Esta revisión de alcance explora el riesgo de hemorragia en pacientes que reciben nuevos anticoagulantes orales en la unidad de cuidados intensivos (UCI), con un enfoque principal en factores de riesgo propios de los planes de cuidados críticos y de gestión, así como en la necesidad de modelos específicos de evaluación de riesgos específicos para cuidados críticos.
Artículo de revisión
Riesgo de hemorragia asociado con nuevos anticoagulantes orales en pacientes críticos: una revisión con alcance
En este artículo
Resumen
Resumen
Los nuevos anticoagulantes orales (NOAC) se utilizan ampliamente para la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica; No obstante, los pacientes en estado crítico fueron en su mayoría excluidos de los ensayos clínicos aleatorizados emblemáticos. El propósito de esta revisión de alcance es mapear y sintetizar sistemáticamente la evidencia disponible sobre el riesgo de hemorragia asociado al uso de NOACs en pacientes críticos. Además, también nos hemos centrado en factores de riesgo específicos de la UCI, mecanismos fisiopatológicos y estrategias de manejo. La enfermedad crítica se caracteriza por una fisiopatología dinámica, disfunción de órganos e inflamación sistémica que puede modificar la exposición a anticoagulantes y el riesgo de hemorragia. Se utilizó un enfoque de revisión por scoping para sintetizar hallazgos de revisiones, estudios observacionales, ensayos clínicos y documentos de guía sobre sangrados asociados a NOAC. El enfoque se centró en poblaciones relacionadas con unidades en estado crítico, como pacientes con disfunción orgánica, sepsis, malignidad y operaciones invasivas. El resumen de la evidencia no se realizó cuantitativamente. El sangrado siempre es propenso a disfunción renal y hepática, edad avanzada, malignidad, polifarmacia y tratamiento antiplaquetario concomitante. Las manifestaciones clínicamente más importantes del sangrado son las hemorragias gastrointestinales e intracraneales. El riesgo de hemorragia en pacientes críticos que reciben NOACs es altamente heterogéneo y dinámico, con varios factores específicos de pacientes y enfermedades que afectan el resultado, pero la evidencia actual no es ni adecuada ni adaptada para captar la heterogeneidad entre contextos clínicos. Los estudios prospectivos sobre sangrado específico en UCI definirían mejor el riesgo de hemorragia e informarían el uso y clasificación de riesgo de anticoagulantes dentro de este grupo.
Introducción
Los anticoagulantes orales nuevos (NOAC) más utilizados son los inhibidores directos de la trombina (dabigatran) y los inhibidores del factor Xa (apixabán, rivaroxabán y edoxabán). También se han mostrado grandes ensayos clínicos controlados aleatorizados en pacientes con fibrilación auricular y tromboembolismo venoso, mostrando que estos agentes proporcionan una eficacia no inferior con la warfarina mediante tasas similares o menores de hemorragia mayor y tasas reducidas de sangrado intracraneal,respectivamente 1,2,3. Estos hallazgos se ven respaldados además por metaanálisis en las clases deNOACs 4.
A pesar de estos beneficios, la aplicabilidad de los datos de seguridad de los ensayos a pacientes en estado crítico es cuestionable. La insuficiencia renal aguda, la disfunción hepática y la inflamación sistémica se producen con frecuencia en pacientes hospitalizados en la UCI. Estas condiciones pueden modificar el volumen de distribución y la unión de proteínas plasmáticas. Así, tienen un efecto importante en la farmacodinámica de los anticoagulantes (efecto del fármaco) y la farmacocinética (exposición al fármaco)5,6. Además, los pacientes en estado crítico suelen estar expuestos a la polifarmacia, la terapia antiplaquetaria concomitante y procedimientos invasivos, todos los cuales aumentan el riesgo de sangrado7. Además, la absorción enteral de fármacos puede verse comprometida en enfermedades graves debido a la hipoperfusión gastrointestinal, la motilidad alterada y la administración de vasopresores, lo que introduce una mayor variabilidad en la exposición aNOACs 8.
Cabe destacar que la mayoría de los pacientes en estado crítico fueron excluidos de los ensayos clave de NOACs, por lo que las estimaciones disponibles de riesgo de hemorragia no pueden generalizarse a laUCI 4. Por lo tanto, al tratar la enfermedad aguda con NOACs, los clínicos tienden a extrapolar información de grupos ambulatorios estables. La evidencia acumulada de estudios observacionales y exámenes farmacológicos indica que los efectos combinados de la inflamación y la disfunción orgánica en enfermedades críticas pueden alterar de forma independiente el riesgo de hemorragia y exposición a anticoagulantes, pero no en combinación con los factores de riesgo tradicionales a nivelde paciente 9. El uso de herramientas estándar de predicción del riesgo de hemorragia, desarrolladas en poblaciones ambulatorias, ha limitado el rendimiento en pacientes críticos y no abarca variables dinámicas específicas de laUCI 10.
El objetivo de esta revisión de alcance es mapear la evidencia actual sobre el riesgo de hemorragia asociada a pacientes críticos en casos de CANO con pacientes críticos, con especial atención a factores de riesgo específicos de la UCI y determinantes farmacológicos.
Revisión y perspectiva
Esta revisión de alcance se realizó utilizando marcos metodológicos establecidos para el mapeo de evidencia11,12, con procedimientos metodológicos detallados proporcionados en los materiales complementarios para garantizar transparencia y reproducibilidad. El protocolo para esta revisión de alcance no se registró prospectivamente. Sin embargo, esta revisión de alcance siguió el marco de Arksey y O'Malley, con refinamientos metodológicos informados por Levac et al. y la guía del Instituto Joanna Briggs.
Este enfoque fue seleccionado para permitir una identificación amplia de lagunas de conocimiento y variación en la evidencia disponible, especialmente dado que las poblaciones con enfermedades críticas a menudo se excluyen de los ensayosaleatorizados 13,14.
