Esta revisión examina cómo las estrategias de sedación y las intervenciones ambientales relacionadas con la circadiana influyen en la organización del sueño, los niveles de melatonina, el riesgo de delirio y la recuperación neurológica en pacientes que reciben terapia de ventilación mecánica en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
Artículo de revisión
Sedación dirigida e intervenciones circadianas en pacientes de UCI con ventilación mecánica: una revisión narrativa
En este artículo
Resumen
Resumen
Los ritmos circadianos regulan los ciclos de sueño-vigilia, la secreción hormonal, las funciones inmunitarias y la actividad cardiovascular. Sin embargo, con frecuencia se interrumpen en pacientes de UCI ventilados mecánicamente debido a enfermedades críticas, factores ambientales y exposición a sedantes. Esta revisión narrativa pretende examinar la interacción entre las prácticas de sedación, las intervenciones ambientales y la alteración circadiana. Se realizó una búsqueda estructurada y no sistemática en MEDLINE/PubMed, Web of Science y Scopus (200-2025) para identificar estudios mecanicistas y clínicos. La evidencia indica que la sedación profunda y prolongada se asocia con una disminución de la secreción de melatonina, una arquitectura del sueño alterada y un mayor riesgo de delirio, mientras que una sedación mínima combinada con intervenciones no farmacológicas alineadas con la circadiana, como la modulación de luz y ruido y el agrupamiento de cuidados, pueden apoyar la organización. Sin embargo, los hallazgos siguen siendo contradictorios y se derivan en gran medida de estudios observacionales. El uso de una estrategia de cuidado combinada de sedación y ritmos circadianos representa un enfoque novedoso y no probado. Los estudios futuros deberían incorporar resultados circadianos estandarizados y diseños controlados para establecer la causalidad y evaluar la eficacia clínica.
Introducción
Los ritmos circadianos son ciclos biológicos endógenos de 24 horas que regulan el sueño-vigilia, la secreción hormonal, la función inmunitaria y la frecuencia cardíaca. Los ritmos circadianos están regulados por un reloj maestro en el núcleo supraquiasmático y impulsan los ritmos periféricos mediante patrones de actividad neuraly hormonal 1,2.
Los ritmos circadianos suelen verse alterados en pacientes de UCI. Las UCI se caracterizan por la exposición constante a la iluminación artificial, ruido, cuidados frecuentes de enfermería y una fisiopatología extrema, que altera los ritmos circadianos. Esto último está asociado con la fragmentación del sueño, la pérdida de predominio nocturno del sueño y las oscilaciones hormonalescircadianas 3,4. Los estudios de polisomnografía y actigrafía muestran que los pacientes en UCI tienen menos sueño de ondas lentas y REM y pasan la mayor parte del sueño durante eldía 3. Estudios recientes sobre actigrafía, melatonina y EEG demuestran una alteración circadiana persistente en pacientes con delirium y pacientes con estancia prolongada en la UCI. La alteración circadiana también puede continuar tras el alta de la UCI y resultar en deteriorocognitivo 5,6,7,8.
La alteración circadiana está asociada a la ventilación mecánica y a los fármacos sedantes. El propofol y las benzodiacepinas alteran el electroencefalograma y bloquean el sueño 3,9. Los pacientes sedados en estado crítico con ventilador tienen secreción reducida de melatonina durante la noche y un mayor riesgo de delirio que otrospacientes 10,11. Los cambios en los procesos del sueño y la secreción de melatonina están asociados con delirium y disfuncióncognitiva 1,3,10. En particular, el delirio está relacionado con una disminución de la amplitud y el desplazamiento de fase de la melatonina, lo que podría indicar un papel en estos cambios en la disfunción cerebral.
La enfermedad crítica: la disfunción circadiana también implica procesos moleculares del reloj. Esto incluye la expresión alterada de genes clave del despertador como la proteína tipo ARNT-1 (BMAL1) cerebral y muscular, la regla (PER) y el criptocromo (CRY) con una gravedad creciente de la enfermedad, ingreso en UCI e inestabilidad hemodinámica12,13. Estos cambios indican una desincronización de los relojes centrales y periféricos. Hay otras causas de alteración circadiana. La luz nocturna reduce los niveles de melatonina y la tenue luz durante el día afecta la sincronización 1,14. Las alarmas, el ruido y los horarios variables de las actividades de cuidado alteran el sueño y los ritmos circadianos 3,15. Las intervenciones sensibles a la circadiana, como el cuidado de empaquetar y proporcionar un entorno sensible a la circadiana, mejoran el sueño y reducen eldelirium 16.
La investigación cronobiológica no relacionada con la UCI ha demostrado que la hora del día de las intervenciones terapéuticas (cronoterapia) afecta a los resultados fisiológicos yclínicos 16,17. Pero estos están poco desarrollados en pacientes de UCI ventilados mecánicamente. Estos procesos proporcionan un enfoque para integrar la sedación y las intervenciones circadianas para pacientes en UCI mediante ventilación mecánica. Esta revisión pretende hacer más que simplemente ofrecer un relato narrativo de la ciencia de la sedación, la biología circadiana y el medio ambiente, para entrelazar la ciencia de la sedación con la biología circadiana y el entorno en un marco conceptual, destacando mecanismos clave, relevancia clínica y oportunidades de investigación.
Revisión y perspectiva
Esta revisión narrativa examina la evidencia mecanicista y clínica sobre la sedación, la alteración circadiana y la intervención ambiental en pacientes de UCI ventilados mecánicamente. Se realizó una búsqueda bibliográfica estructurada pero no sistemática para identificar publicaciones adecuadas. Se buscaron estudios relevantes en PubMed/MEDLINE, Scopus y Web of Science. Para aumentar la transparencia metodológica y la reproducibilidad, se proporcionan estrategias de búsqueda detalladas específicas para cada base de datos en los materiales complementarios. Las búsquedas utilizaron operadores booleanos y palabras clave relacionadas con la biología circadiana y los cuidados críticos. Los límites incluyeron estudios en inglés en poblaciones adultas de UCI (2000-2025). Las cadenas de búsqueda completas se proporcionan en el archivo suplementario. Los términos de búsqueda incluían: "ritmo circadiano", "cronobiología", "melatonina", genes del reloj, BMAL1, PER, CRY, sueño, ventilación mecánica, unidad de cuidados intensivos, UCI, sedación, propofol, benzodiacepinas, dexmedetomidina, delirio, exposición a la luz y ruido.
