El papel de la IL-1 en la evolución de la artosis
IL-1 y su estrecha relación con el inicio de la artrosis
Numerosos estudios in vitro han demostrado que la IL-1 induce cambios patológicos similares a los observados en el cartílagoOA 29. Los estudios in vivo han demostrado claramente los efectos negativos de la IL-1 tras la inyección intraarticular, y en modelos animales de OA, los antagonistas de la IL-1 frenan eficazmente los cambios degenerativos en la matrizcartílago 30. Clínicamente, los pacientes inscritos en artrosis se dividen en pacientes con artrosis no traumática de rodilla (edad media 60 años) y pacientes con artrosis postraumática de rodilla (edad media 56 años)31. Los estudios clínicos indican que la expresión elevada de IL-1β en leucocitos de sangre periférica (PBL) de pacientes con OA se asocia con un aumento del dolor, deterioro funcional y un mayor riesgo de progresión radiográfica de laOA 32,33,34. Ya sea in vivo o in vitro, es evidente que los niveles de expresión de IL-1β están positivamente correlacionados con la gravedad patológica de la artrosis y el dolorclínico 35. Las funciones biológicas importantes de la IL-1 en la OA están mediadas principalmente a través de dos vías moleculares clave: 9 (Figura 1).
Factores y receptores de la familia IL-1
La familia IL-1 comprende IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 y el antagonista receptor IL-1 (IL-1Ra). Existen propiedades biológicas distintas entre IL-1α e IL-1β: IL-1α se expresa de forma estable y se libera tras la muerte de condrocitos, mientras que la IL-1β madura solo adquiere bioactividad tras laclivación 36 mediada por inflamosoma. Como mediador proinflamatorio clave37. IL-1β se une a la membrana IL-1RI para disparar señales aguas abajo. Este receptor se expresa ampliamente en tejidos normales de rodilla y está marcadamente regulado al alza en los condrocitos de OA y en fibroblastossinoviales 38,39. Dado que las citocinas de la familia IL-1 pueden inducir fuertes respuestas inflamatorias, la presencia de antagonistas de citocinas y receptores señuelo es crucial para inhibir la transducción de la señal40 de la familia IL-1. IL-1RII se une a IL-1β sin iniciar señales intracelulares para frenar reaccionesinflamatorias 41. La IL-1Ra endógena secretada por las células articulares también ejerce potentes efectosantiinflamatorios 42. Los niveles plasmáticos de IL-1Ra se correlacionan con daño radiográfico en la rodilla OA43 sintomática, reflejando un equilibrio dinámico entre mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios a lo largo de la progresión de la enfermedad.
Síntesis de IL-1 y cartílago y metabolismo catabólico
IL-1β y TNF suprimen la actividad anabolica de los condrocitos, regulando a la baja componentes esenciales de la matriz extracelular (ECM) como el colágeno tipo II (Col-II) y el aggrecan 44,45,46,47. Por el contrario, estas citocinas promueven un desplazamiento catabólico al estimular a los condrocitos para secretar enzimas proteolíticas clave, incluyendo MMP-1, MMP-3 y MMP-1348,49 y ADAMTS-4 50,51. Esta expresión desregulada se conserva entre especies y se observa en la sinovia de OA humana. En un modelo de OA de rodilla porcina, niveles elevados de IL-1 aumentaron la producción de MMP y óxido nítrico (NO), acelerando la degradación del Col-II y los proteoglicanos en cartílago y menisco, lo que se correlacionó con una reducción de la mecánica tisular y la progresión radiográficade la enfermedad 52.
En conjunto, la evidencia in vivo e in vitro confirma que IL-1β y TNF alteran la homeostasis metabólica de los condrocitos al aumentar la liberación de enzimas catabólicas mientras inhiben la síntesis de matrices, provocando la destrucción y remodelación de laECM 1. Estos hallazgos establecen la señalización de IL-1 y TNF como factores clave de la degeneración del cartílago en la OA, subrayando el potencial terapéutico de dirigirse a estas vías.