La razón de esta metodología fue integrar evidencia de poblaciones y diseños heterogéneos de UCI sobre determinantes de riesgo de hemorragia sin realizar síntesis cuantitativa ni análisis comparativos de efectividad. La presentación de informes se guió por los Elementos Preferidos de Reporte para Revisiones Sistemáticas y la extensión del Metaanálisis para las Revisiones de Alcance14. En los materiales complementarios se presenta un diagrama de flujo de Elementos Preferentes para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis que describe el proceso de selección del estudio.
Criterios de elegibilidad
La elegibilidad incluía revisiones, ensayos controlados aleatorizados y ensayos controlados no aleatorizados, estudios observacionales, guías o documentos de consenso que describieran los criterios de sangrado relacionados con los NOACs. Se requirió que los estudios incluyeran pacientes adultos en estado crítico, poblaciones de unidades de cuidados intensivos o condiciones clínicas directamente relacionadas con una enfermedad crítica (por ejemplo, sepsis, disfunción aguda de órganos) o procedimientos invasivos. Se excluyeron los estudios dirigidos a poblaciones ambulatorias estables. La Tabla 1 resume los criterios de elegibilidad.
| Dominio | Criterios de inclusión | Criterios de exclusión | Referencia |
| Población | Pacientes adultos que reciben NOACs en entornos de enfermedades críticas y UCI | Poblaciones pediátricas, pacientes embarazadas y poblaciones ambulatorias estables | 11, 13 |
| Intervención/Exposición | Uso de NOACs (apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban), incluyendo la continuación, interrupción o manejo durante enfermedades críticas | Estudios centrados en antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes parenterales sin datos NOAC | 12 |
| Resultados de interés | Eventos hemorrágicos, factores de riesgo de hemorragia, estrategias de reversión y reanudación de anticoagulantes | Estudios que no informan de resultados relacionados con el sangrado | 13 |
| Diseño del estudio | Ensayos controlados aleatorizados, estudios observacionales, revisiones y guías | Informes de casos, editoriales, resúmenes de conferencias y comentarios | 11, 12 |
| Contexto clínico | Poblaciones y condiciones en UCI relevantes para enfermedades críticas (sepsis, procedimientos invasivos, disfunción orgánica) | Estudios sin relevancia para enfermedades críticas o práctica en UCI | 13 |
| Idioma y tipo de publicación | Publicaciones en inglés y revisadas por pares | Publicaciones no inglesas y fuentes no revisadas por pares | 12 |
Tabla 1: Criterios de elegibilidad para la selección de estudios Resumen de los criterios de inclusión y exclusión aplicados a estudios basados en población, intervención o exposición (uso NOAC), resultados de interés, diseño del estudio, contexto clínico y características de publicación.
Estrategia de búsqueda y fuentes de información
Se utilizaron consultas de búsqueda estructuradas (cada vez más complejas) para buscar en las principales bases de datos biomédicas (PubMed, Embase y Web of Science), cubriendo el periodo de enero de 2009 a marzo de 2025. Se realizó una búsqueda actualizada hasta marzo de 2025 para encontrar estudios más recientes. La estrategia de búsqueda fue una combinación de vocabulario controlado (MeSH/Emtree) y términos de texto libre para NOACs, complicaciones hemorrágicas o hemorrágicas, y enfermedad crítica o cuidados intensivos, combinados con operadores booleanos. Se seleccionaron artículos adicionales en las listas de referencias de los artículos relevantes. Los duplicados se eliminaban mediante software de gestión de referencias antes del filtrado. La estrategia completa (incluyendo operadores booleanos, filtros específicos de base de datos y límites de fecha) está disponible en los Materiales Suplementarios. La búsqueda se limitó a estudios publicados en inglés e involucrados a sujetos humanos. Dada la naturaleza de alcance de la revisión, no se establecieron límites en el diseño del estudio. Además, esta revisión no incluyó de forma exhaustiva fuentes de literatura gris como resúmenes de congresos, tesis e informes no revisados por pares. La inclusión de documentos de orientación y declaraciones de consenso, cuando era relevante, garantizaba un enfoque integral respecto a las recomendaciones clínicas.
Selección de estudios y cartografía de datos.
Dos revisores realizaron de forma independiente la selección de los estudios tanto en la fase de selección de título/resúmenes como en la revisión de texto completo. Las discrepancias de los revisores se resolvían mediante discusión y, si era necesario, consulta con un tercer revisor. Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente utilizando un formulario estandarizado de gráficos de datos y verificaron cruzadamente para garantizar la consistencia. Además, el cribado y selección de estudios se facilitó mediante software de gestión de referencias para organizar registros y eliminar duplicados.
Los resultados se sintetizaron narrativamente aplicando la metodología de revisión por alcance debido a la considerable heterogeneidad en el diseño del estudio, las poblaciones de pacientes y los resultados reportados.
Búsqueda en bases de datos y filtrado de referencias
La búsqueda en bases de datos y el filtro de referencias identificaron 1.050 registros. Tras la eliminación de duplicados (n = 607), basándose en el título y el resumen, se examinaron 443 estudios, de los cuales 139 fueron excluidos. Examinamos 304 artículos en texto completo para comprobar su elegibilidad, excluyendo 254 debido a su baja relevancia para los entornos de la UCI o por los resultados de sangrado. Esta revisión de alcance incluyó finalmente 50 estudios (Figura suplementaria 1S).
Los estudios incluidos fueron principalmente observacionales, con ensayos aleatorizados y literatura secundaria (revisiones narrativas y guías clínicas). Gran parte de la evidencia procedía de poblaciones no críticamente enfermas o de análisis retrospectivos, y hay pocos datos prospectivos específicos de la UCI. Los estudios incluidos difirieron en el diseño, las poblaciones de pacientes y las definiciones de los resultados de hemorragia.