La lista de referencias de los estudios incluidos también fue revisada para estudios adicionales. Los estudios se seleccionaron en función de su relevancia para la alteración y restauración circadiana en pacientes ventilados mecánicamente. Además, también se incluyeron estudios mecanísticos observacionales, intervencionistas y relacionados. Los criterios de inclusión incluyeron estudios centrados en pacientes adultos de UCI, especialmente aquellos que recibieron ventilación mecánica, y estudios que estudiaron ritmos circadianos, sedación, arquitectura del sueño, delirium o factores ambientales. Se incluyeron tanto estudios observacionales como intervencionistas, y se necesitaban los estudios mecanicistas y traslacionales elegidos. No se consideraron estudios basados en pediatría, no en entornos de UCI, estudios no basados en humanos (excepto cuando sea mecánicamente relevante) ni estudios relacionados con biología no circadiana (no sedación en cuidados críticos). Debido al formato narrativo de la revisión actual, no se realizó una evaluación formal de riesgo de sesgo ni una evaluación de calidad de los estudios; sin embargo, los estudios se filtraron según su relevancia y contribución al marco conceptual.
La selección de los estudios se realizó mediante un cribado preliminar de títulos y resúmenes y validación del texto completo basada en su relevancia para el marco conceptual; cualquier desacuerdo interpretativo se resolvía por consenso. Dado que se trata de una revisión narrativa, la evaluación de riesgo de sesgo no se llevó a cabo formalmente; El estudio no fue calificado y no se realizó síntesis cuantitativa. El objetivo era ofrecer una síntesis integradora y generadora de hipótesis de la evidencia existente y sugerir un modelo conceptual de sedación basada en circadianos y cuidados en UCI.
Mecanismo de la alteración circadiana en pacientes de UCI ventilados mecánicamente
La manifestación de la alteración circadiana en pacientes en UCI ventiladas mecánicamente resulta de interacciones complejas entre factores de estrés ambientales, ventilación mecánica, el uso de sedación y otros factores, en lugar de un solo factor. Factores ambientales, clínicos y fisiológicos interrumpen la organización circadiana en pacientes ventilados mecánicamente en la UCI. En personas sanas, el tiempo circadiano está controlado por el núcleo supraquiasmático, que sincroniza los relojes periféricos mediante luz, hormonas y comportamiento1. Esta sincronización se ve interrumpida en el entorno de la UCI. La desalineación circadiana está fuertemente impulsada por factores ambientales. Las señales de día-noche se ven interrumpidas por la luz artificial continua, la exposición insuficiente a la luz diurna y la iluminación nocturna excesiva, todo lo cual inhibe la secreción demelatonina 1. El ruido, las alarmas y el cuidado nocturno interrumpen aún más la continuidad del sueño y la sincronizacióncircadiana 3.
La ventilación mecánica altera aún más la arquitectura del sueño y los ritmos circadianos. Los exámenes polisomnográficos muestran que, en pacientes conectados a un ventilador, las fases de sueño de ondas lentas y movimientos oculares rápidos, asociadas con la estabilidad circadiana, se reducensignificativamente 3. La asincronía entre los ventiladores del paciente y algunos modos ventilatorios aumenta la frecuencia de las activaciones, empeorando así la fragmentación del sueño y la desincronización circadiana. Los sedantes también afectan a la regulación circadiana. El propofol y las benzodiacepinas alteran la actividad electroencefalográfica y suprimen los patrones fisiológicos de sueño3. La sedación afecta la señalización hormonal circadiana, con niveles reducidos de melatonina nocturna y un mayor riesgo de delirio reportados en pacientes ventiladosmecánicamente 10. Evidencias comparativas recientes demuestran que los agentes sedantes ejercen efectos distintos sobre los patrones de sueño y la regulación circadiana. Se informó que la dexmedetomidina, que es un agonista α2-adrenérgico, inducía un estado más fisiológico similar al sueño, con relativa preservación del sueño de ondas lentas y menores incidencias de delirio que con benzodiacepinas y propofol. En cambio, las benzodiacepinas y el propofol se asocian consistentemente con la supresión del sueño con movimientos oculares rápidos, señales hormonales circadianas y predisposición al delirio. Además, nuevas evidencias indican que el grado y la duración de la sedación son factores clave de la desadaptación circadiana, siendo una sedación más profunda y prolongada un factor que contribuye a una mayor alteración de la ritmicidad circadiana y la continuidad delsueño 18,19,20,21. La dexmedetomidina se asocia con patrones más fisiológicos similares al sueño y una menor incidencia de delirios que las benzodiacepinas y el propofol, aunque aún puede alterar la arquitectura normal del sueño y los ritmos hormonales circadianos.
Además de los sedantes, los analgésicos, especialmente los opioides, pueden influir de forma independiente en la arquitectura del sueño y la regulación circadiana en pacientes críticos. Se sabe que los opioides suprimen el movimiento ocular rápido y el sueño de ondas lentas, distorsionan la secreción de melatonina y contribuyen a la fragmentación del sueño. Además, el tratamiento insuficiente del dolor y la sobreexposición a opioides se han relacionado con un aumento del riesgo de delirio y la interrupción de los ciclos de reposo-actividad en poblaciones de la UCI. Por tanto, la interacción entre analgesia y sedación es de interés clínico, y la exposición combinada puede tener efectos aditivos sobre la desalineación circadiana y el resultado neurocognitivo. Aunque pertinente, el papel de la analgesia en la alteración circadiana está poco investigado y requiere más investigaciones dentro de contextos integrados de sedación circadiana 8,22,23.
La alteración circadiana ocurre a nivel molecular, como lo demuestra la expresión alterada de los genes núcleo del reloj. Se ha reportado desregulación de los genes BMAL1, PER y CRY en pacientes de UCI y está relacionada con la gravedad de la enfermedad, la duración de la estancia en UCI y la inestabilidadcardiovascular 12. Esta evidencia indica desorganización de los relojes centrales y periféricos, así como un aumento del estrés y la señalización inflamatoria en las células. La desalineación circadiana está relacionada con malos resultados neurológicos y cardiovasculares. La reducción de la amplitud del sueño y la interrupción del sueño se asocian con un mayor riesgo de delirium y deterioro cognitivo en pacientes ventiladosmecánicamente 1,10. La variabilidad anómala de la frecuencia cardíaca y los ritmos de la presión arterial también están relacionados con la alteración circadiana, que es un síntoma de un desequilibrio autonómico y cardiovascular12.