IL-1 y citocinas y quimiocinas proinflamatorias
El desequilibrio inflamatorio de mediadores domina la patogénesis de la artrosis. IL-1β, TNF-α e IL-6 desencadenan cascadas de señalización para aumentar enzimas catabólicas y quimioquinas, reclutando células inflamatorias y agravando la lesiónarticular 22. Secretados por condrocitos, monocitos y células sinoviales, IL-1β y TNF aumentan en los tejidos lesionales y dominan la destrucción del cartílago y la progresióninflamatoria 19. IL-1β ejerce efectos duales sobre la homeostasis del cartílago53. Este fenómeno contradictorio se observa principalmente en el modelo de desestabilización del menisco medial (DMM) del ratón C57BL/6. Los bajos niveles fisiológicos sostienen la autofagia y la antioxidación de los condrocitos, pero un exceso de IL-1β desencadena degeneración inflamatoria. La supresión total de IL-1 puede romper la estabilidad inmunitaria, lo que explica los resultados clínicos limitados de la terapia anti-IL-1 única en dosisaltas 54.
Existe un círculo vicioso en la OA: los productos de degradación del cartílago amplifican la expresión de citoquinas proinflamatorias, lo que a su vez acelera la degeneración de las estructurasarticulares 55. IL-1β y TNF inducen quimiocinas (por ejemplo, IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19) y otras citocinas (por ejemplo, IL-6, IL-17, IL-1859,60), promoviendo aún más el catabolismo. Estas citocinas también regulan al alza mediadores inflamatorios como PGE2, NO, la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la fosfolipasa soluble A219,59. NO y PGE2 facilitan la degradación de la ECM activando MMP13 y ADAMTS-5, inhibiendo el antiinflamatorio IL-1Ra y promoviendo la apoptosiscondrocitaria 9,19,61. Además, IL-1β y TNF estimulan la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) 62 mientras regulan a la baja enzimas antioxidantes (por ejemplo, superóxido dismutasa, catalasa)63, aumentando así el daño oxidativo al cartílago. Los DAMPs liberados por condrocitos dañados pueden activar TLR4, regulando aún más la expresión64 de IL-1β. En conjunto, IL-1β y TNF regulan negativamente el cartílago a través de vías multifacéticas que involucran factores inflamatorios, quimiocinas, mediadores y estrés oxidativo.
Maduración β de IL-1 mediada por inflammasoma NLRP3 y piroptosis de condrocitos
El inflamosoma NLRP3 (proteína asociada al dominio 3 del receptor térmico similar al NOD) es el complejo molecular canónico aguas arriba que media la producción madura de IL-1β65. Bajo un microambiente inflamatorio de la OA, los patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) desencadenan el ensamblaje de inflammasomas NLRP3, que activan la caspasa-1. La caspasa-1 activada separa pro-IL-1β inactivo en IL-1β biológicamente maduro y, simultáneamente, corta la GSDMD para formar poros de membrana celular, induciendo la piroctosis de condrocitos. La pirooptosis libera además factores inflamatorios intracelulares, formando un ciclo vicioso inflamatorio irreversible en lasarticulaciones 66. Además, los condrocitos envejecidos presentan fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), secretando continuamente altos niveles de IL-1β y manteniendo inflamación crónica de bajo grado en pacientes mayores con artrosis67.
Vías clave de señalización de IL-1 en la progresión de la AA
IL-1β y TNF median efectos proinflamatorios y catabólicos al unirse a sus receptores y activar múltiples vías de señalización, acelerando colectivamente la progresión de la OA. Las principales vías de señalización implicadas incluyen la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), la vía del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de células B activadas (NF-κB), y la vía de la familia de sitios de integración MMTV tipo sin alas (WNT) 68,69.
Vía de señalización MAPK
IL-1β induce procesos catabólicos a través de la vía de señalización MAPK, lo que conduce a la degradación de la matriz cartílagosa. La familia MAPK incluye quinasa regulada por señal extracelular (ERK), c-Jun N-terminal quinasa (JNK) y p38 MAPK. Estas quinasas regulan la proliferación celular, la diferenciación, las respuestas al estrés y los procesos metabólicos a través de diferentes mecanismos (Figura 2).
Vía de señalización ERK
Los estudios han demostrado que la IL-1β activa la vía MAPK/ERK1, promoviendo la fosforilación y activación de ERK a través de la cascada intracelular de señalización Ras-Raf-MEK-ERK. Una vez activada, ERK regula aún más la expresión de factores de transcripción, como la proteína activadora 1 (AP-1) y c-Fos, que a su vez mejoran la expresión de MMP. Esto conduce a una regulación al alza de la expresión de MMP3 y MMP13, la inhibición de la expresión de Col-II y agrego, y la supresión de la proliferación decondrocitos 70,71. Además de inducir procesos catabólicos en el cartílago articular, la IL-1β también estimula la secreción de factores inflamatorios como la LIF y la IL-6, amplificando aún más los efectos catabólicos de la IL-1β72.