La evidencia incluida se presentó principalmente en forma de literatura secundaria (por ejemplo, revisiones narrativas y guías clínicas), con un número menor de estudios primarios que abordaban directamente los eventos hemorrágicos asociados a los NOACs en pacientes críticos. Esto significa que la evidencia existente es escasa y se basa en gran medida en datos extrapolados o en la opinión de expertos.
Situaciones clínicas del uso de los NOACs en la UCI
La terapia NOACs puede administrarse a pacientes en la UCI como continuación de la terapia crónica o para eventos tromboembólicos agudos en el contexto de hospitalización. Los escenarios comunes en UCI incluyen fibrilación auricular, tromboembolismo venoso, trombosis asociada al cáncer y manejo de anticoagulaciónperioperatoria 15,16. A menudo, la terapia NOAC se continúa en el contexto de compromiso fisiológico agudo debido a la ausencia de directrices específicas para la UCI y a la incomodidad respecto a la recurrenciatromboembólica 17.
Las enfermedades críticas suelen requerir procedimientos invasivos, la suspensión temporal de anticoagulantes o estrategias puente, lo que dificulta la gestión deNOAC 7. Además, las alteraciones en la absorción gastrointestinal, la intolerancia a la alimentación enteral, así como las interacciones fármaco-fármaco con antimicrobianos, antifúngicos y agentes antiarrítmicos corroen el uso seguro de NOAC enUCI 5,18. Estos factores conducen a una variabilidad significativa entre pacientes en la exposición a anticoagulantes, lo que a su vez genera una considerable incertidumbre en la dosificación y el riesgo de hemorragia entre los pacientes en estado crítico19. Esta variabilidad pone de manifiesto la falta de estrategias estandarizadas de tratamiento anticoagulante específicas para la UCI, lo que implica que todos los pacientes en estado crítico deberían someterse a una evaluación individualizada del riesgo. En la mayoría de los estudios disponibles, estos escenarios clínicos muestran heterogeneidad en términos de riesgo tromboembólico y están predominantemente influenciados por el grado de disfunción de órganos, las terapias concomitantes y la exposición procedimental. Esta variabilidad puede deberse a la falta de directrices basadas en datos específicas para la anticoagulación en pacientes de UCI y refuerza la estratificación de riesgo impactante para pacientes críticos. Esta sección sintetiza los hallazgos de siete estudios incluidos que abordan este tema. Para comprender estos escenarios o situaciones clínicas es necesario considerar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que juegan un papel clave en el riesgo de hemorragia en enfermedades críticas.
Mecanismos fisiopatológicos del riesgo de hemorragia en enfermedades críticas
La enfermedad crítica se caracteriza por alteraciones profundas en la hemostasia debido a inflamación sistémica, disfunción endotelial y vías de coagulación desreguladas. Esta alteración de la activación de las vías procoagulante y anticoagulante, que frecuentemente está mediada por sepsis e inflamaciónsistémica 20, conduce a una alteración del biosistema hemostático con una mayor tendencia a sangrado. El sangrado microvascular está dominado por sangrado difuso a nivel capilar en lugar de sangrado en vasos grandes y se produce debido a daños endoteliales y pérdida de glicocáliz. El fenómeno es especialmente relevante en cohortes de UCI, como la sepsis, la inflamación sistémica y el shock. En ausencia de lesión vascular focal, la disfunción endotelial puede provocar supuración, sangrado mucoso y sangrado relacionado con el procedimiento. En el contexto de la enfermedadgrave, la lesión endotelial y la degradación del glicócalice agravan aún más el riesgo de hemorragia microvascular.
La disfunción orgánica también afecta a los NOACs, la farmacodinámica y la farmacocinética. La insuficiencia renal aguda puede causar acumulación de fármacos, especialmente en el caso de agentes excretados por renacimiento como el dabigátran, mientras que la disfunción hepática puede disminuir el metabolismo de los inhibidores del factorXa 5,22 La hipoalbuminemia, que se observa a menudo en pacientes gravemente enfermos, puede aumentar la fracción libre de fármacos y, en consecuencia, aumentar el sangrado. Estos mecanismos indican que el sangrado en pacientes críticos que toman NOACs no puede atribuirse simplemente a la intensidad de la anticoagulación, sino que refleja la interacción entre la exposición a fármacos y la fisiopatología específica de una enfermedad crítica. Sin embargo, gran parte de la evidencia de estos mecanismos proviene de estudios observacionales o se infiere de poblaciones con enfermedades no críticas, lo que limita la solidez de las conclusiones y subraya la necesidad de investigaciones mecanicistas y clínicas específicas de la UCI. Se incluyeron cuatro estudios para sintetizar esta sección. La síntesis cualitativa basada en conceptos de determinantes se ilustra en la Figura 1, que destaca cómo las transformaciones fisiopatológicas relacionadas con enfermedades críticas y los cambios farmacocinético-farmacodinámicos pueden interactuar para generar un riesgo dinámico y específico de sangrado en pacientes que reciben NOAC en la UCI. Estos cambios fisiopatológicos se muestran en la presentación clínica del sangrado, sugiriendo su variación y gravedad de patrón entre aquellos pacientes críticamente enfermos que reciben NOACs.
Figura 1. El marco conceptual de los determinantes del riesgo de hemorragia en pacientes críticos que reciben NOACs (A–D) ilustra la interacción entre la fisiopatología relacionada con enfermedades críticas y las alteraciones farmacocinético-farmacodinámicas que contribuyen al riesgo de hemorragia. (A) resume la inflamación sistémica, la alteración endotelial y del glicocáliz, la coagulopatía y la disfunción de órganos. (B) describe los cambios farmacocinéticos, incluyendo una absorción alterada, aumento del volumen de distribución, reducción de la eliminación y hipoalminemia. (C y D) muestran manifestaciones hemorrágicas importantes, incluyendo hemorragias gastrointestinales, intracraneales y relacionadas con procedimientos. El sangrado microvascular se refiere a una hemorragia difusa a nivel capilar asociada a disfunción endotelial. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
Patrón y tipo de sangrado entre los pacientes críticos en CANO.