La interpretación de la alteración circadiana entre estudios está limitada por la heterogeneidad en los métodos de evaluación circadiana, como se describe en la sección de limitaciones. Por último, el uso de evidencia comparativa directa para aislar los efectos de intervenciones integradas alineadas con la circadiana, en lugar de examinar aspectos individuales, es limitado. La mayor parte de la información actual se ha recopilado mediante métodos de cuidado agrupados o diseños observacionales en lugar de diseños factoriales controlados, por lo que no puede utilizarse para sacar conclusiones definitivas sobre los efectos aditivos o sinérgicos de combinar la sedación con la intervención ambiental. Se deben utilizar ensayos factoriales específicos para la circadiana para revelar efectos de interacción y apoyar la atribución causal. La Figura 1 presenta una síntesis conceptual de las interrelaciones entre factores de estrés ambientales, ventilación mecánica, exposición a sedantes e indicadores circadianos conductuales, hormonales y moleculares, derivados de evidencia complementaria en lugar de un único modelo causal ajustado cuantitativamente. Estos mecanismos interrelacionados ponen de manifiesto que la alteración circadiana es multidimensional, por lo que las intervenciones deben abordar de forma integral los factores ambientales, conductuales y farmacológicos que contribuyen a este trastorno.
Figura 1: Marco conceptual de la disrupción circadiana en pacientes de UCI ventilados mecánicamente El esquema ilustra las relaciones entre los factores estresantes ambientales (por ejemplo, luz, ruido, inflamación), la ventilación mecánica y la exposición a sedantes, y sus efectos conductuales posteriores (interrupciones del sueño-vigilia), hormonales (supresión de la melatonina) y moleculares (desregulación de genes núcleos del reloj como BMAL1, PER y CRY). La alteración en estos ámbitos se asocia con efectos neurológicos y cardiovasculares adversos, como delirio, deterioro cognitivo e inestabilidad autonómica. Este modelo es un constructo basado en datos consistentes (véase Limitaciones) y está respaldado por evidencia complementaria. Este marco integra evidencia observacional y mecanicista y debe interpretarse como un modelo conceptual más que como una vía causal confirmada. Por favor, haga clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
Intervenciones no farmacológicas basadas en la circadiana en la UCI
Ampliando la naturaleza multifactorial de la alteración circadiana, los tratamientos no farmacológicos abordan aspectos del entorno y el comportamiento que pueden modificarse e interactúan con las prácticas de sedación y la regulación circadiana inherente. Además, las intervenciones no farmacológicas son importantes para mantener y restaurar la sincronización circadiana en pacientes de UCI ventilados mecánicamente, junto con la práctica de sedación. Las señales temporales externas (zeitgebers), como la exposición a la luz, el sonido, el ejercicio y la socialización, regulan los ritmoscircadianos 1. Las alteraciones en estas señales en el entorno de la UCI están entre los factores que contribuyen a la desadaptación circadiana. El regulador del tiempo circadiano es principalmente la exposición a la luz. La luz del día intensa ayuda a reforzar la sincronización circadiana en personas sanas, y la oscuridad nocturna favorece la secreción de melatonina. Por el contrario, las condiciones en las UCI probablemente sean mala iluminación diurna y alta exposición nocturna, lo que resulta en secreción inhibida de melatonina y disminución de la amplitudcircadiana. Los experimentos clínicos han demostrado que la exposición de pacientes en estado crítico a la luz por la noche está correlacionada con ciclos alterados de melatonina y predisposición aldelirio 3.
El cuidado alineado con la Circadiana también requiere reducción de ruido y gestión ambiental. Los niveles de ruido diurno y nocturno en las UCI suelen estar por encima de los límites recomendados, lo que contribuye a la fragmentación del sueño y a la alteración del ritmocircadiano 3. Las medidas organizadas de reducción de ruido, como la optimización de alarmas y los periodos de silencio designados, se han asociado con una mejor continuidad del sueño y menos episodios de delirio en poblaciones críticamente enfermas, principalmente en estudios observacionales y intervencionistasmonocéntricos 16. La estabilidad circadiana también se ve afectada por el momento y la estructura de la enfermería y la atención médica. Las intervenciones nocturnas implacables dificultan la señalización diurna-nocturna. También se ha demostrado que organizar las actividades de atención y alinear las intervenciones de enfermería con los principios de mejora circadiana de la calidad del sueño y reducción de la ansiedad y el delirio enpacientes de UCI, por lo que la organización del cuidado es un determinante circadiano manipulable.
Los zeitgebers secundarios que facilitan el sincronización circadiana son la movilización diurna y el despertar temprano. La movilización mejora los patrones normales de actividad-reposo y puede aumentar la organización del sueño-vigilia en pacientes en cuidadoscríticos 3. Aunque algunos pacientes pueden estar restringidos en movilidad debido a la ventilación mecánica, los planes detallados de movilización pasiva y activa pueden ayudar al refuerzo circadiano, siempre que estas prácticas se utilicen regularmente. Aunque estos métodos probablemente promueven la liberación de melatonina y los procesos de sueño-vigilia, deben verificarse con mediciones circadianas estandarizadas. La evidencia emergente de iniciativas de mejora de la calidad y pequeños estudios intervencionistas sugiere que las estrategias de atención en UCI que incluyen ajuste de luz, reducción del ruido, agrupamiento de atención y actividad diurna pueden estar asociadas con una reducción del delirio y una mejora de los resultados cognitivos a largo plazo; Sin embargo, no se han realizado ensayos aleatorizados de gran tamaño con paquetes alineados con la circadiana, específicamente 23. Estos modelos no se centran en restaurar la ritmicidad ambiental; en su lugar, se centran en vías circadianas individuales aisladas unas de otras.
Existen estudios intervencionistas limitados pero informativos sobre intervenciones de UCI basadas en la circadiana de la UCI. Se ha encontrado que la ritmicidad de la melatonina y la alineación circadiana se ven afectadas en pacientes críticamente por la terapia dinámica de aplicación de luz, que busca imitar los ciclos fisiológicos de luz y oscuridad. Asimismo, intervenciones multicomponentes que incluyen directrices para la promoción del sueño, reducción de ruido y agrupación de cuidados han mostrado mejoras en la calidad percibida del sueño y reducción del delirio. Sin embargo, la heterogeneidad circadiana (por ejemplo, secreción de melatonina, actigrafía, EEG) del diseño del estudio, la administración de intervenciones y las medidas de resultados no permite una comparación directa entre estudios, ni ofrece un hallazgo definitivo sobre el efectocircadiano 8,23,24,25,26,27 . La intervención circadiana también se ha estudiado como suplementación con melatonina. Mientras que la secreción endógena de melatonina suele verse afectada en pacientes de UCI, la melatonina exógena ha demostrado efectos variables en la calidad del sueño y la prevención del delirio, donde los resultados dependen de la dosis, el momento y los factores del paciente28. La evidencia existente, principalmente sobre la melatonina, pero también sobre el tiempo circadiano, sugiere que debe tomarse regularmente.
