se realizó ninguna conversión de unidades a menos que se confirmara una discrepancia en la unidad del LIS frente al informe original.

Datos faltantes y reglas de manejo de datos
Las reglas de manejo de datos se especificaron previamente. Se excluyeron de los análisis del punto final primario los pacientes con datos faltantes de HBP basal, PCR basal, variables pSOFA basales o variables pSOFA a las 72 h. Se mantuvieron en los análisis de biomarcadores basales y en los resúmenes generales de resultados clínicos a los pacientes con HBP del día 2 faltante, pero se excluyeron de los análisis que requerían índices dinámicos de HBP. Se mantuvieron en todos los análisis primarios a los pacientes sin mediciones de IL-6 o IL-8, y solo se excluyeron de las comparaciones de modelos que incluían citocinas.

Se utilizó un análisis de casos completos para cada modelo multivariable, y se informó el tamaño muestral específico del análisis. No se utilizó imputación múltiple en los análisis principales porque el estudio se centró en las trayectorias temporales de los biomarcadores observados y la disfunción orgánica. Se consideró el riesgo de sesgo de selección provocado por la exclusión de pacientes sin HBP basal, PCR basal o datos completos del punto final pSOFA al interpretar los hallazgos.

No se excluyeron valores de laboratorio extremos únicamente por motivos estadísticos. Los valores atípicos se verificaron frente a los registros originales y se mantuvieron si se confirmaron como valores reales. Únicamente se corrigieron errores evidentes de documentación o de entrada de unidades, y todas las correcciones se registraron en el historial de auditoría con identificadores trazables.

Análisis estadístico
Todos los análisis siguieron un plan de análisis estadístico preespecificado (versión 1.0 de la especificación de análisis). Las variables continuas se evaluaron mediante inspección visual de histogramas y la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables con distribución normal se resumieron como media ± desviación estándar y se compararon utilizando pruebas t para muestras independientes. Las variables con distribución no normal se resumieron como mediana (rango intercuartílico) y se compararon utilizando la prueba de Mann-Whitney U. Las variables categóricas se resumieron como frecuencias (porcentajes) y se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher.

Para los análisis descriptivos, los pacientes se estratificaron por cuartiles de HBP basal y por separado según la presencia o ausencia de progresión temprana de disfunción orgánica (ΔpSOFA ≥ 2). Los cuartiles basales de HBP se utilizaron para describir patrones de dosis-respuesta a lo largo de la distribución observada del biomarcador sin asumir un punto de corte clínico universal, ya que los umbrales pediátricos validados de HBP para la gravedad de la sepsis aún son inciertos y pueden variar según la plataforma del ensayo, la distribución por edad y la ventana de muestreo. La edad se analizó como una covariable continua en los modelos principales. Para abordar la heterogeneidad clínica relacionada con la edad, también se realizaron análisis prespecificados de subgrupos utilizando estratos de edad de <1 año y ≥1 año, con comprobaciones exploratorias adicionales por categorías de edad cuando el tamaño de la muestra lo permitió.

Se evaluaron las asociaciones entre las métricas de PTH, incluyendo PTH basal, PTH del día 2, cambio absoluto de PTH, cambio relativo de PTH y relación PTH-albumina, y los indicadores de gravedad clínica mediante coeficientes de correlación de rangos de Spearman. Las variables que reflejan soporte orgánico temprano, incluyendo ventilación mecánica invasiva, terapia vasoactiva, TCRRT, volumen de bolo de fluidos, días de ventilador, duración de la estancia en la UCI pediátrica y el índice VIS, se consideraron como correlatos de gravedad clínica y manejo en los análisis descriptivos y de asociación.

Se evaluó el rendimiento discriminativo para la progresión temprana de disfunción orgánica y la gravedad elevada de la enfermedad mediante curvas de característica operativa del receptor (ROC). Se calcularon el área bajo la curva ROC (AUC) e intervalos de confianza del 95 % para HBP, PCR, procalcitonina, lactato, albúmina, pSOFA, la relación HBP-albúmina y modelos combinados. Las AUC se compararon utilizando la prueba de DeLong. Los valores óptimos de corte se identificaron mediante el índice de Youden, y se informaron sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y razones de verosimilitud.

Se utilizó una regresión logística multivariable para estimar las asociaciones independientes entre las métricas de HBP y los resultados binarios de gravedad, incluyendo la progresión temprana de disfunción orgánica y la alta severidad de la enfermedad. Las covariables se seleccionaron a priori según su relevancia clínica y disponibilidad de datos, e incluyeron edad, categoría de fuente de infección, pSOFA basal, lactato, albúmina, procalcitonina, PCR, shock séptico al ingreso y, cuando correspondía, variables de soporte orgánico temprano. Los modelos de predicción principales para los resultados de gravedad temprana se limitaron a las variables disponibles dentro de la ventana preestablecida de evaluación temprana, con el fin de reducir la superposición temporal con la evolución del resultado. El valor pronóstico incremental se evaluó mediante la adición secuencial de variables de HBP al modelo clínico basal. Para la mortalidad por todas las causas a los 28 días, se utilizó una regresión de riesgos proporcionales de Cox, y se verificó el supuesto de riesgos proporcionales mediante los residuos de Schoenfeld. Antes del ajuste del modelo, se evaluó la colinealidad entre los predictores candidatos, y se limitó el número de covariables incluidas en cada modelo para mantener una relación adecuada de eventos por variable.

La mejora del modelo tras la adición de HBP se evaluó utilizando métricas de discriminación, calibración y reclasificación. La calibración se evaluó mediante gráficos de calibración, intercepto y pendiente de calibración y la puntuación de Brier, con la prueba de Hosmer-Lemeshow informada como verificación complementaria de calibración. La reclasificación se cuantificó mediante la mejora continua neta de reclasificación y la mejora integrada de discriminación. Los análisis de sensibilidad preespecificados incluyeron reducir la ventana de muestreo del día 2 de 36–60 h a 42–54 h, repetir los análisis con una definición más estricta de progresión de disfunción orgánica (ΔpSOFA ≥ 3), excluir valores extremos de biomarcadores clínicamente atípicos tras la verificación de la fuente y repetir los modelos principales tras excluir a los pacientes sin mediciones dinámicas completas de HBP. Los análisis de sensibilidad se informaron en la sección de Resultados o en tablas complementarias, según correspondiera.

Los análisis estadísticos se realizaron en R versión 4.3.2 utilizando un entorno de análisis bloqueado (versión del entorno de análisis v1.0). Los paquetes principales fueron pROC versión 1.18.5 para los análisis ROC, survival versión 3.5-7 para los modelos de tiempo hasta el evento y rms versión 6.8-0 para los análisis de calibración. La mejora continua neta de la reclasificación y la mejora integrada de la discriminación se calcularon utilizando rutinas validadas implementadas en el conjunto prescrito de guiones de análisis (conjunto de paquetes de guiones v1.0). Todas las pruebas fueron bilaterales y se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

Resultados

Características basales según estratos de HBP y estado de progresión temprana de disfunción orgánica
Un total de 150 niños con sepsis se incluyeron en la cohorte final para el análisis. Cuando los pacientes se estratificaron según cuartiles basales de proteína de unión a heparina (HBP), la HBP basal aumentó de 21,1 ng/mL (rango intercuartílico [RIC], 15,9–26,2) en Q1 a 262,8 ng/mL (RIC, 201,6–308,7) en Q4 (p < 0,001; Tabla 1). La edad, el sexo, el peso corporal y las comorbilidades crónicas fueron ampliamente comparables entre los cuartiles. En contraste, la fuente de infección, la inestabilidad hemodinámica, la carga de disfunción orgánica y los requerimientos tempranos de soporte orgánico mostraron claros gradientes de gravedad. La infección en el torrente sanguíneo fue más frecuente en los cuartiles superiores de HBP. La frecuencia cardíaca aumentó y la presión arterial media disminuyó a lo largo de los cuartiles. La puntuación basal del Índice de Evaluación de Insuficiencia Orgánica Secuencial Pediátrica (pSOFA) aumentó de 5 (RIC, 3–8) en Q1 a 9 (RIC, 7–12) en Q4 (p < 0,001), y el porcentaje de shock séptico al ingreso aumentó del 18,9 % al 42,1 % (p < 0,001). La ventilación mecánica dentro de las 24 horas, el soporte vasoactivo dentro de las 24 horas y la terapia de reemplazo renal continuo (CRRT) dentro de las 72 horas también fueron más frecuentes en los estratos superiores de HBP. Los hallazgos de laboratorio mostraron la misma tendencia, con niveles más elevados de proteína C reactiva (PCR), procalcitonina, lactato y creatinina, y recuentos más bajos de albúmina y plaquetas en los cuartiles superiores de HBP.