Las complicaciones hemorrágicas en pacientes críticos que reciben NOACs presentan patrones diferentes a los de poblaciones estables. El sangrado gastrointestinal es la complicación hemorrágica más frecuentemente reportada y ocurre con mayor frecuencia en pacientes con malignidad, enfermedad hepática o tras procedimientos endoscópicos oquirúrgicos 23,24. La hemorragia gastrointestinal en pacientes críticos puede ser adicional a la enfermedad mucosa relacionada con el estrés, la alteración de la perfusión esplácnica y el uso concomitante de agentesantiplaquetarios 25. Aunque no es común, la hemorragia intracraneal se asocia con una alta morbilidad y mortalidad en entornos deUCI 26.
Además, otros patrones clínicamente significativos de sangrado incluyen sangrado relacionado con el sitio de acceso, sangrado retroperitoneal y sangrado relacionado con intervención en quienes han sido sometidos a cirugía o tras la inserción de catéteres venososcentrales 27. Estas manifestaciones están correlacionadas con tendencias subyacentes de sangrado microvascular inducidas por disfunción endotelial y coagulopatía asociadas a enfermedades críticas, lo que resulta en una atenuación del riesgo de hemorragia macrovascular durante la administración de anticoagulación. El sangrado procedimental es un tema especialmente relevante en pacientes gravemente enfermos debido al alto riesgo de procedimientos urgentes y a las limitadas oportunidades para eliminaranticoagulantes 18. De manera notable, las herramientas tradicionales de estimación del riesgo de hemorragia como la hipertensión, la función renal/hepática anormal, el ictus, la historia o predisposición hemorrágica, la razón internacional normalizada lábil, la puntuación de medicamentos y de medicamentos y alcohol, así como la puntuación de anticoagulación y factores de riesgo en la fibrilación auricular, no funcionan como se esperaba en pacientes críticos, de ahí su uso limitado para estimar complicaciones hemorrágicas entre pacientes enUCI 23. Estos datos sugieren que los factores epidemiológicos y procedimentales modulan los patrones de hemorragia en pacientes críticos, y que las herramientas de predicción de riesgo no explican adecuadamente esta heterogeneidad. Esto pone de manifiesto la importancia de establecer modelos específicos para UCI para optimizar la estratificación del riesgo de hemorragia y para dirigir la utilización de anticoagulantes. La Tabla 2 presenta una visión estructurada de las manifestaciones de hemorragia más comunes con sus características clínicas. Para la síntesis de esta sección se incluyeron seis estudios. Además, debido a la diversidad de manifestaciones hemorrágicas, son necesarias estrategias clínicas adecuadas para facilitar la toma de decisiones en pacientes críticos.
| Tipo de sangrado | Contexto clínico | Factores predisponentes | Importancia clínica | Referencias |
| Sangrado gastrointestinal | Malignidad, enfermedad hepática, procedimiento postendoscópico o quirúrgico | Enfermedad mucosa relacionada con el estrés, perfusión esplancénica alterada, uso de antiplaquetarios | Los más frecuentemente reportados | 23, 25 |
| Hemorragia intracraneal | Entornos de la UCI | Factores relacionados con enfermedades críticas | Alta morbilidad y mortalidad | 26 |
| Sangrado relacionado con procedimientos | Inserción de catéter venoso central, cirugía | Intervenciones urgentes, ausencia de lavado de anticoagulantes | Clínicamente significativo | 18, 27 |
| Sangrado en el sitio de acceso | Cateterismo | Anticoagulación, lesión vascular | Clínicamente significativo | 27 |
| Sangrado retroperitoneal | Enfermedad crítica | Coagulopatía, anticoagulación | Menos común pero significativo | 27 |
Tabla 2: Resumen de los patrones de sangrado en pacientes críticos que reciben NOACs. Visión general de los principales tipos de hemorragia, contextos clínicos asociados y factores predisponentes relevantes para pacientes gravemente enfermos.
Directrices sobre sangrado asociado al NOAC en enfermedades críticas.
El sangrado agudo en pacientes críticos tratados con NOACs debe evaluarse rápidamente en cuanto a la gravedad del sangrado, el estado hemodinámico, la función de los órganos y el momento de la última dosis de anticoagulante. En general, las medidas de apoyo siguen siendo clave, incluyendo la reanimación hemodinámica, transfusiones de productos sanguíneos, corrección de coagulopatías y control hemostático local cuando sea posible28,29. En hemorragias leves, puede ser suficiente la interrupción temporal de la anticoagulación, dadas las cortas vidas medias asociadas a los NOACs; Sin embargo, un sangrado mayor o potencialmente mortal requiere estrategias de reversión dirigidas. La implicación temprana de un equipo multidisciplinar, que incluya equipos de cuidados críticos, hematología e intervención, es clave para intentar optimizar el control del sangrado y frenar lascomplicaciones 30.
El manejo se vuelve más difícil en pacientes críticos debido a la disfunción simultánea de los órganos y a la necesidad de procedimientos urgentes. La disfunción renal puede ralentizar la eliminación del fármaco, mientras que la insuficiencia hepática y la inflamación sistémica alteran aún más la homeostasis de lacoagulación 31,32. Además, la anemia, la trombocitopenia y la coagulopatía relacionadas con enfermedades críticas pueden aumentar de forma independiente el riesgo dehemorragia 33. Según los datos disponibles, las estrategias de manejo son en gran medida de apoyo e individualizadas, lo que subraya la falta de protocolos estandarizados diseñados para pacientes en UCI. El alivio depende en gran medida del juicio clínico, revelando lagunas donde la evidencia revela la necesidad de enfoques estructurados y basados en la evidencia específicos para poblaciones críticamente enfermas. Además, en los casos de hemorragia potencialmente mortal, la adopción de estrategias específicas de reversión para la reanudación de anticoagulantes se convierte en el componente más vital del manejo. Se incluyeron seis estudios para sintetizar esta sección.