Además del manejo de la sedación, los tratamientos no farmacológicos basados en la circadiana pueden considerarse un enfoque complementario para ayudar a organizar los ritmos biológicos de los pacientes ventilados mecánicamente en la UCI. La Tabla 1 es una breve recopilación de los factores más importantes de la alteración circadiana, las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas sugeridas para abordarlos, y los resultados clínicos, y probablemente no sea una guía prescriptiva de intervención al lado del paciente (pero podría usarse para generar hipótesis y redactar protocolos). La categorización sugerida no se ha operacionalizado en un algoritmo de decisión clínica probado; No se han definido ni probado umbrales específicos, priorización de intervenciones ni fiabilidad entre evaluadores para la aplicación en la cabecera. Además, no se realizó ningún benchmarking cuantitativo ni validación predictiva de la categorización de la Tabla 1 utilizando paquetes de cuidados de UCI establecidos, guías clínicas o big data. No estimaron tamaños de efecto, intervalos de confianza ni medidas de rendimiento relativo; por tanto, la superioridad predictiva o de toma de decisiones comparativa de este marco sobre los modelos de atención actualmente utilizados aún está por determinarse [Coloque Tabla 1 aquí]. Aunque se utilizan intervenciones individuales para corregir uno o más factores de alteración circadiana, su combinación puede ser más efectiva, según modelos de integración sedación-cuidados circadianos.
Modelos integrados de sedación y cuidados circadianos y resultados clínicos.
Aunque numerosos estudios informan de asociaciones entre las prácticas de sedación, la alteración circadiana y los resultados clínicos, la base de datos es bastante heterogénea y principalmente observacional. Estas inconsistencias en los hallazgos pueden atribuirse a la variabilidad en el diseño del estudio, poblaciones de pacientes, regímenes de sedación y medición de ritmos circadianos. De forma indicativa, una sedación más ligera puede estar asociada con una menor incidencia de delirium y una mejora de los ritmos conductuales, pero no está claro si estos beneficios se deben a efectos restauradores circadianos particulares o a efectos restauradores neurológicos más generales. De manera similar, los efectos de las intervenciones circadianas ambientales, como la exposición a la luz y la promoción del sueño, son inconsistentes, afectando la ritmicidad de la melatonina y la arquitectura del sueño, probablemente debido a diferencias en el momento de la intervención y los procedimientos de medición. En general, la evidencia presentada es sugestiva más que concluyente, subrayando la necesidad de criterios circadianos estandarizados y estudios intervencionistas controlados.
Se debe tener cuidado de diferenciar entre los distintos niveles de evidencia en los que se basan las conclusiones actuales. Los mecanismos de la alteración circadiana están respaldados por plausibilidad biológica y estudios mecanicistas y traslacionales, pero la mayoría de los hallazgos clínicos se basan en estudios observacionales que solo revelan asociaciones y no causalidad. Todavía hay falta de evidencia intervencionista, y la evidencia disponible es heterogénea, con variaciones en los métodos de evaluación circadiana, incluyendo el perfilado de melatonina, la actigrafía y el análisis del sueño basado en ECG. Estas diferencias metodológicas conducen a hallazgos inconsistentes y dificultan la interpretación en estudios cruzados. En base a esto, se deben extraer conclusiones con precaución y se necesitan estudios futuros para estandarizar los criterios circadianos y mejorar la inferencia causal mediante el diseño controlado del estudio.
Además, también se sugiere que un modelo integrado de atención incorpore enfoques específicos del entorno y conductuales, junto con sedación basada en la circadiana. El modelo conceptual de la alineación circadiana considera las prácticas de sedación, la interrupción del sueño, el delirium y la disfunción neurológica, cardiovascular e inmunitaria posterior como parte de una única vía fisiológica. Estos modelos integrados solo pueden evaluarse en términos de magnitud, generalizabilidad y longevidad de sus beneficios mediante estudios formales y sistemáticos de eficaciacomparativa 29,30. La evidencia de estudios observacionales y análisis secundarios de paquetes de cuidados en UCI indica que reducir la exposición a sedantes, combinada con la mejora de las señales circadianas externas, puede tener un efecto aditivo, aunque esto no se ha probado directamente en ensayos aleatorizados factoriales. Los niveles más bajos de sedación parecen estar asociados con la liberación preservada de melatonina y alerta conductual, mientras que las intervenciones ambientales neutras en el día están apoyadas por las de tiempocircadiano 1,10.
La evidencia actual destaca la interacción entre las prácticas de sedación, las exposiciones ambientales y la biología circadiana intrínseca más que sus efectos independientes. Los efectos de los agentes sedantes sobre la actividad del sistema nervioso central y la señalización hormonal, así como el impacto de agentes externos que sincronizan los ritmos circadianos, son factores ambientales, como la exposición a la luz, el ruido y la hora del día durante la cual se presta la atención. El impacto acumulativo o sinérgico de estos reguladores internos y externos puede afectar a la desalineación circadiana, la arquitectura del sueño y las consecuencias neurológicas y cardiovasculares posteriores. Alternativamente, acciones complementarias, como disminuir la sedación y aumentar la exposición a la luz durante el día y la oscuridad por la noche, podrían funcionar para restaurar la organización circadiana. Sin embargo, existen pocas indicaciones directas de tales efectos de interacción, ya que la mayoría de los estudios los han medido por separado 1,3,30. Esto indica una carencia significativa en la literatura y subraya la importancia de tener en cuenta en los diseños factoriales e integrados de estudios para determinar si los planes combinados de sedación circadiana tienen un valor clínico cuantificable superior al de cada uno de los elementos constituyentes. Las intervenciones ambientales y conductuales sensibles a la circadiana, combinadas con sedación dirigida, se han asociado con mejoras en marcadores circadianos seleccionados y en los resultados del paciente en comparación con la atención al usuario en estudiosindividuales 10,16. Sin embargo, estos hallazgos, derivados de diseños heterogéneos, deben entenderse como generadores de hipótesis. La atención basada en la circadiana puede ser útil para la estabilidad cardiovascular, basada en evidencia asociativa que vincula la alteración circadiana con la oscilación autonómica y hemodinámica en investigaciones observacionales. La regulación circadiana es importante para la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la ritmicidad de la presión arterial, y la desregulación de estos ritmos se ha relacionado con la inestabilidad hemodinámica en pacientes críticamenteenfermos. Las estrategias destinadas a preservar el tiempo circadiano se han asociado con patrones autonómicos más estables y la recuperación de la variabilidad cardiovascular fisiológica en análisis observacionales, pero aún están por confirmarse asociaciones causales.