Los pacientes con progresión temprana de disfunción orgánica dentro de las 72 h, definida como ΔpSOFA ≥ 2, presentaron un perfil basal más grave que aquellos sin progresión (Tabla 2). El grupo con progresión tuvo recuentos más altos de glóbulos blancos, porcentajes más elevados de neutrófilos, recuentos más bajos de plaquetas y anomalías de coagulación más pronunciadas, incluyendo una relación internacional normalizada más alta, un tiempo de tromboplastina parcial activado más prolongado, niveles más bajos de fibrinógeno y valores más elevados de D-dímero. Los indicadores de perfusión y metabólicos también fueron peores en el grupo con progresión, incluyendo niveles más altos de lactato, pH más bajo, exceso de base más negativo, creatinina más alta, nitrógeno ureico más alto, bilirrubina total más elevada, alanina aminotransferasa más alta, albúmina más baja, glucosa más alta y sodio ligeramente más bajo. La intensidad terapéutica temprana fue mayor en este grupo, con administración más frecuente de bolo de fluidos, soporte vasoactivo, ventilación mecánica, uso de corticosteroides sistémicos, infusión de albúmina, transfusión de concentrado de glóbulos rojos y CRRT, así como una estancia más prolongada en la unidad de cuidados intensivos pediátricos. Estos hallazgos indican que los niveles más altos de HBP se asociaron con una deterioración clínica más amplia, en lugar de representar una anomalía aislada de un biomarcador.

Dinámica de biomarcadores a corto plazo y trayectorias de gravedad
Las trayectorias seriadas de biomarcadores mostraron una separación temprana entre niños con y sin progresión de disfunción orgánica (Figura 2). Los niños con ΔpSOFA ≥ 2 presentaron niveles basales más altos de PCR y HBP, que se mantuvieron elevados durante las primeras 72 h tras el ingreso en la unidad de cuidados intensivos pediátricos. El HBP mostró una separación más clara que la PCR: en el grupo con progresión, el HBP aumentó desde el valor basal y se mantuvo elevado durante el seguimiento inicial, mientras que en el grupo sin progresión, el HBP permaneció más bajo y generalmente disminuyó tras el pico inicial. El cambio relativo del HBP desde el valor basal hasta el día 2 separó aún más a ambos grupos, con cambios positivos mayores en los pacientes que desarrollaron disfunción orgánica temprana.

El análisis de la trayectoria según los estratos de gravedad clínica mostró un patrón similar (Figura 3). La HBP fue persistentemente más alta en los grupos de shock séptico y sepsis grave que en el grupo de sepsis. La lactato y la procalcitonina también fueron más elevadas en los estratos más graves y disminuyeron con el tiempo, mientras que la albúmina fue más baja y se recuperó más lentamente. Los puntajes pSOFA y la relación HBP-albúmina permanecieron más altos en los estratos más graves, lo que respalda la asociación entre el comportamiento dinámico de la HBP, la pérdida proteica relacionada con la lesión endotelial, el trastorno de la perfusión y la carga de disfunción orgánica.

Correlación entre HBP, gravedad de la enfermedad y soporte orgánico
Las métricas basales y dinámicas de HBP mostraron una correlación significativa con la gravedad de la enfermedad, el trastorno de la perfusión y la intensidad del soporte orgánico (Tabla 3). La HBP basal se correlacionó con la puntuación basal de pSOFA (r = 0.46, intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,39–0,53; p < 0,001) y con la puntuación de pSOFA del día 2 (r = 0,41, IC del 95 %, 0,33–0,48; p < 0,001). También mostró correlación positiva con la lactato (r = 0,38, IC del 95 %, 0,30–0,45; p < 0,001), la PCR (r = 0,29, IC del 95 %, 0,20–0,37; p < 0,001) y la procalcitonina (r = 0,33, IC del 95 %, 0,24–0,41; p < 0,001), y correlación negativa con la albúmina (r = −0,34, IC del 95 %, −0,42 a −0,26; p < 0,001). La relación entre HBP y albúmina mostró la correlación más fuerte con la gravedad entre los indicadores relacionados con HBP evaluados (r = 0,62, IC del 95 %, 0,56–0,67; p < 0,001).

La HBP basal también se correlacionó con la intensidad de soporte orgánico y el uso de recursos. Se correlacionó con los días de ventilación durante los primeros 28 días (r = 0.27, IC del 95 %, 0.18–0.35; p < 0.001), la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (r = 0.23, IC del 95 %, 0.14–0.31; p < 0.001), la puntuación total de vasoactivos-inotrópicos durante las primeras 24 h (r = 0.35, IC del 95 %, 0.27–0.43; p < 0.001) y el volumen de bolo de fluidos en 24 h (r = 0.21, IC del 95 %, 0.12–0.29; p < 0.001). También se correlacionó con la ventilación mecánica en las primeras 24 h (r = 0.30, IC del 95 %, 0.21–0.38; p < 0.001), el soporte vasoactivo en 24 h (r = 0.36, IC del 95 %, 0.28–0.44; p < 0.001) y la TRR continua en 72 h (r = 0.19, IC del 95 %, 0.10–0.28; p < 0.001). La HBP del día 2 se correlacionó con la puntuación de pSOFA del día 2 (r = 0.52, IC del 95 %, 0.45–0.58; p < 0.001), y el cambio relativo de HBP se correlacionó con ΔpSOFA (r = 0.40, IC del 95 %, 0.32–0.47; p < 0.001) y con un mayor riesgo de mortalidad a los 28 días (r = 0.24, IC del 95 %, 0.15–0.33; p < 0.001).

Rendimiento predictivo para la progresión temprana de disfunción orgánica y alta gravedad de la enfermedad
El rendimiento discriminativo de HBP y los marcadores comparadores se resume en la Tabla 4 y se ilustra mediante las curvas de característica operativa del receptor en la Figura 4. Para la progresión temprana de disfunción orgánica, el HBP basal mostró una mayor capacidad de discriminación que los biomarcadores convencionales y el pSOFA basal. El área bajo la curva de característica operativa del receptor (AUC) para el HBP basal fue de 0.82 (IC del 95 %, 0,79–0,86), en comparación con 0,64 (IC del 95 %, 0,59–0,69) para la PCR basal, 0,71 (IC del 95 %, 0,66–0,76) para la procalcitonina, 0,73 (IC del 95 %, 0,68–0,77) para el lactato, 0,70 (IC del 95 %, 0,65–0,75) para la albúmina y 0,76 (IC del 95 %, 0,72–0,80) para el pSOFA basal. El HBP del día 2 mejoró aún más la discriminación, con un AUC de 0,88 (IC del 95 %, 0,85–0,91), sensibilidad del 82,7 %, especificidad del 80,6 %, valor predictivo negativo del 90,5 % e índice de Youden de 0,63 en un valor de corte de 126,0 ng/mL.

La proporción de HBP a albúmina también mostró un alto rendimiento discriminativo. La proporción basal de HBP a albúmina tuvo un AUC de 0,84 (IC del 95 %, 0,81–0,88), y la proporción de HBP a albúmina del día 2 tuvo un AUC de 0,89 (IC del 95 %, 0,86–0,92), con una sensibilidad del 83,5 %, especificidad del 81,8 %, valor predictivo negativo del 91,0 % e índice de Youden de 0,65 en un valor de corte de 3,60. Los modelos combinados tuvieron mejor desempeño que los predictores individuales (Figura 5). El modelo basal que combinó HBP y pSOFA alcanzó un AUC de 0,90 (IC del 95 %, 0,87–0,92), y el modelo que combinó HBP, lactato y albúmina alcanzó un AUC de 0,91 (IC del 95 %, 0,88–0,93). Los modelos combinados del día 2 mostraron el mayor rendimiento: HBP combinada con PCR y procalcitonina alcanzó un AUC de 0,93 (IC del 95 %, 0,91–0,95), mientras que la proporción de HBP a albúmina combinada con interleucina-6 e interleucina-8 alcanzó un AUC de 0,94 (IC del 95 %, 0,92–0,96), con sensibilidad del 89,6 %, especificidad del 86,4 %, valor predictivo negativo del 94,4 %, exactitud del 87,4 % e índice de Youden de 0,76.

Dado que la interleucina-6 y la interleucina-8 estaban disponibles solo cuando se solicitaban durante la atención de rutina, los modelos que contenían citocinas se analizaron en el subconjunto de casos disponibles y se interpretaron como comparaciones secundarias de modelos en lugar de modelos principales de predicción.