Los estudios han demostrado que silenciar ERK1 o ERK2 por sí solo puede suprimir los aumentos mediados por IL-1β en la producción de COX-2 y PGE2, mientras que el knockdown combinado presenta un efecto sinérgico. Esto sugiere que ERK1 o ERK2 podrían ser posibles objetivos terapéuticos para la respuesta inflamatoria en la OA. Además, la vía ERK también puede activarse mediante PGE2, NO y COX-2, proporcionando un mecanismo de retroalimentación positiva que regula al alza los efectos de la propia IL-1β73.
p38 Vía de señalización MAPK
IL-1β también puede activar una serie de factores de transcripción a través de la vía p38 MAPK. La activación de la vía p38 MAPK promueve directamente la expresión de MMPs, incluyendo MMP3 y MMP13, que degradan componentes ECM como el colágeno y los proteoglicanos. De forma similar a los efectos de la vía ERK, estos efectos pueden revertirse mediante inhibidores específicos dep38 72,74,75. La vía p38 MAPK puede activar las vías MKK3, p38α-MACK y factor de transcripción runt relacionado 2 (RUNX2), responsables de promover la diferenciación hipertrófica y la regulación al alza de las enzimascatabólicas 76. Además, puede inducir un aumento de la expresión de COX-2 yPGE2 77. Además, la vía p38 está implicada en la regulación al alza de las proteínas transportadoras de glucosa GLUT1 y GLUT6, mejorando el transporte de glucosa y, por tanto, afectando los procesos metabólicos de loscondrocitos 78. IL-1β puede inducir directamente la expresión de genes apoptóticos mediante la activación de la señalización p38 MAPK, mediando la apoptosis de los condrocitos79, o puede ocurrir mediante la activación de la vía p38 mediante la señalizaciónmediada por PDK1 80, agravando aún más la degeneración del cartílago.
Vía de señalización JNK
IL-1β induce la desdiferenciación de condrocitos activando JNK y la proteína activadora 1 (AP-1) y regula a la baja la expresión de Col-II inhibiendo la expresión del genSOX-9 81. Tras la activación de la vía de señalización JNK, la expresión de ADAMTS-4 aumentaen 82. A diferencia de ERK y p38, la activación de JNK-2 induce la regulación al alza de la principal aggrecanasa ADAMTS-5 en el cartílago humano y media la degradación aggrecana a través de la vía 83 del factor asociado al receptor de necrosis tumoral (TRAF-6)/factor de crecimiento transformante activada por factor de crecimiento β (TAK-1)/MKK-4/JNK-2 vía83. La activación de la señalización JNK también potencia los efectos catabólicos de citocinas proinflamatorias, como la IL-6, a través de las vías ERK y p38 en loscondrocitos 75. Además, la IL-1β induce la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en los condrocitos a través de la vía de señalización JNK, regulando así al alza la expresión de MMP1 yMMP3-84. Además, la señalización fosforilada de JNK desempeña un papel regulador crucial en la apoptosis85 de los condrocitos.
En general, IL-1β activa ERK, JNK y p38 MAPK a través de la vía de señalización MAPK, mejorando así la expresión de enzimas catabólicas en los condrocitos y promoviendo la degradación del colágeno y los proteoglicanos en la matriz del cartílago. Este proceso no solo altera la integridad estructural del cartílago, sino que también provoca una mayor degeneración del cartílago y la pérdida de la función del tejidocartilágico 22,26.
Vía de señalización NF-κB
La IL-1 desempeña un papel fundamental en el inicio y progresión de la OA al regular la vía de señalización de NF-κB. La unión de IL-1β a IL-1RI promueve la activación de la vía de señalización dependiente de MyD88. Los IRAKs desempeñan un papel central en este complejo, donde IRAK1 e IRAK4 fosforilan y activan TRAF6 (factor asociado al receptor TNF 6). TRAF6, junto con otras moléculas de señalización, activa el complejo IKK (quinasa IκB). Al activarse el IKK, las proteínas IκB (inhibidores de NF-κB) se fosforilan y degradan. La degradación de IκB libera NF-κB, permitiéndole translocarse en el núcleo. Una vez en el núcleo, NF-κB se une a secuencias específicas de ADN, promoviendo la expresión de citocinas inflamatorias y MMPs. Estas acciones degradan la matriz del cartílago, inducen la apoptosis de los condrocitos, reducen aún más el número y la función de los condrocitos, afectan la capacidad de reparación del cartílago y, en última instancia, agravan los cambios degenerativos del cartílago.