La sedación guiada por circadiana puede mejorar el resultado neurológico, pero los estudios aleatorizados específicos que evalúan directamente regímenes de sedación consistentes con la circadiana son escasos. La desincronización circadiana en la administración de sedantes interrumpe los patrones de actividad cortical relacionados con el sueño profundo y la plasticidadsináptica 3. Los enfoques que consideren la profundidad de la sedación y el tiempo circadiano pueden reducir la exposición durante periodos de vulnerabilidad biológica y podrían beneficiar potencialmente la recuperación cognitiva y disminuir el deterioro neurocognitivo a largoplazo 10. Las estrategias integradas podrían afectar la regulación del gen reloj a nivel molecular. Se ha demostrado que la evidencia de desincronización circadiana en pacientes críticos, incluyendo cambios en la expresión de genes del reloj central como BMAL1, PER y CRY, continúa tras el altade la UCI 12. Los modelos de cuidado circadiana consistentes pueden facilitar la re-sincronización molecular durante la recuperación al reducir la carga sedante y fortalecer las señales de tiempo ambiental; esta interpretación se basa en gran medida en datos mecanicistas y traslacionales más que en ensayos intervencionistas directos en poblaciones de UCI.
La plausibilidad biológica del efecto aditivo se ve respaldada por una mejora en la supervivencia y los resultados funcionales observados en los paquetes de cuidados intensivos modernos, que incluyen minimizar la sedación, promover la movilidad temprana, promover el sueño y monitorizar eldelirio 31. Sin embargo, estos paquetes no estaban pensados como intervenciones específicas circadianas, y sus efectos específicos son inductivos. Los nuevos paradigmas de atención cronobiológica en UCI se basan en la coherencia de la terapia farmacológica, la enfermería y las intervenciones ambientales con la fisiología circadiana, con un enfoque en el momento y la selección de la intervención1. En general, el concepto de modelos integrados de sedación y cuidados circadianos es un enfoque amplio y basado en hipótesis para abordar la cuestión de la susceptibilidad fisiológica entre los pacientes de la UCI ventilada mecánicamente. Estos modelos pueden ayudar a la recuperación neurológica y fisiológica al abordar los factores ambientales, farmacológicos y moleculares de la alteración circadiana. La Figura 2 presenta un modelo de atención integrado sugerido que conecta la sedación específica y el tratamiento ambiental ajustado circadiano con la organización de ritmos biológicos y resultados clínicos. La plausibilidad biológica del modelo se apoya en asociaciones básicas entre delirio, deterioro cognitivo y recuperación retardada, alteración de la arquitectura del sueño y alteración de la ritmicidad de lamelatonina 1,3.
No obstante, el marco asume que las mejoras en la ritmicidad de la melatonina, la organización del sueño y la expresión del gen del reloj son los sustitutos válidos de los resultados del delirio, cognitivo y cardiovascular. Falta un análisis formal de mediación que vincule la alineación de biomarcadores circadianos con los resultados clínicos, como se confirma en cohortes de UCI ventiladas mecánicamente, y se necesitan investigaciones futuras para determinar las relaciones causales y la eficacia clínica.
Figura 2: Modelo integrado de sedación-atención circadiana en pacientes de UCI ventilados mecánicamente. Este modelo conceptual muestra cómo la alineación circadiana puede facilitarse combinando prácticas específicas de sedación (por ejemplo, minimizar la profundidad de sedación cuando sea factible) con intervenciones circadiana en línea (por ejemplo, exposición a la luz durante el día, reducción del ruido nocturno, agrupación de cuidados y movilización temprana). Se hipotetiza que una mejor organización circadiana está asociada a una reducción del delirio, mejores resultados cognitivos, mayor estabilidad cardiovascular y menor duración de estancia en la UCI; Sin embargo, estas asociaciones siguen siendo en gran medida sin probar y necesitan confirmación prospectiva. El modelo representa una síntesis de la evidencia disponible e indica posibles interacciones, aunque la mayoría de las relaciones no han sido confirmadas en estudios intervencionistas posteriores. El modelo también está destinado a la generación de hipótesis y a centrar el diseño futuro del estudio (véase limitaciones). Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
Clínicamente, un enfoque circadiano para la sedación podría incluir reducir la profundidad de sedación cuando sea apropiado, adaptar la sedación a los ciclos día-noche y, al mismo tiempo, maximizar los estímulos ambientales adecuados, como la exposición a la luz durante el día y la minimización del ruido durante la noche. Algunas aplicaciones prácticas incluyen la interrupción diaria de la sedación, la prevención de intervenciones nocturnas innecesarias y el establecimiento de regímenes organizados para la promoción del sueño. Sin embargo, estas estrategias deben contrarrestarse con la necesidad clínica, ya que la sedación profunda sigue siendo necesaria en ciertas situaciones como insuficiencia respiratoria grave o la asincronía del ventilador. Así, la atención basada en la circadiana puede considerarse una práctica adaptable y orientada al paciente, en lugar de un conjunto rígido de directrices, y sus modificaciones deben adaptarse a la gravedad de la enfermedad y a las limitaciones de la UCI.
Retos y limitaciones en la atención de UCI alineada con la circadiana
Aunque hay cada vez más evidencia del uso de estrategias orientadas a la circadiana en la sedación y el cuidado, existen múltiples limitaciones en su uso extensivo en pacientes de ventilación mecánica en UCI. La enfermedad crítica en sí misma causa una inestabilidad fisiológica significativa, inflamación sistémica y estrés metabólico que no son independientes de la exposición ambiental o de intervencionesfarmacológicas 1,3. Esto significa que restaurar la organización circadiana en la UCI es un proceso intrínsecamente complejo y probablemente requiere intervenciones multimodales a lo largo del tiempo. Un inconveniente importante es que existe un requisito clínico en grupos seleccionados de pacientes de ser sedados profundamente o a largo plazo. La sedación profunda también es una práctica común en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda severa, hipoxemia refractaria o alta demanda de ventiladores para promover la sincronía del ventilador y prevenir lesiones pulmonares autoinfligidas en pacientes. En tales contextos, las estrategias de sedación que preservan la circadiana pueden no ser viables, y la inhibición de la liberación de melatonina y la organización fisiológica del sueño pueden serinevitables 10,32,33.