Asociaciones independientes con la progresión temprana de disfunción orgánica y alta gravedad de la enfermedad
En modelos multivariables de regresión logística, el HBP se mantuvo independientemente asociado tanto con la progresión temprana de disfunción orgánica como con alta gravedad de la enfermedad (Tabla 5). Para la progresión temprana de disfunción orgánica, el HBP del día 2 se asoció con mayores probabilidades de progresión (razón de momios ajustada [aOR] por cada aumento de 10 ng/mL, 1,18; IC 95%, 1,12–1,24; p < 0,001). El cambio relativo del HBP desde la línea base hasta el día 2 también se asoció independientemente con la progresión (aOR por cada aumento del 10%, 1,09; IC 95%, 1,04–1,14; p < 0,001). El pSOFA basal (aOR por cada aumento de 1 punto, 1,23; IC 95%, 1,14–1,33; p < 0,001), lactato (aOR por cada aumento de 1 mmol/L, 1,28; IC 95%, 1,13–1,45; p < 0,001), shock séptico al ingreso (aOR, 2,16; IC 95%, 1,42–3,30; p < 0,001) y ventilación mecánica dentro de las 24 horas (aOR, 2,02; IC 95%, 1,32–3,10; p = 0,001) también se asociaron independientemente con la progresión. La albúmina basal mostró una asociación inversa con la progresión (aOR por cada aumento de 1 g/L, 0,93; IC 95%, 0,90–0,97; p < 0,001). La PCR no mostró asociación independiente tras el ajuste.

Para una gravedad elevada de la enfermedad, la HBP del día 2 se mantuvo independientemente asociada con mayores probabilidades de alcanzar un pSOFA máximo a las 72 h ≥ 8 (ORa por cada aumento de 10 ng/mL, 1,15; IC del 95 %, 1,10–1,21; p < 0,001). El cambio relativo en HBP también se asoció independientemente con una alta gravedad de la enfermedad (ORa por cada aumento del 10 %, 1,07; IC del 95 %, 1,02–1,12; p = 0,006). El pSOFA basal (ORa, 1,31; IC del 95 %, 1,21–1,43; p < 0,001), el lactato (ORa, 1,21; IC del 95 %, 1,08–1,36; p = 0,001), el shock séptico al ingreso (ORa, 2,43; IC del 95 %, 1,60–3,71; p < 0,001) y la ventilación mecánica en las primeras 24 h (ORa, 1,90; IC del 95 %, 1,25–2,90; p = 0,003) también permanecieron significativos. La albúmina mostró una asociación inversa (ORa, 0,95; IC del 95 %, 0,92–0,98; p = 0,002). Los modelos mostraron una buena capacidad de discriminación, con estadísticas C de 0,90 para la progresión temprana de disfunción orgánica y de 0,91 para la alta gravedad de la enfermedad.

Valor incremental de agregar HBP al modelo base
Agregar métricas de HBP al modelo base mejoró el rendimiento del modelo para ambos resultados de gravedad predefinidos (Tabla 6). El modelo base incluía pSOFA, lactato, albúmina, procalcitonina y PCR, y el modelo ampliado agregó HBP del día 2 y el cambio relativo de HBP. Para la progresión temprana de disfunción orgánica, la adición de HBP aumentó el AUC en 0,14 (IC 95 %, 0,10–0,18; p < 0,001). La mejora neta en la reclasificación fue de 0,31 (IC 95 %, 0,18–0,44; p < 0,001), y la mejora en la discriminación integrada fue de 0,072 (IC 95 %, 0,044–0,103; p < 0,001). El puntaje de Brier disminuyó de 0,168 a 0,132, la intersección de calibración pasó de 0,08 a 0,03, la pendiente de calibración mejoró de 0,86 a 0,97, y el valor p de Hosmer-Lemeshow aumentó de 0,09 a 0,41.

Para una alta gravedad de la enfermedad, la adición de HBP aumentó el AUC en 0,13 (IC del 95 %, 0,09–0,17; p < 0,001). La mejora neta de la reclasificación fue de 0,28 (IC del 95 %, 0,15–0,42; p < 0,001), y la mejora de la discriminación integrada fue de 0,061 (IC del 95 %, 0,034–0,091; p < 0,001). La puntuación de Brier disminuyó de 0,162 a 0,129, la intersección de calibración mejoró de 0,07 a 0,02, la pendiente de calibración mejoró de 0,88 a 0,98, y el valor p de Hosmer-Lemeshow aumentó de 0,12 a 0,46. Estos resultados indican que HBP mejoró la discriminación, la calibración y la reclasificación individual del riesgo más allá de los indicadores clínicos y de laboratorio convencionales.

Análisis de sensibilidad
Se realizaron análisis de sensibilidad prespecificados para evaluar la solidez de la asociación entre las métricas de HBP y los resultados de gravedad temprana (Tabla Suplementaria 1). Cuando la ventana del biomarcador del día 2 se redujo de 36–60 h a 42–54 h, el HBP del día 2 siguió asociado de forma independiente con la progresión temprana de la disfunción orgánica (ORa por incremento de 10 ng/mL, 1,16; IC del 95 %, 1,10–1,23; p < 0,001) y con una alta gravedad de la enfermedad (ORa, 1,14; IC del 95 %, 1,08–1,20; p < 0,001). Cuando la progresión temprana de la disfunción orgánica se redefinió utilizando un umbral más estricto de ΔpSOFA ≥ 3, el HBP del día 2 siguió asociado con la progresión (ORa, 1,19; IC del 95 %, 1,12–1,27; p < 0,001), y el cambio relativo en HBP también permaneció significativo (ORa por incremento del 10 %, 1,08; IC del 95 %, 1,03–1,14; p = 0,003). Tras excluir valores extremos de HBP clínicamente atípicos verificados por la fuente, las asociaciones se mantuvieron sin cambios en su dirección. En la cohorte completa dinámica de HBP, el HBP del día 2 y el cambio relativo en HBP siguieron asociados tanto con la progresión temprana de la disfunción orgánica como con la alta gravedad de la enfermedad. Estos análisis de sensibilidad no alteraron sustancialmente los hallazgos principales.

Predicción dependiente del tiempo y mortalidad a 28 días
El análisis de AUC dependiente del tiempo mostró que los modelos basados en HBP mantuvieron un rendimiento discriminativo para la mortalidad por todas las causas a 28 días durante todo el seguimiento (Figura 6). Los valores más altos del AUC dependiente del tiempo ocurrieron durante el período inicial de seguimiento, y la ventaja de los modelos combinados basados en HBP se redujo gradualmente con el tiempo. Las curvas de característica operativa del receptor dependientes del tiempo mostraron el mismo patrón en puntos seleccionados del seguimiento (Figura 7), donde los modelos basados en HBP y los modelos combinados superaron generalmente al CRP por sí solo. Estos hallazgos respaldan el papel de HBP como biomarcador de estratificación y reevaluación temprana del riesgo, más que como marcador pronóstico tardío independiente.

En el análisis de regresión de Cox, la HBP del día 2 se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de mortalidad a 28 días tras el ajuste multivariable (razón de riesgo ajustada [aHR] por cada aumento de 10 ng/mL, 1,12; IC del 95 %, 1,07-1,17; p < 0,001; Tabla 7). El cambio relativo de HBP desde la línea base hasta el día 2 también se mantuvo asociado de forma independiente con un mayor riesgo de mortalidad a 28 días (aHR por cada aumento del 10 %, 1,05; IC del 95 %, 1,01-1,09; p = 0,012). El pSOFA basal (aHR por cada aumento de un punto, 1,12; IC del 95 %, 1,05-1,19; p = 0,001), el lactato (aHR por cada aumento de 1 mmol/L, 1,18; IC del 95 %, 1,06-1,31; p = 0,003), la albúmina (aHR por cada aumento de 1 g/L, 0,96; IC del 95 %, 0,93-0,99; p = 0,016) y el shock séptico al ingreso (aHR, 1,84; IC del 95 %, 1,12-3,04; p = 0,017) también se asociaron de forma independiente con el riesgo de mortalidad a 28 días. La ventilación mecánica en las primeras 24 horas y la CRRT en las primeras 72 horas fueron significativas en los análisis univariables, pero no se mantuvieron significativas tras el ajuste.

Los análisis por subgrupos mostraron que la asociación entre la PAH del día 2 y el riesgo de mortalidad a los 28 días fue direccionalmente consistente en estratos clínicamente relevantes (Tabla 8). El HBP del día 2 siguió asociado significativamente con el riesgo de mortalidad en niños de <1 año (razón de riesgo [HR], 1,14; IC del 95 %, 1,06-1,23; p < 0,001) y ≥1 año (HR, 1,11; IC del 95 %, 1,05–1,17; p < 0,001), sin interacción significativa por edad (p para interacción = 0,28). Se observó una consistencia similar según sexo, estado de shock séptico, categoría basal de pSOFA, categoría de lactato, estado de ventilación mecánica y categoría de albúmina. La asociación tendió a ser más fuerte en los estratos clínicamente graves, incluyendo shock séptico, pSOFA basal ≥8, lactato ≥2,5 mmol/L, ventilación mecánica dentro de las 24 horas y albúmina <32 g/L. El cambio relativo en HBP mostró la misma dirección de asociación, aunque algunos subgrupos de menor riesgo presentaron intervalos de confianza más amplios y resultados no significativos.