Estrategia de reversión y reaparición de la anticoagulación.
Se ha demostrado que agentes revertidores específicos gestionan el sangrado severo asociado a los NOACs. Idarucizumab permite una rápida reversión del dabigarán andexanet alfa está motivado por el deseo de revertir los inhibidores del factor Xa, en caso de que ocurran eventos hemorrágicos no controlados o potencialmentemortales 29,34. Aunque la evidencia disponible muestra una reversión efectiva de la actividad anticoagulante, hay poco que confirme la mejora de los resultados clínicos en poblaciones críticamente enfermas, y el riesgo de eventos tromboembólicos tras la reversión sigue siendo una preocupaciónconstante 26.
Cuando no hay antídotos específicos disponibles, se pueden probar agentes no específicos (por ejemplo, concentrado de complejo de protrombina), aunque la evidencia de su beneficio es inconsistente. La restauración de la anticoagulación tras el sangrado es un dilema clínico desafiante en el paciente en estado crítico. Los datos actuales de observación sugieren que la reanudación tardía conlleva un mayor riesgo tromboembólico y puede provocar sangrado recurrente si se reanuda demasiado rápido, especialmente en pacientes con fuentes persistentes no resueltas de sangrado o disfunción orgánica23. La necesidad de planes individuales de reanudación basados en la gravedad del sangrado, el riesgo trombótico y la trayectoria de recuperación de órganos, en lugar de intervalos de tiempo fijos, está actualmente respaldada porexpertos 35. Sin embargo, estas directrices se basan principalmente en datos observacionales y la opinión de expertos, con una escasez de estudios prospectivos en el entorno de UCI que informen el momento y la estrategia óptimos para la reanudación de la anticoagulación. Esto representa una carencia de evidencia crucial y la necesidad de marcos clínicos validados aplicables a poblaciones críticamente enfermas. Por tanto, las decisiones deben individualizarse y reevaluarse continuamente durante el curso en UCI. La Figura 2 es un marco de decisión propuesto para manipular los NOAC en pacientes críticos, consolidando dominios importantes (por ejemplo, gravedad del sangrado, riesgo trombótico, disfunción orgánica y momento de reversión o reanudación) para generar hipótesis. La implementación clínica adicional de este marco necesita validación en estudios prospectivos. En general, estos hallazgos ponen de manifiesto la complejidad y heterogeneidad del riesgo de hemorragia entre los pacientes en estado crítico que reciben NOACs y, por tanto, proporcionan la base para una interpretación posterior. Se incluyeron cinco estudios para sintetizar esta sección.
Figura 2: Un marco conceptual para la toma de decisiones clínicas en la gestión de NOACs en pacientes críticos. La figura resume los dominios clave que influyen en el manejo de la anticoagulación, incluyendo el riesgo de hemorragia, el riesgo trombótico, la disfunción orgánica y el momento de la reversión y reanudación de la anticoagulación, destacando su interacción dinámica en entornos de UCI. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
Discusión
Esta revisión de alcance destaca la complejidad, dinamismo e interacción de la fisiopatología relacionada con enfermedades críticas con los cambios farmacocinético-farmacodinámicos observados en el uso de CANO que aumentan el riesgo de hemorragia en pacientes críticos, en lugar de la identidad anticoagulante única. Se han sintetizado cincuenta estudios, todos los cuales demuestran que la evidencia actual es heterogénea y en gran parte proviene de estudios observacionales o literatura secundaria, con pocos datos prospectivos específicos para la UCI. Esa evidencia extrapopolada es, por supuesto, una limitación fundamental del campo y pone de manifiesto una advertencia importante cuando se aplica a poblaciones gravemente enfermas.
Un hallazgo clave de esta revisión es que los pacientes con enfermedad crítica constituyen un subgrupo clínico distinto cuyo equilibrio entre trombosis y sangrado es particularmente precario. La combinación de estos factores inflamatorios sistémicos, disfunción endotelial, alteración del glicócalice y coagulopatía asociada a la sepsis descarrila el equilibrio entre la coagulación y la lisis, exponiendo a los pacientes tanto a eventos trombóticos como a hemorragias. Estas modificaciones se suman a los efectos de trastornos de órganos, principalmente disfunciones renales y hepáticas, que a su vez afectan a la farmacocinética y la exposición a fármacosde los NOACs 36,37. Igualmente, existe un estado general de doble riesgo en pacientes críticos, impulsado por mecanismos inflamatorios y endoteliales, similar al observado en la trombosis asociada al cáncer, donde la hipercoagulabilidad impulsada por tumores coexiste con la tendenciahemorrágica 24. Esto enfatiza además que el sangrado en estas poblaciones no puede atribuirse únicamente al efecto anticoagulante, sino que debe considerarse en el contexto más amplio de la disfunción hemostática relacionada con la enfermedad.