También se enfrentan desafíos prácticos en la modificación ambiental dentro de la UCI. La capacidad de controlar la exposición a la luz y al ruido está limitada por factores estructurales, como el acceso limitado a la luz natural, el compartir habitaciones de los pacientes y la necesidad de monitorizar a los pacientes las 24 horas. Aunque existen protocolos para la modulación de la luz y la reducción de ruido, su implementación puede ser inconsistente debido a los requisitos de personal, la intervención de emergencia y la carga de trabajo fluctuantede la unidad 10, 15 y 34, lo que debilita la eficacia de estrategias medioambientales circadianas congruentes. Hay poca evaluación de la actividad circadiana entre pacientes críticos. Aunque son informativos en contextos de investigación, los perfiles regulares de melatonina, la actigrafía o las mediciones de estadificación del sueño son poco comunes en la práctica clínica. Una evaluación mecanicista de marcadores circadianos moleculares, incluida la expresión del gen del reloj, requiere técnicas de laboratorio especializadas y no es factible en lacabecera de la cama 12. La ausencia de mediciones circadianas estandarizadas y simultáneas limita la evaluación en tiempo real del estado circadiano y la capacidad de respuesta a las intervenciones.
La heterogeneidad del paciente también complica la atención alineada con la circadiana. La edad, las comórbidas, el cronotipo subyacente y los trastornos preexistentes del sueño son determinantes del control circadiano y pueden alterar las respuestas tanto a la intervención sedante comoa la intervención ambiental 1. Además, la desregulación circadiana puede persistir más allá del alta en la UCI y contribuir a un deterioro neurológico y funcional a largo plazo que no se evalúa rutinariamente en un entorno de atención aguda. Una segunda debilidad es la falta de procedimientos estandarizados diseñados específicamente para incorporar conceptos de ritmo circadiano en el manejo de la sedación. La mayoría de los paquetes de cuidados de UCI disponibles actualmente están diseñados para mejorar la seguridad y reducir complicaciones, como el delirio, en lugar de restablecer la biologíacircadiana 31. En consecuencia, los efectos circadianos suelen ser los puntos finales en ensayos clínicos que no se cuantifican como tales. Además, la síntesis presentada en la Figura 1, la Figura 2 y la Tabla 1 se basa en una revisión narrativa y no incluye una evaluación formal de riesgo de sesgo; por tanto, el sesgo de selección y publicación, así como la heterogeneidad no medida, pueden influir en la conclusión a la que se llega.
Por último, la variedad de diseños de estudios, poblaciones de pacientes y medidas de resultados impide comparaciones directas entre estudios y la evaluación de la solidez de la evidencia detrás de intervenciones circadianasindividuales 23. Se necesitan ensayos prospectivos a gran escala que incorporen criterios circadianos estandarizados y diseños factoriales para definir estrategias óptimas y aclarar la relación causa-efecto. En términos generales, aunque la atención en UCI con coherencia circadiana puede ser una modalidad eficaz, su uso está limitado por la necesidad clínica, limitaciones ambientales y estructurales, problemas de medición y carencias en la evidencia estandarizada. Será necesario abordar estos desafíos para trasladar los avances en biología circadiana a la práctica rutinaria de cuidados críticos.
Tendencias futuras en la sedación y atención en UCI alineadas con la circadiana
El futuro de la atención de UCI alineada con la circadiana depende de integrar la fisiología circadiana en la práctica común de sedación y cuidado. Las iniciativas actuales de sedación se basan en gran medida en la comodidad y la seguridad, con poca consideración a la hora del día. La investigación en cronfarmacología ha demostrado que las respuestas farmacodinámicas y farmacocinéticas pueden variar a lo largo de los ciclos circadianos, lo que sugiere que el momento de la sedación puede influir en la recuperación neurológica y la preservacióncircadiana 35. No obstante, esta idea es principalmente una extrapolación de grupos no relacionados con UCI y debe confirmarse en investigaciones prospectivas que involucren a pacientes en ventilación mecánica. Es posible que incorporar el tiempo circadiano en los programas de sedación pueda reducir la supresión hormonal manteniendo la eficacia clínica.
Las oportunidades del tratamiento circadiano personal se han beneficiado de los avances tecnológicos en la monitorización. Se ha demostrado que los sensores portátiles, la actigrafía y el análisis del ritmo fisiológico son viables para estimar la integridad de la fase circadiana y el ritmo en pacienteshospitalizados 36. La fiabilidad, capacidad de respuesta y utilidad clínica de estas herramientas en poblaciones críticamente enfermas y ventiladas mecánicamente son cuestiones que deben establecerse en futuras investigaciones. La aplicación de estas herramientas en el sistema de monitorización de la UCI puede ofrecer una oportunidad para coordinar la sedación, movilización y atención con el estado circadiano del paciente. Incluso una enfermedad aguda a nivel molecular no previene la alteración circadiana. El cambio en la expresión génica del reloj, observado en la UCI, sugiere una desregulación circadiana12. Modelos experimentales sugieren que la modulación de las vías del reloj molecular puede mejorar la resistencia al estrés y la recuperación37. La capacidad de las intervenciones clínicas circadiano-síncronas para normalizar estos cambios moleculares, y si su normalización puede dar lugar a mejores resultados centrados en el paciente, sigue siendo una cuestión sin respuesta que debe abordarse mediante estudios mecanicistas e intervencionistas.
El diseño ambiental es un área importante para el desarrollo. La razón es que la iluminación dinámica que imita el ciclo natural de luz y oscuridad mejora la estabilidad de los ritmos circadianos y la calidad del sueño en loshospitales 38. Para establecer los efectos aditivos o sinérgicos de la alineación circadiana en los resultados clínicos de dichas intervenciones ambientales, se requieren ensayos prospectivos específicos para UCI para determinar si estas intervenciones, solas o en combinación con estrategias de reducción de sedación, tienen efectos aditivos o sinérgicos. Los ensayos clínicos futuros también deberían utilizar criterios circadianos y clínicos estandarizados. Se recomiendan criterios circadianos como la evaluación serial de la ritmicidad de la melatonina (amplitud y fase), la arquitectura objetiva del sueño, la evaluación del ritmo de la actividad en reposo basada en actografía y, cuando sea posible, perfiles de expresión génica del reloj periférico. Los expertos han propuesto que se deberían utilizar medidas de resultado circadianas, como la ritmicidad de la melatonina y el momento del sueño, para evaluar la eficacia de las intervenciones cronobóbicas en cuidadoscríticos 39. Estas medidas serán importantes para fortalecer la evidencia y la implementación.