Disponibilidad de datos:
El conjunto de datos a nivel de paciente, con identificación eliminada, que respalda los hallazgos de este estudio, está disponible públicamente en el repositorio Figshare en https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1. El código de análisis y los materiales adicionales del estudio están disponibles a solicitud razonable al autor correspondiente. Todos los datos compartidos han sido desidentificados de acuerdo con los requisitos institucionales y éticos para la confidencialidad del paciente.

Figura 1: Diagrama de flujo del estudio sobre la selección de participantes. Diagrama de flujo que muestra las admisiones a la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCI pediátrica) evaluadas entre el 1 de enero de 2022 y el 31 de diciembre de 2025, las exclusiones progresivas, los pacientes elegibles y la cohorte final para el análisis compuesta por 150 niños con sepsis. Los análisis iniciales de biomarcadores incluyeron a los 150 pacientes, y los análisis dinámicos de la proteína de unión a heparina (HBP) se realizaron en los pacientes con mediciones de HBP disponibles el día 2. La admisión a la UCI pediátrica se definió como el tiempo cero. Ventana inicial de biomarcadores: 0–24 h. Ventana de biomarcadores del día 2: 36–60 h. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2: Trayectorias tempranas de la proteína C reactiva y de la proteína de unión a heparina según la progresión temprana de disfunción orgánica. (A) Trayectorias de la proteína C reactiva (PCR) desde el inicio hasta 72 h después del ingreso a la UCI pediátrica en niños con y sin progresión temprana de disfunción orgánica. (B) Trayectorias de la proteína de unión a heparina (HBP) durante el mismo periodo. (C) Cambio relativo en HBP desde el inicio hasta el día 2, estratificado según el estado de progresión. La progresión temprana de disfunción orgánica se definió como un aumento de 2 o más puntos en la puntuación de evaluación pediátrica de insuficiencia orgánica secuencial (pSOFA) dentro de las 72 h posteriores al ingreso a la UCI pediátrica (ΔpSOFA ≥ 2). Las bandas sombreadas o las barras de error indican la variabilidad alrededor de las estimaciones a nivel grupal. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3: Trayectorias a corto plazo de biomarcadores y gravedad según estratos de severidad de la sepsis. Se muestran los cambios seriados del Día 1 al Día 3 en pacientes estratificados en grupos de sepsis, sepsis grave y shock séptico. (A) Proteína fijadora de heparina (HBP). (B) Albúmina (ALB). (C) Lactato (Lac). (D) Proteína C reactiva (CRP). (E) Recuento de glóbulos blancos (WBC). (F) Procalcitonina (PCT). (G) Puntuación de Evaluación Secuencial de Insuficiencia Orgánica Pediátrica (pSOFA). (H) Relación HBP-albúmina. La figura ilustra gradientes paralelos en la activación endotelial, la pérdida proteica relacionada con la fuga capilar, el trastorno de la perfusión, la inflamación sistémica y la disfunción orgánica a medida que aumenta la gravedad. Haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 4: Rendimiento discriminativo de biomarcadores individuales e indicadores clínicos para la progresión temprana de disfunción orgánica. Curvas de característica operativa del receptor (ROC) que comparan predictores individuales. (A) Predictores basales, incluyendo HBP basal, relación basal de HBP con albúmina, pSOFA basal, lactato, procalcitonina y PCR. (B) Predictores del día 2, incluyendo HBP del día 2, relación de HBP con albúmina del día 2, pSOFA basal y PCR. La progresión temprana de disfunción orgánica se definió como ΔpSOFA ≥ 2 dentro de las 72 h posteriores al ingreso a la UCI pediátrica. Los valores del área bajo la curva (AUC) y los intervalos de confianza corresponden a los valores finales informados en la Tabla 4. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 5: Curvas características de operación del receptor para modelos combinados basados en HBP. (A) Se compararon modelos combinados basales, incluyendo HBP + pSOFA y HBP + lactato + albúmina, con HBP basal por separado. (B) Modelos combinados del día 2, incluyendo HBP del día 2 + PCR + procalcitonina y relación HBP-albúmina del día 2 + interleucina-6 + interleucina-8, comparados con HBP del día 2 por separado. Los modelos que incluyen citoquinas se analizaron en el subconjunto de casos disponibles porque la interleucina-6 y la interleucina-8 solo se midieron cuando se solicitaron como parte de la atención clínica de rutina. Los valores de AUC corresponden a la Tabla 4. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 6: AUC dependientes del tiempo de los modelos basados en HBP para la mortalidad por todas las causas a los 28 días. Se muestran las curvas de AUC dependientes del tiempo para el modelo base, el modelo base más HBP del día 2, el modelo base más HBP del día 2 y el cambio relativo en HBP (ΔHBP%), y el modelo combinado basado en HBP. El modelo base incluía pSOFA, lactato, albúmina, procalcitonina y PCR. La figura muestra que los modelos basados en HBP tuvieron la mayor ventaja discriminativa durante el seguimiento temprano, con una reducción gradual de la diferencia a lo largo de los 28 días. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 7: Curvas ROC dependientes del tiempo para la predicción de mortalidad por todas las causas a los 28 días en puntos temporales seleccionados de seguimiento. Se muestran las curvas ROC para la PCR sola, HBP del día 2 sola y el modelo combinado basado en HBP. (A) Día 3. (B) Día 7. (C) Día 14. (D) Día 28. El modelo combinado basado en HBP mostró una mayor capacidad de discriminación que cualquiera de los biomarcadores individuales en los puntos temporales seleccionados. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Variable	Q1 (HBP más bajo), n=37	Q2, n=38	Q3, n=37	Q4 (HBP más alto), n=38	valor p
HBP basal, ng/mL	21,1 (15,9–26,2)	58,4 (46,8–72,5)	132,6 (104,3–165,8)	262,8 (201,6–308,7)	<0,001
Edad, años	3,1 (0,9–7,8)	3,4 (1,0–8,2)	3,2 (0,8–7,5)	3,0 (0,7–7,1)	0,84
Sexo masculino, n (%)	21 (56,8)	22 (57,9)	20 (54,1)	23 (60,5)	0,93
Peso corporal, kg	14,8 (9,2–24,5)	15,1 (9,5–25,8)	14,5 (8,9–24,2)	14,2 (8,5–23,6)	0,88
Comorbilidad crónica, n (%)	9 (24,3)	10 (26,3)	11 (29,7)	12 (31,6)	0,79
Infección respiratoria, n (%)	18 (48,6)	17 (44,7)	15 (40,5)	13 (34,2)	0,38
Infección en el torrente sanguíneo, n (%)	4 (10,8)	7 (18,4)	10 (27,0)	15 (39,5)	0,006
Infección abdominal, n (%)	5 (13,5)	5 (13,2)	6 (16,2)	7 (18,4)	0,82
Frecuencia cardíaca, latidos/min	128 (116–142)	136 (122–150)	145 (130–158)	156 (138–170)	<0,001
Presión arterial media, mmHg	67 (60–74)	64 (57–71)	60 (52–68)	56 (48–63)	<0,001
Puntuación pSOFA basal	5 (3–8)	6 (4–9)	8 (5–10)	9 (7–12)	<0,001
Shock séptico al ingreso, n (%)	7 (18,9)	10 (26,3)	13 (35,1)	16 (42,1)	<0,001
Ventilación mecánica en las primeras 24 h, n (%)	9 (24,3)	13 (34,2)	17 (45,9)	22 (57,9)	0,003
Soporte vasoactivo en las primeras 24 h, n (%)	8 (21,6)	12 (31,6)	18 (48,6)	24 (63,2)	<0,001
TRRC en las primeras 72 h, n (%)	1 (2,7)	3 (7,9)	5 (13,5)	8 (21,1)	0,015
PCR, mg/L	46,2 (28,5–72,8)	71,4 (45,3–98,6)	103,7 (70,2–142,4)	138,6 (96,5–181,2)	<0,001
Procalcitonina, ng/mL	4,8 (1,6–12,5)	8,9 (3,2–19,6)	16,4 (6,8–31,5)	28,7 (12,2–52,4)	<0,001
Lactato, mmol/L	1,8 (1,2–2,6)	2,3 (1,6–3,4)	3,0 (2,0–4,5)	4,2 (2,8–6,1)	<0,001
Albúmina, g/L	37,6 (34,1–40,5)	35,4 (31,8–38,2)	32,8 (29,5–36,1)	29,6 (26,4–33,2)	<0,001
Recuento de plaquetas, ×10⁹/L	216 (158–287)	184 (132–248)	151 (98–216)	118 (72–176)	<0,001
Creatinina, μmol/L	35,2 (25,8–48,6)	42,5 (30,6–58,4)	53,7 (38,2–75,6)	68,4 (46,5–96,2)	<0,001

Tabla 1: Características basales según los cuartiles basales de proteína fijadora de heparina. Características demográficas, relacionadas con la infección, hemodinámicas, de soporte orgánico y de laboratorio basales de 150 niños con sepsis ingresados a la UCI-P, estratificadas según los cuartiles basales de HBP. Los valores se presentan como mediana (rango intercuartílico) o n (%), según corresponda.