La proporción de hemorragias gastrointestinales reportadas en esta revisión también es coherente con datos más amplios sobre los perfiles de seguridad de los NOAC. El sangrado gastrointestinal sigue siendo la complicación más común de la anticoagulación oral y está afectado tanto por factores relacionados con fármacos como con el huésped. Aunque se ha demostrado evidencia de un menor riesgo de hemorragia intracraneal, ciertos agentes (por ejemplo, rivaroxabán y dabigatran de dosis altas) se asocian con un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal en comparación con la warfarina en ensayos aleatorizadosgrandes 2,3,4. Desde una perspectiva mecanicista, la absorción ineficaz de inhibidores del factor Xa y la exposición local a la mucosa pueden aumentar el riesgo de hemorragia, especialmente en este ambiente mucoso sensible23. En el paciente en estado crítico, este riesgo se incrementa aún más por la enfermedad mucosa relacionada con el estrés, la perfusión esplancánica alterada y la frecuente medicación concomitante, incluidos agentes antiplaquetarios. Aunque la hemorragia intracraneal es menos común, su alta mortalidad asociada subraya la importancia clínica de la identificación y tratamiento rápidos.
Una segunda observación notable es la falta de utilidad de las herramientas tradicionales de predicción del riesgo de hemorragia, incluyendo hipertensión, función renal/hepática anormal, ictus, historial o predisposición hemorrágica, puntuación de drogas/alcohol en personas lábiles, ancianos, y anticoagulación y factores de riesgo en la puntuación de fibrilación auricular en poblaciones de cuidados intensivos. Aunque estas herramientas han demostrado un rendimiento predictivo moderado en poblaciones generales, pueden ser de poca utilidad en entornos caracterizados por una inestabilidad fisiológica aguda y estados clínicos en rápidaevolución 38,39. Hasta ahora, esta limitación se ha puesto aún más de relieve con datos de poblaciones oncológicas, que muestran que los modelos de riesgo disponibles no predicen con precisión el sangrado específicode la enfermedad 24,40. En general, estos hallazgos respaldan la consideración de modelos de estratificación de riesgos específicos para UCI que integren factores dinámicos como el rendimiento de órganos, el estado inflamatorio y la exposición a procedimientos.
La falta de evidencia sólida específica para las UCI hace que el manejo de las hemorragias asociadas a los NOACs en enfermos críticos siga siendo en gran medida individualizado. Los enfoques actuales priorizan la evaluación clínica temprana, la estabilización hemodinámica y la suspensión temporal de la anticoagulación, reservando agentes de reversión para hemorragias potencialmente mortales. El manejo del sangrado severo mejora ahora con el uso de agentes revertidos específicos como idarucizumab y andexanet alfa, a pesar de las preocupaciones sobre eventos tromboembólicos tras la reversión30,41. Un enfoque empresarial de intensivistas, hematólogos y especialistas intervencionistas puede lograr resultados óptimos. Es importante destacar que la evidencia emergente sugiere que una reanudación temprana de la anticoagulación tras el control de la hemorragia podría conferir un beneficio de supervivencia al reducir las complicacionestromboembólicas, aunque el momento de la reanudación debe individualizarse cuidadosamente en función de la extensión y gravedad del sangrado y la recuperación de la función orgánica.
A pesar de su creciente uso clínico, persisten importantes lagunas de conocimiento respecto a los NOACs. Es importante destacar que ninguno de los estudios identificados en esta revisión abordó el sangrado relacionado con NOACs en pacientes gravemente enfermos que recibieron terapias extracorpóreas (por ejemplo, terapia de reemplazo renal continuo o oxigenación por membrana extracorpórea). Debido a los cambios significativos en la farmacocinética y la hemostasis de los fármacos asociados a estas intervenciones, este es un área para más investigación. Además, la ausencia de comparaciones directas entre agentes de NOACs en entornos de UCI hace imposible determinar si los medicamentos individuales ofrecen mejores perfiles de seguridad en poblaciones críticamente enfermas. Asimismo, la seguridad en enfermedades avanzadas sigue siendo incierta debido a la alteración del metabolismo y a la dificultad para obtener datos clínicos claros de los ensayos DOAC en poblaciones con enfermedadhepática 42,43.
En conclusión, la toma de decisiones clínicas debería evolucionar más allá de los modelos pasivos y estáticos de riesgo hacia un enfoque dinámico e individualizado que integre características fundamentales del paciente, la fisiopatología subyacente de las condiciones tratadas y el estado clínico en evolución. En futuras investigaciones deberían priorizarse estudios prospectivos basados en UCI, el desarrollo de herramientas adaptadas a la estratificación de riesgos y la evaluación de estrategias anticoagulantes en subgrupos de mayor riesgo para mejorar la seguridad y eficacia del uso de NOAC en entornos de cuidados críticos.
Limitaciones
A pesar de varias conclusiones importantes, las limitaciones de esta revisión deben considerarse en la interpretación de los hallazgos. Como revisión de alcance, el resumen de la evidencia fue narrativo y no se realizaron análisis comparativos de efectividad de los agentes anticoagulantes. Por tanto, no se realizó análisis para la partición del riesgo de hemorragia entre factores relacionados con el paciente o la enfermedad y las características anticoagulantes mediante modelado cuantitativo, regresión o descomposición por varianza, y el marco conceptual permaneció sin evaluar estadísticamente. Por tanto, no fue factible caracterizar el grado de heterogeneidad ni evaluar la importancia comparativa de los determinantes del riesgo de hemorragia en subgrupos de UCI.
La literatura existente es heterogénea y a menudo se basa en estudios realizados en poblaciones críticamente enfermas o en diseños retrospectivos, limitando la extrapolación directa a la UCI. Además, no se realizó una comparación directa directa de los resultados de hemorragia entre los diferentes agentes de NOAC en poblaciones críticamente enfermas. La variabilidad en las definiciones de sangrado y en la notificación de resultados entre estudios limita aún más la comparabilidad.
Aquí, no se llevaron a cabo pasos formales en el desarrollo de guías, como la calificación estructurada de evidencia utilizando el marco de Desarrollo y Evaluación de Evaluación de Calificación de Recomendaciones o procesos formales de consenso entre expertos, y el marco propuesto no ha sido validado prospectivamente entre las poblaciones de UCI.