La activación inducida por IL-1β de la vía de señalización NF-κB puede regular a la baja la expresión del gen SOX9, inhibiendo así la síntesis deCol-II 86. Sin embargo, la señalización de NF-κB puede no estar directamente asociada con la degradación deagrecán 83. La activación de la señalización de NF-κB también promueve la expresión y liberación de MMPs, como MMP1 y MMP13, y de las aggrecanasas 87,88,89,90. Además, IL-1β estimula la producción y liberación de diversas quimiocinas a través de la vía NF-κB, reclutando células inflamatorias adicionales en el tejido articular, promoviendo aún más la secreción de IL-1β y aumentando la complejidad del ciclo vicioso inflamatorio en la OA (Figura 2).
Además, IL-1β se dirige a AP-1 a través de la vía PI3K/AKT/IKKα para inducir la síntesis y secreción de citocinas proinflamatorias como IL-6 yTNF-α 22,91. También puede activar la vía PI3K/AKT/NF-κB para inducir la producción de mediadores inflamatorios, incluyendo ROS, COX-2, iNOS, PGE2 y NO 89,92,93. Los estudios han demostrado que el siRNA específico de NF-κBp65 mediado por adenovirus [Ad-siRNA (NF-κBp65)] regula significativamente a la baja la activación de NF-κB y la expresión de NF-κBp65 en el cartílago de la articulación de la rodilla, inhibiendo notablemente los efectos proinflamatorios de IL-1β y retrasando la progresión de la enfermedad en un OA modelo94 de rata.
Vía de señalización Wnt
La señalización Wnt/β-catenina es uno de los principales factores que contribuyen a la patología de laAO 95, desempeñando un papel crucial en el desequilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos en los condrocitos y sirviendo como un objetivo terapéutico importante en la investigación actual96. Durante la degeneración del cartílago, la IL-1β activa la vía de señalización Wnt/β-catenina, promoviendo la proliferación anormal de osteoblastos y condrocitos y agravando la degradación de la matriz cartílagosa. La activación de la vía Wnt/β-catenina también puede estimular la secreción de IL-1β, creando un bucle de retroalimentación positiva que intensifica aún más la inflamación local. Estudios recientes han demostrado que la IL-1β regula al alza la expresión de la inducible sintasa de NO (iNOS) en los condrocitos, promoviendo la liberación de NO, que a su vez activa la vía de señalización Wnt, estimulando la expresión y liberación de MMPs y proteasas ADAMTS en loscondrocitos 97,98. Este proceso potencia la degradación matricial inducida por IL-1β. En modelos murinos de OA y cartílago de OA humano, la expresión de la proteína señal inducida por Wnt (WISP-1) está regulada al alza, estimulando macrófagos y condrocitos para secretar diversas MMP y aggrecanasas, lo que conduce a la destrucción de la matriz de cartílagoarticular 99. Esto puede contribuir a los mecanismos subyacentes a la remodelación y degradación de la matriz del cartílago articular relacionada con la edad.
IL-1β regula indirectamente la señalización Wnt activando vías inflamatorias como NF-κB y MAPK. Los estudios han demostrado que IL-1β puede aumentar la expresión de Wnt-5A e inducir la expresión de múltiples genes MMP a través de la vía JNK, mientras inhibe la expresión deCol-II 100. Curiosamente, Wnt-11 muestra efectos opuestos tras la estimulación de IL-1β y regula al alza los niveles de expresión de Col-II a través de la vía101 de la proteína quinasa C (PKC). Los niveles de antagonistas de señalización Wnt, como la proteína relacionada con Frizzled (FRP) y Dkk-1, están asociados con la progresión de la osteoartritis de cadera (RHOA) en mujeresmayores 102. Niveles más altos de FRP pueden reducir el riesgo de RHOA, mientras que los niveles séricos elevados de Dkk-1 están relacionados con la ralentización de la progresión de la RHOA. Estos hallazgos sugieren que la vía de señalización Wnt puede no solo ejercer una actividad catabólica simple, sino que también implicar roles reguladores más complejos en la progresión de la OA (Figura 2).