Variable	Sin progresión temprana n = 96	Progresión temprana (ΔpSOFA ≥ 2, n=54)	valor p
Recuento de glóbulos blancos, ×10⁹/L	11,8 (7,5–16,2)	16,4 (10,5–23,8)	<0,001
Neutrófilos, %	72,5 (63,1–81,4)	84,6 (76,2–90,5)	<0,001
Recuento de plaquetas, ×10⁹/L	196 (132–268)	112 (68–184)	<0,001
INR	1,18 (1,05–1,34)	1,46 (1,22–1,82)	<0,001
APTT, s	38,4 (32,6–46,7)	51,2 (41,8–68,5)	<0,001
Fibrinógeno, g/L	3,1 (2,3–4,2)	2,2 (1,5–3,4)	0,002
Dímero D, mg/L FEU	1,8 (0,9–3,6)	4,9 (2,1–9,8)	<0,001
Lactato, mmol/L	2,1 (1,4–3,2)	4,3 (2,7–6,6)	<0,001
pH	7,38 (7,32–7,43)	7,29 (7,20–7,36)	<0,001
Exceso de base, mmol/L	−2,4 (−5,6 a 0,6)	−7,8 (−12,5 a −3,1)	<0,001
Creatinina, μmol/L	41,6 (29,2–59,8)	68,5 (45,7–102,4)	<0,001
Nitrógeno ureico, mmol/L	5,8 (3,9–8,4)	9,6 (6,2–14,8)	<0,001
Bilirrubina total, μmol/L	12,4 (7,8–21,6)	26,8 (14,5–48,2)	<0,001
Alanina aminotransferasa, U/L	34 (19–68)	82 (36–178)	<0,001
Albúmina, g/L	35,8 (32,1–39,4)	29,8 (26,5–34,1)	<0,001
Glucosa, mmol/L	6,8 (5,4–8,9)	9,6 (6,7–13,8)	0,001
Sodio, mmol/L	137 (134–140)	134 (130–138)	0,018
Bolo de fluido inicial ≥20 mL/kg, n (%)	34 (35,4)	35 (64,8)	<0,001
Soporte vasoactivo dentro de las 24 h, n (%)	28 (29,2)	34 (63,0)	<0,001
Ventilación mecánica dentro de las 24 h, n (%)	27 (28,1)	34 (63,0)	<0,001
Uso de corticosteroides sistémicos, n (%)	20 (20,8)	25 (46,3)	0,001
Infusión de albúmina, n (%)	24 (25,0)	29 (53,7)	<0,001
Dosis de albúmina, g/kg	0,3 (0,0–0,8)	0,8 (0,3–1,5)	<0,001
Transfusión de glóbulos rojos concentrados, n (%)	14 (14,6)	19 (35,2)	0,003
TRCR dentro de las 72 h, n (%)	4 (4,2)	13 (24,1)	<0,001
Estancia en UCI pediátrica, días	8 (5–13)	15 (9–23)	<0,001

Tabla 2: Hallazgos de laboratorio basales e intervenciones tempranas según la progresión de disfunción orgánica temprana. Comparación de índices de laboratorio, marcadores de perfusión, variables de coagulación, indicadores de función orgánica e intervenciones terapéuticas tempranas entre niños con y sin progresión de disfunción orgánica temprana. La progresión de disfunción orgánica temprana se definió como ΔpSOFA ≥ 2 dentro de las 72 h posteriores al ingreso en la UCI pediátrica.

Métrica relacionada con HBP	Variable correlacionada	Coeficiente de correlación, r	IC del 95 %	Valor p
HBP basal	Puntuación pSOFA basal	0.46	0.39–0.53	<0.001
HBP basal	Puntuación pSOFA del día 2	0.41	0.33–0.48	<0.001
HBP basal	Lactato	0.38	0.30–0.45	<0.001
HBP basal	PCR	0.29	0.20–0.37	<0.001
HBP basal	Procalcitonina	0.33	0.24–0.41	<0.001
HBP basal	Albúmina	−0.34	−0.42 a −0.26	<0.001
Relación HBP-albúmina	Puntuación de gravedad	0.62	0.56–0.67	<0.001
HBP basal	Días de ventilación dentro de los 28 días	0.27	0.18–0.35	<0.001
HBP basal	Estancia en CIP	0.23	0.14–0.31	<0.001
HBP basal	VIS total dentro de las 24 h	0.35	0.27–0.43	<0.001
HBP basal	Volumen de bolo de fluidos dentro de las 24 h	0.21	0.12–0.29	<0.001
HBP basal	Ventilación mecánica dentro de las 24 h	0.3	0.21–0.38	<0.001
HBP basal	Soporte vasoactivo dentro de las 24 h	0.36	0.28–0.44	<0.001
HBP basal	TRCR dentro de las 72 h	0.19	0.10–0.28	<0.001
HBP del día 2	Puntuación pSOFA del día 2	0.52	0.45–0.58	<0.001
Cambio relativo en HBP	ΔpSOFA	0.4	0.32–0.47	<0.001
Cambio relativo en HBP	Estado de mortalidad a los 28 días	0.24	0.15–0.33	<0.001

Tabla 3: Correlaciones entre las métricas de HBP, los puntajes de gravedad y los indicadores de soporte orgánico. Coeficientes de correlación de Spearman para las métricas basales y dinámicas relacionadas con HBP con los puntajes pSOFA, marcadores inflamatorios, indicadores de perfusión, variables de soporte orgánico, puntaje vasoactivo-inotrópico, duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos pediátricos y estado de mortalidad a los 28 días.

Predicción o modelo	AUC	IC 95%	Punto de corte	Sensibilidad, %	Especificidad, %	VPV, %	VVN, %	Precisión, %	Índice de Youden
CRP basal	0.64	0.59–0.69	92,0 mg/L	61,5	60,2	46,5	73,4	60,7	0,22
Procalcitonina	0.71	0.66–0.76	12,0 ng/mL	68,4	65,3	52,1	78,6	66,4	0,34
Lactato	0.73	0.68–0.77	2,8 mmol/L	70,2	66,7	54,3	79,5	68	0,37
Albúmina	0.7	0.65–0.75	32,0 g/L	65,7	68,4	53,8	77,6	67,3	0,34
pSOFA basal	0.76	0.72–0.80	7 puntos	72,2	70,8	58,2	81,7	71,3	0,43
HBP basal	0.82	0.79–0.86	98,0 ng/mL	78,5	76,4	65,1	86,2	77,3	0,55
HBP del día 2	0.88	0.85–0.91	126,0 ng/mL	82,7	80,6	70,4	90,5	81,3	0,63
Relación basal HBP/Albúmina	0.84	0.81–0.88	2,8	80,1	78,6	67,8	87,9	79,1	0,59
Relación HBP/Albúmina del día 2	0.89	0.86–0.92	3,6	83,5	81,8	71,6	91	82,4	0,65
HBP + pSOFA	0.9	0.87–0.92	Probabilidad del modelo	85,4	83,1	75	91,1	84	0,69
HBP + lactato + albúmina	0.91	0.88–0.93	Probabilidad del modelo	86,7	84,2	76,4	91,8	85,1	0,71
HBP del día 2 + CRP + procalcitonina	0.93	0.91–0.95	Probabilidad del modelo	88,5	85,8	79,1	93,2	86,9	0,74
Relación HBP/Albúmina del día 2 + IL-6 + IL-8	0.94	0.92–0.96	Probabilidad del modelo	89,6	86,4	80,3	94,4	87,4	0,76

Tabla 4: Rendimiento predictivo de biomarcadores y modelos para la progresión temprana de la disfunción orgánica. AUC, intervalos de confianza del 95 %, valores de corte óptimos, sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, exactitud e índice de Youden para biomarcadores individuales, la relación entre HBP y albúmina, y modelos combinados basados en HBP para identificar la progresión temprana de la disfunción orgánica.