Estas limitaciones subrayan las limitaciones inherentes a la base de evidencia actual, incluyendo la dependencia de datos indirectos, la heterogeneidad metodológica y la limitada validación prospectiva, que en conjunto limitan la fuerza de las conclusiones y su traducción a la práctica clínica.
Por último, los resultados de esta revisión pueden verse afectados por el sesgo de publicación y tener una disponibilidad limitada de estudios prospectivos basados en UCI. La evidencia se sintetizó narrativamente y se proporcionó información sobre elementos metodológicos que informaron la transparencia y la reproducibilidad.
Perspectivas futuras
A la luz de las carencias y limitaciones de la evidencia existentes, son necesarias futuras líneas de investigación para avanzar en la comprensión en este campo. Se justifican estudios prospectivos sobre la farmacocinética, fenotipos de hemorragia y resultados clínicos de los NOACs en pacientes críticos. En particular, existe una necesidad clara de estudios prospectivos de cohortes basados en UCI y de investigaciones aleatorizadas bien diseñados para caracterizar más a fondo la exposición a medicamentos, el riesgo de hemorragia y los resultados clínicos en esta población.
El desarrollo y validación de herramientas específicas de estratificación del riesgo de hemorragia en UCI y marcos dinámicos de decisión clínica pueden mejorar el manejo de la anticoagulación en pacientes críticos. Se necesitan estudios adicionales para definir las mejores estrategias para la interrupción, reversión y reanudación de anticoagulantes en pacientes críticos. La investigación futura debería priorizar la identificación de tiempos basados en la evidencia para reanudar la anticoagulación, evaluar la seguridad y eficacia de los agentes de reversión en poblaciones críticamente enfermas y desarrollar protocolos estandarizados como ayudas clínicas a la toma de decisiones en el punto de atención.
Conclusiones
El riesgo de hemorragia asociado al uso de NOACs en pacientes críticos es altamente heterogéneo y está impulsado por interacciones complejas entre las características del paciente, la gravedad de la enfermedad y los cambios fisiopatológicos dinámicos. Esta revisión destaca que la evidencia actual sigue siendo limitada e insuficiente para explicar plenamente la variabilidad en el riesgo de hemorragia en diferentes entornos de UCI, especialmente en lo que respecta a los efectos específicos de los fármacos y los factores clínicos variables en el tiempo.
Las manifestaciones de hemorragia más clínicamente significativas y potencialmente mortales en esta población son hemorragias gastrointestinales e intracraneales. Estos hallazgos tienen importantes implicaciones para la toma de decisiones clínicas en entornos de UCI, subrayando la necesidad de una evaluación individualizada del riesgo, un seguimiento cuidadoso y estrategias de anticoagulación específicas según el contexto.
Desde una perspectiva clínica e investigadora, la falta de modelos validados de riesgo de hemorragia específicos para UCI y de protocolos de manejo estandarizados representa una gran brecha en la práctica actual. Los esfuerzos futuros deberían centrarse en estudios prospectivos basados en UCI, el desarrollo de herramientas dinámicas de estratificación de riesgos y investigaciones farmacocinéticas para informar mejor el uso de anticoagulantes en pacientes críticos.
Avanzar en la evidencia en este ámbito será esencial para mejorar la seguridad del paciente, optimizar estrategias anticoagulantes y apoyar el desarrollo de guías basadas en la evidencia adaptadas a pacientes en estado crítico.
Figura suplementaria S1: Esta figura complementaria muestra el diagrama de flujo de los estudios seleccionados para la revisión de alcance. El diagrama de flujo muestra la selección o identificación del estudio, su selección y evaluación, y los criterios de inclusión. Se identificaron alrededor de 1.047 estudios o registros utilizando la base de datos de búsqueda (por ejemplo, Scopus, PubMed, Web of Science y Embase). Sin embargo, se identificaron 3 estudios adicionales durante el cribado de referencias, resultando en un total de 1.050 registros. Tras la proyección, solo se seleccionaron 443 por título y resumen, de los cuales 139 fueron excluidos por falta de resumen. Tras la evaluación de elegibilidad, de los 304 artículos, 254 fueron retirados o excluidos debido a su baja relevancia con el resultado del sangrado y el contexto de la UCI. Por último, se incluyeron 50 estudios en esta revisión de alcance.Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.
Divulgaciones
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia ni conflictos de interés relacionados con este manuscrito.
Financiación
Los autores no recibieron ninguna financiación para esta obra. Los autores realizaron esta revisión sin apoyo financiero de ninguna agencia pública, comercial o de una agencia sin ánimo de lucro.
Disponibilidad de datos
Este manuscrito es una revisión de alcance y no se generaron ni analizaron nuevos datos.
Agradecimientos
No aplicable
Referencias
- Connolly, S. J., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England journal of medicine. 361 (12), 1139-1151 (2009).
- Patel, M. R., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (10), 883-891 (2011).
- Granger, C. B., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 365 (11), 981-992 (2011).
- Ruff, C. T., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet. 383 (9921), 955-962 (2014).
- Udy, A. A., Roberts, J. A., Lipman, J. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nature Reviews Nephrology. 7 (9), 539-543 (2011).
- Russell, L., Holst, L. B., Kjeldsen, L., Stensballe, J., Perner, A. Risks of bleeding and thrombosis in intensive care unit patients with haematological malignancies. Annals of Intensive Care. 7 (1), 119(2017).
- Lauzier, F., et al. Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin thromboprophylaxis. Intensive care medicine. 39 (12), 2135-2143 (2013).
- Roberts, J. A., et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. The Lancet infectious diseases. 14 (6), 498-509 (2014).
- Yi, G., Deane, A. M., Ankravs, M., Sharrock, L., Anstey, J., et al. A fixed dose approach to thrombosis chemoprophylaxis may be inadequate in heavier critically ill patients. Critical Care and Resuscitation. 23 (1), 94-102 (2021).