Resumen completo de las vías de señalización relacionadas con IL-1
Tres vías principales de señalización (MAPK, NF-κB y Wnt) presentan diafonía significativa en la progresión de la OA mediada por IL-1. La familia MAPK regula principalmente la secreción de enzimas catabólicas y la desdiferenciación de condrocitos; NF-κB actúa como un factor inflamatorio central de transcripción para amplificar la cascada inflamatoria; la vía Wnt provoca la remodelación ósea anormal y la hipertrofia del cartílago. Estas tres vías promueven conjuntamente la degeneración conjunta, y ninguna vía única funcionade forma independiente 103.
Estado actual de la terapia anti-IL-1 en la artrosis
Los estudios actuales de células in vitro y la investigación en modelos animales de la AO sugieren que bloquear las vías de señalización de IL-1 y TNF puede retrasar la degradación del cartílago en la OA y tener posibles implicaciones clínicas. En la investigación clínica, la terapia con anticitocinas para la artrosis ha avanzado notablemente. La IL-1 es un objetivo terapéutico crítico en el tratamiento de la artrosis. Las estrategias dirigidas a IL-1 incluyen principalmente los siguientes enfoques: los inhibidores de IL-1 ejercen sus efectos antiinflamatorios inhibiendo la síntesis y actividad biológica deIL-1 8,104; La IL-1Ra son proteínas antiinflamatorias que se unen al receptor de IL-1 y bloquean su actividad, mientras que los anticuerpos IL-1 son inmunoglobulinas capaces de neutralizar las isoformas de IL-1α y/o IL-1β (Figura 3).
Inhibidores de la IL-1
Los fármacos sintomáticos de acción lenta para la osteoartritis (SYSADOA) se utilizan principalmente para el tratamiento no agudo de la artrosis, incluyendoDiacereína 105, glucosamina y condroitina sulfato (CS). SYSADOA se recomienda para el tratamiento a largo plazo de la artrosis, ya sea sola o en combinación con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), siendo Diacerein la que tiene más investigaciónclínica 106.107. La diacereína, un derivado de la antraquinona, también se denomina fármaco modificador de la artrosis (DMOAD) o protector del cartílago. Su principal mecanismo de acción es la inhibición de la producción de IL-1β y la activación de vías de señalización relacionadas, ejerciendo así efectos anticatabólicos108. El régimen rutinario de administración oral de diacereína es de 50 mg dos veces al día, con un ciclo continuo de tratamiento de 24 semanas109.
Las investigaciones han demostrado que la diacereína es eficaz en pacientes con artrosis de rodilla y cadera, proporcionando alivio del dolor y mejoría funcional comparable a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el Celecoxib106. Además, la diacereína combinada con Celecoxib demuestra buena seguridad y eficacia, con la capacidad de aliviar la rigidez articular y mejorar la función corporal en las etapas más tempranas de laOA 110. Estos hallazgos sugieren que la terapia combinada podría tener potencial para un tratamiento temprano de la artrosis. Sin embargo, un reciente ECA multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo confirmó que la diacereína 50 mg dos veces al día durante 24 semanas no mostró mejoría significativa del dolor en pacientes con artoscopis con derrame-sinovitis confirmada por resonancia magnética, y la tasa de reacciones adversas gastrointestinales fue significativamente mayor que en el grupo placebo (41,7% frente a 25,4%). Por lo tanto, la diacereína solo es adecuada para la OA temprana leve y no efusiva en lugar de la OA inflamatoriaexudativa 109. Los estudios también han demostrado que los pacientes con artrosis experimentan alivio del dolor tras aproximadamente 4 semanas de tratamiento con Diacereína, con efectos que duran varios meses tras la interrupción, lo que indica que el fármaco tiene un inicio más lento pero una duración prolongada, lo que sugiere un efecto persistente 108,111,112. Además, en comparación con los AINEs, la diacereína no interfiere con la síntesis de prostaglandinas, mostrando una seguridad superior. Aunque la diacereína puede causar efectos adversos leves a moderados, su tolerabilidad y seguridad general sonfavorables 108.112, lo que la convierte en una alternativa condicional para pacientes con artrosis temprana no inflamatoria leve.
IL-1 Ra
Se han logrado avances significativos en el desarrollo clínico de los inhibidores de la IL-1. Orthokin, un producto derivado de la incubación de sangre entera con perlas de vidrio recubiertas de CrSO₄, potencia la síntesis de antagonistas del receptor IL-1 (IL-1Ra) y otras citocinas antiinflamatorias. El método de administración es una inyección intraarticular con un volumen de inyección individual de 2 mL, y dos veces por semana durante tres semanasconsecutivas 113. En pacientes con artrosis de rodilla, el tratamiento con Orthokin mejoró significativamente los síntomas y las puntuaciones funcionales (Puntuación de lesión de rodilla y Osteoartritis, KOOS) en comparación con placebo, lo que justifica una mayor exploración como posible terapia protectora del cartílago113.