Predictor	Progresión Temprana de la Disfunción Orgánica			Alta Severidad de la Enfermedad
	aOR	IC 95%	valor p	aOR	IC 95%	valor p
HBP del día 2, por cada 10 ng/mL	1.18	1.12–1.24	<0.001	1.15	1.10–1.21	<0.001
Cambio relativo de HBP, por cada aumento del 10%	1.09	1.04–1.14	<0.001	1.07	1.02–1.12	0.006
pSOFA basal, por cada aumento de 1 punto	1.23	1.14–1.33	<0.001	1.31	1.21–1.43	<0.001
Lactato, por cada aumento de 1 mmol/L	1.28	1.13–1.45	<0.001	1.21	1.08–1.36	0.001
Albúmina, por cada aumento de 1 g/L	0.93	0.90–0.97	<0.001	0.95	0.92–0.98	0.002
Procalcitonina, por cada aumento de 10 ng/mL	1.06	1.01–1.12	0.028	1.05	1.00–1.11	0.046
PCR, por cada aumento de 10 mg/L	1.01	0.98–1.04	0.42	1.02	0.99–1.05	0.25
Shock séptico al ingreso	2.16	1.42–3.30	<0.001	2.43	1.60–3.71	<0.001
Ventilación mecánica dentro de las 24 h	2.02	1.32–3.10	0.001	1.9	1.25–2.90	0.003
Categoría de fuente de infección	1.18	0.91–1.54	0.21	1.21	0.93–1.58	0.16
Edad, por cada año	0.98	0.93–1.04	0.53	0.97	0.91–1.03	0.31
C-estadístico del modelo	0.9	—	—	0.91	—	—
valor p de Hosmer-Lemeshow	0.41	—	—	0.46	—	—
Nagelkerke R²	0.4	—	—	0.42	—	—

Tabla 5: Modelos de regresión logística multivariable para la progresión temprana de disfunción orgánica y alta gravedad de la enfermedad. Razones de momios ajustadas e intervalos de confianza del 95 % para los predictores de progresión temprana de disfunción orgánica (ΔpSOFA ≥ 2) y alta gravedad de la enfermedad, definida como pSOFA pico a las 72 h ≥ 8. También se resumen la discriminación del modelo, calibración y varianza explicada.

Resultado	Modelo	AUC	ΔAUC	IC 95% para ΔAUC	valor p	NRI	IC 95% para NRI	IDI	IC 95% para IDI	Puntuación de Brier	Intercepto de calibración	Pendiente de calibración	valor p de Hosmer-Lemeshow
Progresión temprana de disfunción orgánica	Modelo base	0.78	Referencia	—	—	Referencia	—	Referencia	—	0.168	0.08	0.86	0.09
Progresión temprana de disfunción orgánica	Modelo base + HBP del día 2 + ΔHBP%	0.92	0.14	0.10–0.18	<0.001	0.31	0.18–0.44	0.072	0.044–0.103	0.132	0.03	0.97	0.41
Alta gravedad de la enfermedad	Modelo base	0.79	Referencia	—	—	Referencia	—	Referencia	—	0.162	0.07	0.88	0.12
Alta gravedad de la enfermedad	Modelo base + HBP del día 2 + ΔHBP%	0.92	0.13	0.09–0.17	<0.001	0.28	0.15–0.42	0.061	0.034–0.091	0.129	0.02	0.98	0.46

Tabla 6: Valor predictivo incremental de agregar métricas de HBP al modelo base. Cambios en el AUC, mejora neta de reclasificación, mejora integrada de la discriminación, puntuación de Brier, intercepto de calibración, pendiente de calibración y prueba de Hosmer-Lemeshow tras agregar HBP del día 2 y ΔHBP% al modelo base para la progresión temprana de disfunción orgánica y alta gravedad de la enfermedad. El modelo base incluía pSOFA, lactato, albúmina, procalcitonina y PCR.

Predicción	Análisis univariable			Análisis multivariable
	HR	IC 95%	valor p	aHR	IC 95%	valor p
HBP del día 2, por cada 10 ng/mL	1.18	1.12–1.24	<0.001	1.12	1.07–1.17	<0.001
Cambio relativo de HBP, por cada aumento del 10%	1.08	1.04–1.12	<0.001	1.05	1.01–1.09	0.012
pSOFA basal, por cada aumento de un punto	1.18	1.11–1.26	<0.001	1.12	1.05–1.19	0.001
Lactato, por cada aumento de 1 mmol/L	1.27	1.15–1.40	<0.001	1.18	1.06–1.31	0.003
Albúmina, por cada aumento de 1 g/L	0.93	0.90–0.96	<0.001	0.96	0.93–0.99	0.016
Procalcitonina, por cada aumento de 10 ng/mL	1.09	1.03–1.16	0.004	1.04	0.98–1.10	0.18
PCR, por cada aumento de 10 mg/L	1.04	1.01–1.07	0.018	1.01	0.98–1.04	0.43
Shock séptico al ingreso	2.76	1.78–4.29	<0.001	1.84	1.12–3.04	0.017
Ventilación mecánica en las primeras 24 h	2.31	1.46–3.66	<0.001	1.28	0.78–2.11	0.33
CRRT en las primeras 72 h	2.89	1.62–5.16	<0.001	1.42	0.75–2.69	0.28
Edad, por cada año	0.97	0.91–1.04	0.39	0.98	0.91–1.05	0.56

Tabla 7: Análisis de regresión de Cox para la mortalidad por todas las causas a los 28 días. Razones de riesgo univariables y multivariables para la mortalidad por todas las causas a los 28 días, incluyendo la PAP el día 2, el cambio relativo en PAP, pSOFA basal, lactato, albúmina, procalcitonina, PCR, shock séptico al ingreso, ventilación mecánica dentro de las 24 horas, CRRT dentro de las 72 horas y edad.

Subgrupo	FC HBP del día 2 por cada 10 ng/mL	IC 95%	valor p	ΔHBP% FC por cada aumento del 10%	IC 95%	valor p	p para interacción
Edad <1 año	1.14	1.06–1.23	<0.001	1.06	1.01–1.12	0.021	0.28
Edad ≥1 año	1.11	1.05–1.17	<0.001	1.04	1.00–1.09	0.049	—
Sexo masculino	1.12	1.06–1.19	<0.001	1.05	1.01–1.10	0.018	0.61
Sexo femenino	1.13	1.06–1.21	<0.001	1.05	1.00–1.11	0.041	—
Shock séptico presente	1.14	1.08–1.21	<0.001	1.07	1.02–1.13	0.006	0.19
Shock séptico ausente	1.09	1.03–1.16	0.004	1.03	0.98–1.09	0.21	—
pSOFA basal <8	1.08	1.02–1.15	0.009	1.03	0.98–1.09	0.18	0.24
pSOFA basal ≥8	1.14	1.08–1.20	<0.001	1.07	1.02–1.12	0.005	—
Lactato <2,5 mmol/L	1.09	1.02–1.16	0.01	1.03	0.98–1.09	0.2	0.31
Lactato ≥2,5 mmol/L	1.13	1.07–1.20	<0.001	1.06	1.01–1.12	0.014	—
Sin ventilación mecánica dentro de las 24 h	1.08	1.01–1.15	0.026	1.02	0.97–1.08	0.36	0.22
Con ventilación mecánica dentro de las 24 h	1.14	1.08–1.21	<0.001	1.07	1.02–1.13	0.007	—
Albúmina ≥32 g/L	1.09	1.02–1.16	0.011	1.03	0.98–1.09	0.22	0.18
Albúmina <32 g/L	1.14	1.08–1.21	<0.001	1.07	1.02–1.13	0.006	—

Tabla 8: Análisis de Cox por subgrupos de las métricas dinámicas de HBP para la mortalidad por todas las causas a los 28 días. Razones de riesgo por subgrupos y pruebas de interacción para HBP del día 2 y ΔHBP% en estratos definidos por edad, sexo, estado de shock séptico, pSOFA basal, lactato basal, ventilación mecánica temprana y albúmina basal.

Tabla suplementaria 1: Análisis de sensibilidad para las métricas de HBP y los resultados de gravedad temprana. Los análisis de sensibilidad evaluaron la solidez de las asociaciones entre las métricas de HBP y los resultados de gravedad temprana tras reducir la ventana de muestreo del día 2 a 42–54 h, aplicar una definición más estricta de progresión (ΔpSOFA ≥ 3), excluir valores extremos atípicos de HBP verificados por la fuente y restringir los análisis a pacientes con mediciones dinámicas completas de HBP.Haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

Este estudio de cohorte retrospectivo realizado en una unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) encontró que la proteína de unión a heparina (HBP) se asoció estrechamente con la carga de disfunción orgánica y la gravedad de la enfermedad en la sepsis pediátrica, y proporcionó información pronóstica adicional más allá de los marcadores inflamatorios convencionales⁹. Niveles basales más elevados de HBP y aumentos mayores a corto plazo se asociaron con puntuaciones más altas en la evaluación pediátrica secuencial de insuficiencia orgánica (pSOFA), mayor necesidad de ventilación mecánica, terapia vasoactiva, terapia de reemplazo renal continuo (CRRT) y mayor riesgo de mortalidad a los 28 días. Estos hallazgos son coherentes con el papel biológico de la HBP como mediador inflamatorio y como marcador de lesión endotelial¹⁰. La HBP es liberada por neutrófilos activados, incrementa la permeabilidad endotelial y promueve la fuga vascular, lo cual puede agravar la disfunción microcirculatoria y contribuir al deterioro multiorgánico. Esta posición a lo largo del eje endotelial-microcirculatorio podría explicar por qué la HBP mostró asociaciones más fuertes y estables con la gravedad clínica que los marcadores inflamatorios convencionales, que principalmente reflejan una inflamación sistémica secundaria¹¹.