Retos y limitaciones en la atención de UCI alineada con la circadiana
Los hallazgos de esta revisión narrativa son limitados en varios aspectos, que deben tenerse en cuenta al interpretar estos hallazgos. La desregulación circadiana de pacientes en estado crítico es complicada y depende de la inflamación sistémica, el daño en órganos, el contacto ambiental, la ventilación mecánica y las terapias farmacológicas. Estos sistemas mutuamente de apoyo complican la separación de los efectos independientes de la profundidad de sedación y la modificación ambiental sobre la alineación circadiana. La base de evidencia disponible es heterogénea en el diseño de los estudios y en la metodología de medición circadiana. Proporcionan evaluaciones basadas en muestreos de melatonina, actigrafía, medidas del sueño basadas en EEG y expresión génica del reloj periférico, ninguna de las cuales está estandarizada entre estudios. Esta heterogeneidad hace imposible la comparación y descarta la síntesis cuantitativa.
Es importante señalar que la mayoría de la información que relaciona la alteración circadiana con los resultados neurológicos y cardiovasculares es de carácter asociativo. Los hallazgos de estudios observacionales y análisis secundarios de intervenciones agrupadas en la UCI indican que la exposición a la sedación, señales ambientales, biomarcadores circadianos y resultados clínicos estaban relacionados, pero no causalmente. Existe evidencia comparativa directa limitada que evalúe los efectos aditivos o sinérgicos de la sedación dirigida concomitante y de intervenciones ambientales alineadas con la circadiana, y no existen ensayos aleatorizados factoriales disponibles. La implementación también está limitada por razones prácticas. Las indicaciones clínicas para la sedación profunda pueden adaptarse a grupos específicos de pacientes, mientras que las adaptaciones ambientales pueden estar limitadas por las condiciones estructurales y operativas de la UCI. Por último, esta es una revisión narrativa, por lo que no existe una evaluación de riesgo de sesgo ni una calificación de evidencia. Por tanto, los hallazgos deben interpretarse como hipótesis experimentales más que como trabajos concluyentes sobre la efectividad comparativa.
Conclusiones
Este estudio apoya un enfoque integrado en el que la sedación y las intervenciones circadianas desempeñan un papel complementario en la UCI. Los pacientes en UCI que reciben ventilación mecánica son especialmente vulnerables a la alteración circadiana causada por los efectos combinados de enfermedades, sedación y entorno. Las intervenciones combinadas de sedación y circadiana son una intervención prometedora pero no probada que debe ser evaluada rigurosamente en estudios experimentales centrados en marcadores circadianos estandarizados.
| Tipo de estudio | Factores que contribuyen | Factores que contribuyeron a la regulación circadiana | Consecuencias clínicas | Referencias |
| Entorno de UCI | Alto nivel de ruido, iluminación nocturna excesiva, luz artificial continua y frecuentes interrupciones de atención | Sueño intermitente, pérdida de señalización día-noche, supresión de la secreción de melatonina | Disfunción cognitiva, mala calidad del sueño y delirio | 3,16 |
| Ventilación mecánica | Ajustes de soporte respiratorio, modo ventilador y sincronía paciente-ventilador | Sueño intermitente, reducción de las ondas lentas y sueño REM | Estancia prolongada en UCI y recuperación neurológica deteriorada | 6 |
| Medicamentos sedantes | Sedación prolongada o profunda, propofol, benzodiacepinas | Reducción de la liberación hormonal circadiana, alteración de la arquitectura del sueño | Inestabilidad neurológica, aumento del riesgo de delirio | 8 |
| Regulación circadiana molecular | Expresión alterada de genes reloj como BMAL1, PER y CRY | Desincronización de relojes central y periférico | Desregulación fisiológica prolongada, inestabilidad cardiovascular | 1,12 |
| Intervenciones no farmacológicas | Reducción de ruido, modulación de luz, movilización temprana, agrupamiento de cuidados | Refuerzo de la sincronización circadiana y la amplitud del ritmo | Reducción del delirio, mejora de la calidad del sueño | 1,12 |
| Enfoques de atención integrada | Sedación dirigida combinada e intervenciones basadas en la circadiana | Propuesta de restauración de ritmos conductuales, hormonales y moleculares | Mejoría de los resultados cardiovasculares y neurológicos | 6,8 |
Tabla 1: Esta tabla ofrece los resúmenes de los hallazgos basados en la evidencia, junto con la idea de generar hipótesis, y no debe considerarse una herramienta establecida para la toma de decisiones clínicas.
Divulgaciones
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia ni conflictos de interés relacionados con este manuscrito.
Agradecimientos
Los autores no recibieron ninguna financiación para esta obra. Los autores realizaron esta revisión sin apoyo financiero de ninguna agencia pública, comercial o sin ánimo de lucro
Referencias
- McKenna, H., van der Horst, G. T. J., Reiss, I., Martin, D. Clinical chronobiology: a timely consideration in critical care medicine. Critical care (London, England). 22 (1), 124(2018).
- Moore, R. Y. The suprachiasmatic nucleus and the circadian timing system. Progress in molecular biology and translational science. 119, 1-28 (2013).
- Telias, I., Wilcox, M. E. Sleep and circadian rhythm in critical illness. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2019. , 651-664 (2019).
- Kamdar, B. B., Needham, D. M., Collop, N. A. Sleep deprivation in critical illness: its role in physical and psychological recovery. Journal of intensive care medicine. 27 (2), 97-111 (2012).
- Delaney, L. J., Elliott, R. Sleep disturbance in ICU: a pathway to delirium. Intensive and Critical Care Nursing. 90, 104138(2025).
- Kieswick, S., Gibbison, B. Critical care delirium: prevention, identification and management: a narrative review. Anaesthesia. , (2026).
- Marchasson, L., et al. Impact of sleep disturbances on outcomes in intensive care units. Critical Care. 28 (1), 331(2024).
- Boyko, Y., Ørding, H., Jennum, P. Sleep disturbances in critically ill patients in ICU: how much do we know? Acta anaesthesiologica scandinavica. 56 (8), 950-958 (2012).