- Costa, F., et al. Antithrombotic therapy according to baseline bleeding risk in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: applying the PRECISE-DAPT score in RE-DUAL PCI. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. 8 (3), 216-226 (2022).
- Arksey, H., O’malley, L. Scoping studies: towards a methodological framework. International journal of social research methodology. 8 (1), 19-32 (2005).
- Levac, D., Colquhoun, H., O’brien, K. K. Scoping studies: advancing the methodology. Implementation science. 5 (1), 69(2010).
- Peters, M. D. J., Godfrey, C., McInerney, P., Munn, Z., Tricco, A. C., et al. 10. Scoping reviews. JBI manual for evidence synthesis. , (2020).
- Tricco, A. C., et al. PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): checklist and explanation. Annals of internal medicine. 169 (7), 467-473 (2018).
- Mosarla, R. C., Vaduganathan, M., Qamar, A., Moslehi, J., Piazza, G., et al. Anticoagulation strategies in patients with cancer: JACC review topic of the week. Journal of the American College of Cardiology. 73 (11), 1336-1349 (2019).
- Heidbuchel, H., et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. European heart journal. 38 (27), 2137-2149 (2017).
- Spyropoulos, A. C., Ageno, W., Cohen, A. T., Gibson, C. M., Goldhaber, S. Z., et al. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically ill patients: a US perspective. Thrombosis and Haemostasis. 120 (06), 924-936 (2020).
- Neuenfeldt, F. S., Weigand, M. A., Fischer, D. Coagulopathies in intensive care medicine: balancing act between thrombosis and bleeding. Journal of clinical medicine. 10 (22), 5369(2021).
- Foerster, K. I., Hermann, S., Mikus, G., Haefeli, W. E. Drug–drug interactions with direct oral anticoagulants. Clinical pharmacokinetics. 59 (8), 967-980 (2020).
- Singer, M., et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 315 (8), 801-810 (2016).
- Ince, C., et al. The endothelium in sepsis. Shock. 45 (3), 259-270 (2016).
- Qamar, A., Vaduganathan, M., Greenberger, N. J., Giugliano, R. P. Oral anticoagulation in patients with liver disease. Journal of the American College of Cardiology. 71 (19), 2162-2175 (2018).
- Martin, A. -C., Benamouzig, R., Gouin-Thibault, I., Schmidt, J. Management of gastrointestinal bleeding and resumption of oral anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: a multidisciplinary discussion. American Journal of Cardiovascular Drugs. 23 (4), 407-418 (2023).
- Wan, T., Song, J., Zhu, D. Cancer-associated venous thromboembolism: a comprehensive review. Thrombosis Journal. 23 (1), 35(2025).
- MacLaren, R., et al. Society of Critical Care Medicine and American Society of Health-System Pharmacists guideline for the prevention of stress-related gastrointestinal bleeding in critically ill adults. Critical Care Medicine. 52 (8), e421-e430 (2024).
- Christensen, H., et al. Principles of reversal of anticoagulation in patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulants. European Stroke Journal. 10 (1_suppl), 4-13 (2025).
- Wolfe, K. S., Kress, J. P. Risk of procedural hemorrhage. Chest. 150 (1), 237-246 (2016).
- Frank Peacock, W., Gearhart, M. M., Mills, R. M. Emergency management of bleeding associated with old and new oral anticoagulants. Clinical Cardiology. 35 (12), 730-737 (2012).
- Al Aseri, Z., AlGahtani, F. H., Bakheet, M. F., Al-Jedai, A. H., Almubrik, S. Evidence-based Management of Major Bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants: an updated narrative review on the role of specific reversal agents. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 28, 10742484231202656(2023).
- Pollack, C. V. Jr, et al. Healthcare resource utilization in patients receiving idarucizumab for reversal of dabigatran anticoagulation due to major bleeding, urgent surgery, or procedural interventions: interim results from the RE-VERSE AD TM study. Journal of Medical Economics. 20 (5), 435-442 (2017).
- Morales Castro, D., Dresser, L., Granton, J., Fan, E. Pharmacokinetic alterations associated with critical illness. Clinical Pharmacokinetics. 62 (2), 209-220 (2023).
- Cho, J., et al. Bleeding complications in critically ill patients with liver cirrhosis. The Korean journal of internal medicine. 31 (2), 288(2016).
- Levi, M., Scully, M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 131 (8), 845-854 (2018).
- Connolly, S. J., et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 375 (12), 1131-1141 (2016).
- Amaraneni, A., Chippa, V., Goldin, J., Rettew, A. C. Anticoagulation safety. StatPearls. , (2024).
- Levi, M., van der Poll, T. Coagulation in patients with severe sepsis. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (01), 9-15 (2015).
- Iba, T., Levy, J. H., Levi, M., Thachil, J. Coagulopathy in COVID-19. Journal of thrombosis and haemostasis. 18 (9), 2103-2109 (2020).
- Pisters, R., Lane, D. A., Nieuwlaat, R., De Vos, C. B., Crijns, H. J. G. M., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 138 (5), 1093-1100 (2010).
- Lip, G. Y. H., Skjøth, F., Nielsen, P. B., Kjældgaard, J. N., Larsen, T. B. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. The American journal of medicine. 131 (5), 574-e13(2018).
- Khorana, A. A., McCrae, K. R. Risk stratification strategies for cancer-associated thrombosis: an update. Thrombosis research. 133, S35-S38 (2014).
- Connolly, S. J., et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. New England Journal of Medicine. 380 (14), 1326-1335 (2019).
- Intagliata, N. M., Caldwell, S. H. Coagulation in Cirrhosis. Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System. , 53-61 (2018).
- Tripodi, A. Liver disease and hemostatic (dys) function. Seminars in thrombosis and hemostasis. 41 (05), 462-467 (2015).