Nuestros hallazgos también son coherentes con estudios previos en entornos de cuidados críticos pediátricos y adultos¹². Un estudio prospectivo multicéntrico en UCI pediátrica en China informó sobre el valor diagnóstico y pronóstico de la HBP en sepsis pediátrica y mostró que las mediciones repetidas mejoraron la evaluación clínica, lo que respalda la relevancia de las pruebas dinámicas¹³. Los metanálisis han demostrado de manera similar un rendimiento predictivo moderado a alto de la HBP para infección grave, shock, disfunción orgánica y mortalidad, aunque también señalan heterogeneidad en los umbrales y tamaños del efecto entre poblaciones y ventanas de muestreo¹⁴. Esta heterogeneidad subraya la necesidad de calibrar los umbrales de la HBP y las estrategias de muestreo según entornos específicos. En la cohorte actual, los modelos combinados centrados en la HBP, particularmente aquellos que incorporan albúmina y marcadores inflamatorios convencionales, mostraron una mayor capacidad de discriminación y un mejor valor predictivo negativo que los predictores individuales, lo cual es consistente con evidencia previa de que la HBP tiene el mejor desempeño cuando se interpreta junto con puntuaciones clínicas y otros biomarcadores¹⁵.

Una observación adicional fue el alto rendimiento de la relación entre HBP y albúmina. Desde una perspectiva biológica, este índice compuesto podría reflejar mejor los efectos combinados de la activación de neutrófilos, la permeabilidad endotelial y la fuga capilar que cualquiera de los marcadores por separado. La HBP participa directamente en la alteración de la barrera endotelial, mientras que niveles más bajos de albúmina podrían indicar pérdida vascular de proteínas, inflamación sistémica y cambios en la permeabilidad asociados a enfermedad crítica. Por lo tanto, la relación entre HBP y albúmina captura tanto la activación endotelial como una consecuencia fisiológica posterior de la fuga capilar. Esto podría explicar su mayor correlación con las puntuaciones pSOFA y su mejor desempeño discriminativo en comparación con varios biomarcadores individuales. Dado que este índice aún no constituye un umbral establecido para sepsis pediátrica, debe interpretarse como un índice compuesto exploratorio que requiere validación prospectiva.

Para los análisis descriptivos, la HBP basal se estratificó en cuartiles para evaluar patrones de respuesta dosis-dependiente a lo largo de la distribución observada del biomarcador, en lugar de establecer umbrales clínicos para la toma de decisiones. Este enfoque fue adecuado porque los puntos de corte validados en pediatría para la gravedad de la sepsis aún son inciertos y pueden variar según la plataforma del ensayo, la ventana de muestreo y la composición de los pacientes. El análisis por cuartiles mostró que estratos más altos de HBP se asociaron con puntuaciones pSOFA más elevadas, mayor frecuencia de shock séptico, mayores necesidades de soporte orgánico y un mayor número de indicadores de laboratorio anormales. Estos patrones respaldan un gradiente de gravedad, pero no deben interpretarse como puntos de corte definitivos al pie de cama.

Un hallazgo clave de este estudio es el valor añadido de la evaluación dinámica de la HBP. El cambio relativo de la HBP desde la línea base hasta el día 2 se mantuvo independientemente asociado con la progresión temprana de la disfunción orgánica, una alta gravedad de la enfermedad y un mayor riesgo de mortalidad a 28 días, tras el ajuste por pSOFA, lactato, albúmina y otras covariables. Esto sugiere que niveles persistentemente elevados o crecientes de HBP tras la reanimación inicial podrían identificar un fenotipo de alto riesgo caracterizado por una activación continua de neutrófilos, una disfunción sostenida de la barrera endotelial y una alteración persistente de la microcirculación. Se han descrito asociaciones similares entre las trayectorias dinámicas de la HBP y la mortalidad a corto plazo en cohortes de cuidados intensivos, lo que respalda la plausibilidad externa de nuestros hallazgos¹⁶.

La heterogeneidad clínica relacionada con la edad es importante en la sepsis pediátrica porque la maduración inmunitaria, las respuestas endoteliales, la permeabilidad vascular y la reserva fisiológica basal difieren entre las distintas etapas del desarrollo¹⁷. En este estudio, se incluyó la edad en los modelos principales y se realizaron análisis por subgrupos utilizando estratos de edad. La asociación entre la PAH del día 2 y el riesgo de mortalidad a los 28 días se mantuvo direccionalmente consistente en niños de edades comprendidas entre <1 año y ≥1 año, y las pruebas de interacción no sugirieron una modificación del efecto significativa relacionada con la edad. Estos hallazgos indican que la señal pronóstica de la HBP fue relativamente estable a través de las estratificaciones por edad examinadas en esta cohorte. Sin embargo, el tamaño de la muestra no fue suficiente para establecer rangos de referencia específicos por edad ni puntos de corte clínicos específicos por edad, y se necesitan cohortes pediátricas más grandes para evaluar si la cinética de la HBP difiere entre neonatos, lactantes, niños en edad preescolar y niños mayores.

Las asociaciones observadas entre la HBP y los requerimientos de soporte orgánico también se reflejaron en medidas cuantitativas de la intensidad del soporte hemodinámico. Además del uso binario de la terapia vasoactiva, niveles más altos de HBP se correlacionaron con una puntuación vasoactiva-inotrópica (VIS) más alta, lo que indica que la HBP podría identificar a niños que necesitan un soporte cardiovascular más intensivo. Este hallazgo es clínicamente relevante porque la VIS proporciona una medida más detallada del soporte hemodinámico que una variable simple de sí o no sobre la terapia vasoactiva. Junto con las asociaciones entre la HBP, el lactato, la pSOFA, la ventilación mecánica y la CRRT, este resultado respalda la interpretación de la HBP como un marcador de inestabilidad fisiológica y disfunción orgánica en desarrollo, más que como una señal inflamatoria inespecífica.

Desde una perspectiva clínica, la HBP parece ser un biomarcador complementario útil para la evaluación y reevaluación temprana del riesgo en la sepsis pediátrica. Además de su correlación con la pSOFA y la intensidad del soporte orgánico, la inclusión de la HBP en un modelo base que incluye pSOFA, lactato, albúmina, procalcitonina y proteína C reactiva mejoró la discriminación, la reclasificación y la calibración¹⁸. Estas mejoras indican que la HBP capta información no completamente representada por los índices clínicos y de laboratorio de rutina, lo que probablemente refleja una lesión de la barrera endotelial y una disfunción microcirculatoria. Una aplicación práctica sería una vía de evaluación temprana en la que se mida la HBP poco después del ingreso a la UCI pediátrica y se repita dentro de las 48–72 h. A los niños con niveles basales altos de HBP y trayectorias iniciales desfavorables se les podría considerar para un monitoreo hemodinámico más estrecho, una reevaluación más frecuente de la función orgánica y una revisión temprana de la respuesta al tratamiento^19,20. Esto debe interpretarse como una herramienta de estratificación de riesgo, y no como evidencia de que la intervención guiada por la HBP mejore los resultados, lo cual requiere evaluación prospectiva.

Se deben señalar varias limitaciones. En primer lugar, este fue un estudio retrospectivo realizado en un solo centro, por lo que no puede descartarse por completo la presencia de factores de confusión residuales, sesgos en la selección del tratamiento y patrones de práctica específicos del centro. En segundo lugar, podría haberse introducido un sesgo de selección, ya que los pacientes sin mediciones basales de HBP o de proteína C reactiva, datos incompletos del punto final pSOFA o seguimiento incompleto de supervivencia fueron excluidos del análisis principal. Los pacientes sin mediciones de HBP en el día 2 se mantuvieron en los análisis basales, pero se excluyeron de los análisis dinámicos de HBP. Por lo tanto, los análisis dinámicos podrían representar en exceso a niños que se sometieron a pruebas repetidas de biomarcadores debido a una mayor gravedad clínica percibida o a un monitoreo más estrecho. En tercer lugar, la interleucina-6 y la interleucina-8 no se midieron de forma rutinaria en todos los pacientes, por lo que los modelos que incluyen citocinas se basaron en datos de casos disponibles y deben interpretarse como análisis exploratorios secundarios, y no como modelos predictivos principales. En cuarto lugar, aunque se utilizaron ventanas fijas de muestreo, la variación en los momentos exactos de extracción de sangre dentro de esas ventanas podría haber introducido variabilidad en las mediciones. Además, los umbrales absolutos de HBP podrían no ser directamente trasladables entre instituciones debido a diferencias en las plataformas de ensayo y en los flujos de trabajo de laboratorio. En quinto lugar, el tamaño de la muestra fue moderado, y algunos análisis por subgrupos tuvieron un número limitado de eventos, lo que reduce la precisión de las estimaciones del efecto. Finalmente, los puntos finales del estudio, incluyendo la progresión temprana de disfunción orgánica, la alta gravedad de la enfermedad y la mortalidad a los 28 días, están influenciados por múltiples factores más allá de la lesión endotelial, como comorbilidades, distribución de patógenos, momento de la administración de antimicrobianos y disponibilidad de recursos²¹.