- Brown, E. N., Purdon, P. L., Van Dort, C. J. General anesthesia and altered states of arousal: a systems neuroscience analysis. Annual review of neuroscience. 34 (1), 601-628 (2011).
- Oxlund, J., Knudsen, T., Strøm, T., Lauridsen, J. T., Jennum, P. J., et al. Serum melatonin concentration in critically ill patients randomized to sedation or non-sedation. Annals of Intensive Care. 11 (1), 40(2021).
- Gehlbach, B. K., et al. Temporal disorganization of circadian rhythmicity and sleep-wake regulation in mechanically ventilated patients receiving continuous intravenous sedation. Sleep. 35 (8), 1105-1114 (2012).
- Jiménez-Pastor, J. M., et al. Interaction between clock genes, melatonin and cardiovascular outcomes from ICU patients. Intensive Care Medicine Experimental. 13 (1), 19(2025).
- Archer, S. N., et al. Mistimed sleep disrupts circadian regulation of the human transcriptome. Proceedings of the National Academy of Sciences. 111 (6), E682-E691 (2014).
- Brainard, G. C., et al. Action spectrum for melatonin regulation in humans: evidence for a novel circadian photoreceptor. Journal of Neuroscience. 21 (16), 6405-6412 (2001).
- Vreman, J., Lemson, J., Lanting, C., van der Hoeven, J., van den Boogaard, M. The Effectiveness of the Interventions to Reduce Sound Levels in the ICU: A Systematic Review. Critical care explorations. 5 (4), e0885(2023).
- Pelin, M., Sert, H. The effect of nursing care provided to coronary intensive care patients according to their circadian rhythms on sleep quality, pain, anxiety, and delirium: a randomised controlled trial. BMC nursing. 24 (1), 1-14 (2025).
- Smolensky, M. H., Siegel, R. A., Haus, E., Hermida, R., Portaluppi, F. Biological rhythms, drug delivery, and chronotherapeutics. Fundamentals and applications of controlled release drug delivery. , 359-443 (2011).
- Celis-Rodríguez, E., et al. Evidence-based clinical practice guidelines for the management of sedoanalgesia and delirium in critically ill adult patients. Medicina Intensiva (English Edition). 44 (3), 171-184 (2020).
- Liu, H., et al. Effects of dexmedetomidine on postoperative sleep quality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC anesthesiology. 23 (1), 88(2023).
- Lewis, K., et al. Dexmedetomidine vs other sedatives in critically ill mechanically ventilated adults: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Intensive care medicine. 48 (7), 811-840 (2022).
- Daou, M., Telias, I., Younes, M., Brochard, L., Wilcox, M. E. Abnormal sleep, circadian rhythm disruption, and delirium in the ICU: are they related? Frontiers in Neurology. 11, 549908(2020).
- Devlin, J. W., et al. Clinical practice guidelines for the prevention and management of pain, agitation/sedation, delirium, immobility, and sleep disruption in adult patients in the ICU. Critical care medicine. 46 (9), e825-e873 (2018).
- Kamdar, B. B., et al. The effect of a quality improvement intervention on perceived sleep quality and cognition in a medical ICU. Critical care medicine. 41 (3), 800-809 (2013).
- Simons, K. S., et al. Dynamic light application therapy to reduce the incidence and duration of delirium in intensive-care patients: a randomised controlled trial. The lancet Respiratory medicine. 4 (3), 194-202 (2016).
- Engwall, M., Fridh, I., Johansson, L., Bergbom, I., Lindahl, B. Lighting, sleep and circadian rhythm: An intervention study in the intensive care unit. Intensive and Critical Care Nursing. 31 (6), 325-335 (2015).
- Patel, J., Baldwin, J., Bunting, P., Laha, S. The effect of a multicomponent multidisciplinary bundle of interventions on sleep and delirium in medical and surgical intensive care patients. Anaesthesia. 69 (6), 540-549 (2014).
- Elliott, R., McKinley, S., Cistulli, P. The quality and duration of sleep in the intensive care setting: an integrative review. International journal of nursing studies. 48 (3), 384-400 (2011).
- Anderson, G., Maes, M. Melatonin: an overlooked factor in schizophrenia and in the inhibition of anti-psychotic side effects. Metabolic Brain Disease. 27 (2), 113-119 (2012).
- Spies, C., Piazena, H., Deja, M., Wernecke, K. -D., Willemeit, T., et al. Modification in ICU Design May Affect Delirium and Circadian Melatonin: A Proof of Concept Pilot Study. Critical care medicine. 52 (4), e182-e192 (2024).
- Perry, H., Alight, A., Wilcox, M. E. Light, sleep and circadian rhythm in critical illness. Current opinion in critical care. 30 (4), 283-289 (2024).
- Balas, M. C., et al. Effectiveness and safety of the awakening and breathing coordination, delirium monitoring/management, and early exercise/mobility bundle. Critical care medicine. 42 (5), 1024-1036 (2014).
- Shah, F. A., Girard, T. D., Yende, S. Limiting sedation for patients with acute respiratory distress syndrome - time to wake up. Current opinion in critical care. 23 (1), 45-51 (2017).
- Grasselli, G., et al. ESICM guidelines on acute respiratory distress syndrome: definition, phenotyping and respiratory support strategies. Intensive care medicine. 49 (7), 727-759 (2023).
- Souza, R. C., da, S., Calache, A. L. S. C., Oliveira, E. G., Nascimento, J. C., Silva, N. D., et al. Noise reduction in the ICU: a best practice implementation project. JBI evidence implementation. 20 (4), 385-393 (2022).
- Smolensky, M. H., Peppas, N. A. Chronobiology, drug delivery, and chronotherapeutics. Advanced drug delivery reviews. 59 (9-10), 828-851 (2007).
- De Rui, M., et al. Sleep and circadian rhythms in hospitalized patients with decompensated cirrhosis: effect of light therapy. Neurochemical research. 40 (2), 284-292 (2015).
- Cederroth, C. R., et al. Medicine in the fourth dimension. Cell metabolism. 30 (2), 238-250 (2019).
- Manfredini, R., Cappadona, R., Tiseo, R., Bagnaresi, I., Fabbian, F. Light, circadian rhythms and health. Therapeutic Landscape Design: Methods, Design Strategies and New Scientific Approaches. , 81-92 (2023).
- Vetter, C., Fischer, D., Matera, J. L., Roenneberg, T. Aligning work and circadian time in shift workers improves sleep and reduces circadian disruption. Current Biology. 25 (7), 907-911 (2015).