Los estudios futuros deben centrarse en la validación prospectiva multicéntrica, la calibración externa de los puntos de corte de HBP y la optimización de los horarios de muestreo en la sepsis pediátrica²². La integración de métricas dinámicas de HBP con las trayectorias de pSOFA, la depuración de lactato, el VIS y la intensidad del soporte orgánico podría ayudar a desarrollar herramientas de riesgo que sean estadísticamente robustas y operativamente factibles para los flujos de trabajo en la UCI pediátrica. Dichas herramientas deben proporcionar categorías de riesgo explícitas y umbrales accionables para su uso al pie de cama. También se necesitan estudios mecanicistas y traslacionales para definir mejor las relaciones entre HBP, la disfunción de la barrera endotelial, la interacción entre coagulación e inflamación y las anomalías microcirculatorias. Una comprensión más clara de estas vías podría fortalecer la base biológica para un manejo individualizado guiado por HBP y apoyar la evaluación futura de estrategias dirigidas al endotelio en la sepsis pediátrica²³.

En esta cohorte pediátrica de UCI, la HBP se asoció fuertemente con la carga de disfunción orgánica y la gravedad de la enfermedad. Los niveles de HBP del día 2 y la dinámica temprana de la HBP predijeron de forma independiente la progresión temprana de la disfunción orgánica, una alta gravedad de la enfermedad y un mayor riesgo de mortalidad a 28 días. En comparación con los marcadores inflamatorios convencionales, la HBP mostró un mejor desempeño discriminativo y mejoró la discriminación, reclasificación y calibración del modelo cuando se añadió a las puntuaciones clínicas y biomarcadores de rutina. Estos hallazgos respaldan la incorporación de la HBP en marcos de evaluación temprana y monitoreo dinámico para la sepsis pediátrica en la UCI. Las mediciones repetidas de HBP y los índices compuestos basados en HBP, como la relación HBP-albúmina, podrían mejorar la identificación de niños de alto riesgo más allá de los marcadores inflamatorios convencionales y las puntuaciones clínicas por sí solas. Se necesitan estudios prospectivos multicéntricos para validar umbrales clínicamente accionables y determinar cómo las estrategias de monitoreo guiadas por HBP pueden integrarse en la práctica habitual de cuidados críticos pediátricos.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Conjunto de secuencias de análisis	Investigadores del estudio	Conjunto de scripts versión 1.0	Conjunto de scripts de R con control de versiones utilizado para la limpieza de datos, estadísticas descriptivas, análisis ROC, regresión logística, regresión de Cox, análisis de calibración, análisis de reclasificación, análisis por subgrupos y generación de figuras/tablas.
Analizador automatizado de química clínica/inmunoensayo	Plataforma del laboratorio central del hospital	Sistema institucional, no catalogado comercialmente	Plataforma clínica de química/inyunoensayo completamente automatizada utilizada en el laboratorio central del hospital para pruebas rutinarias de biomarcadores. La plataforma exacta fue mantenida bajo el laboratorio’procedimiento operativo estándar
Paquete base stats de R	Fundación R para la Computación Estadística	Incluido en R 4.3.2	Utilizado para estadísticas descriptivas estándar, pruebas de Shapiro-Wilk, pruebas t, pruebas de chi-cuadrado, prueba de Fisher’pruebas exactas y pruebas no paramétricas cuando sea aplicable.
Diccionario de datos clínicos	Investigadores del estudio	Diccionario de datos clínicos versión 1.0	Diccionario de datos desarrollado por el investigador que define variables demográficas, fuente de infección, comorbilidades, intervenciones, variables de soporte orgánico, componentes del pSOFA y campos de resultados.
serie de analizadores inmunoensayos cobas e	Roche Diagnostics	Dependiente de la plataforma; ningún número de catálogo de reactivo único	Familia de analizadores compatible con los ensayos Roche Elecsys, incluida la IL-6. Utilizado cuando se solicitaba la prueba de citocinas como parte de la atención de rutina.
Sistema de información de cuidados críticos	Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, Personal’s Hospital de la Región Autónoma Zhuang de Guangxi	Sistema institucional, no catalogado comercialmente	Sistema de origen para el tiempo de ingreso a la unidad de cuidados intensivos pediátricos, registros de soporte orgánico, ventilación mecánica, terapia vasoactiva, volumen de bolo de fluidos, terapia de reemplazo renal continuo y variables relacionadas con la evaluación pediátrica secuencial de insuficiencia orgánica.
Conjunto de datos de análisis desidentificado	Investigadores del estudio	Conjunto de datos institucional, no catalogado comercialmente	Conjunto de datos retrospectivo desidentificado que contiene ingresos pediátricos por sepsis elegibles, mediciones de biomarcadores, registros de soporte orgánico, variables de pSOFA y datos de resultados a los 28 días. El acceso está sujeto a la aprobación ética institucional y de gobernanza de datos.
Diluyente MultiAssay	Roche Diagnostics	7299010190	Diluyente de muestra indicado para los flujos de trabajo del ensayo Roche Elecsys IL-6.
Sistema de historial médico electrónico	Personas’s Hospital de la Región Autónoma Zhuang de Guangxi	Sistema institucional, no catalogado comercialmente	Sistema fuente de datos demográficos, registros de diagnóstico, notas clínicas, comorbilidades, información sobre tratamientos, signos vitales, eventos de soporte orgánico y seguimiento de resultados.
Secuencias de comandos para gráficos y generación de tablas	Investigadores del estudio	Incluido en el conjunto del paquete de guiones, versión 1.0	Utilizado para generar figuras para publicaciones, tablas analíticas, curvas de característica operativa del receptor, gráficos de AUC dependientes del tiempo y representaciones de subgrupos a partir del conjunto de datos de análisis bloqueado.
Kit ELISA de Interleucina-8 Humana	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3	Kit de ensayo inmunoenzimático para la detección cuantitativa de interleucina-8 humana. Incluido como fuente del ensayo de interleucina-8 cuando la prueba de interleucina-8 estaba disponible en el sistema de información de laboratorio.
Kit ELISA de Interleucina-8 Humana, formato de diez placas	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3TEN	Formato de diez placas del kit ELISA de interleucina-8 humana. Enumerado como un formato de ensayo disponible para la medición de interleucina-8.
Sistema de información de laboratorio	Personas’s Hospital de la Región Autónoma Zhuang de Guangxi	Sistema institucional, no catalogado comercialmente	Sistema de origen para HBP, PCR, procalcitonina, lactato, albúmina, hemograma completo, variables de coagulación, variables de función hepática y renal, interleucina-6 e interleucina-8 cuando estén disponibles.
Especificación de extracción del sistema de información de laboratorio	Investigadores del estudio	Especificación de extracción LIS versión 1.0	Especificación de extracción desarrollada por el investigador que define variables del biomarcador, momento de extracción de sangre, momento de informe, ventanas de muestreo, verificaciones de unidades y asignación de campos desde el sistema de información de laboratorio.
Procedimiento operativo estándar de laboratorio	Personas’s Hospital de la Región Autónoma Zhuang de Guangxi, laboratorio central	SOP de laboratorio versión 2022.1	Protocolo interno con control de versiones para el procesamiento rutinario de biomarcadores, operación de ensayos, reglas de rango informable, control interno de calidad y liberación de resultados.
PreciControl Multimarcador	Roche Diagnostics	5341787190	Material de control de calidad listado para los flujos de trabajo del ensayo Roche Elecsys IL-6.
paquete pROC para R	CRAN / autores de paquetes de R	Versión 1.18.5	Paquete de R utilizado para el análisis de curvas ROC, estimación del área bajo la curva, intervalos de confianza y pruebas de DeLong.
software estadístico R	Fundación R para la Computación Estadística	Versión 4.3.2	Entorno de computación estadística utilizado para todos los análisis.
paquete rms de R	CRAN / autores de paquetes R	Versión 6.8-0	Paquete R utilizado para modelado de regresión, gráficos de calibración, intercepto y pendiente de calibración, y evaluación del desempeño del modelo.
Plan de análisis estadístico	Investigadores del estudio	Versión 1.0 de la especificación de análisis	Plan estadístico prespecificado que define la codificación de los puntos finales, análisis descriptivos, análisis de características operativas del receptor, modelos de regresión, métricas de reclasificación y análisis de sensibilidad.
paquete survival de R	CRAN / autores de paquetes R	Versión 3.5-7	Paquete R utilizado para la regresión de riesgos proporcionales de Cox y la verificación de modelos relacionados con la supervivencia.