El suero acondicionado autólogo (ACS), que contiene factores antiinflamatorios endógenos como la IL-1Ra, ha demostrado eficacia en la artrosis. La inyección intraarticular de SCA alivió significativamente los síntomas y mejoró la calidad de vida en comparación con el ácido hialurónico o la solución salina, con un perfil de seguridad comparable al de la soluciónsalina 114. De manera similar, los productos sanguíneos autólogos de IL-1Ra (AILBP) han demostrado ser un tratamiento intraarticular seguro y bien tolerado que mejora eficazmente el dolor en la OA115 leve a moderada. No obstante, los productos derivados de la sangre presentan limitaciones inherentes, incluyendo poblaciones heterogéneas de pacientes, pureza inestable del producto y pequeños tamaños de muestras de ensayos clínicos, lo que limita su promoción clínica agran escala 116,117.
Sin embargo, no todas las terapias dirigidas a IL-1 se han traducido positivamente respecto a los modelos preclínicos. En un ensayo controlado aleatorizado, el IL-1Ra Anakinra no mostró mejoría estadísticamente significativa en las puntuaciones del índice de osteoartritis (WOMAC) de las universidades del oeste de Ontario y McMaster respecto al placebo, a pesar de ser bientolerado en 118. De manera similar, el tratamiento con AMG 108, un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor IL-1 tipo I, condujo a una mejoría mayor, aunque estadísticamente no significativa, en las puntuaciones de dolor WOMAC en comparación con placebo. Esto puede atribuirse a que la población del estudio tenía una baja proporción de pacientes con dolor basal alto. AMG 108 fue bien tolerado y redujo significativamente el recuento de neutrófilos, lo que apoya su potencial para una investigación clínica adicional119.
Anticuerpos IL-1
Lutikizumab es una inmunoglobulina humana biespecífica de dominio variable novedoso (DVD-Ig) que se une e inhibe la actividad tanto de IL-1α como de IL-1β, con el objetivo de aliviar el dolor y la disfunción de la artrosis. Estudios previos han demostrado que, tras 16 semanas de tratamiento con 100 mg de Lutikizumab, los pacientes experimentaron mejoras significativas en las puntuaciones de dolor WOMAC. Sin embargo, en evaluaciones posteriores, todos los grupos mostraron una disminución en las puntuaciones de WOMAC, sin diferencias significativas entre los grupos de Lutikizumab y placebo. Además, al comparar el desenlace de la sinopolitis y otros síntomas entre los grupos Lutikizumab y placebo, no se encontraron diferencias significativas. Además, la incidencia de eventos adversos (incluyendo reacciones en el lugar de inyección, neutropenia y suspensión del medicamento) en el grupo Lutikizumab fue notablemente mayor que en el grupo placebo. Estos resultados sugieren que, aunque Lutikizumab puede mejorar los síntomas de dolor de los pacientes con OA en una medida limitada, las preocupaciones de seguridad siguensiendo 120. Los inhibidores selectivos de la COX-2 muestran efectos estables de alivio sintomático en poblaciones generales de OA, con ventajas claras para la seguridad gastrointestinal frente a los AINEstradicionales 121. Por lo tanto, la aplicación de Lutikizumab en el tratamiento de la artrosis requiere más investigación.
ABT-981 es un fármaco con una estructura y mecanismo de acción muy similares al Lutikizumab. Los estudios han demostrado que ABT-981 puede reducir el recuento de neutrófilos, los niveles séricos de IL-1α/β, la proteína C-reactiva y las concentraciones deMMP 122. En comparación con el placebo, las reacciones adversas más comunes de ABT-981 fueron diarrea, dolor de cabeza y eritema en el lugar de la inyección, sin que se reportaran eventos graves123. Estos resultados sugieren que el fármaco tiene buena seguridad y tolerabilidad, lo que lo convierte en una opción de tratamiento potencialmente mejor para pacientes con artrosis inflamatoria.
Además, los pacientes tratados con Canakinumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a IL-1, mostraron una reducción significativa en la incidencia de cirugía total de reemplazo de rodilla o cadera. Además, los pacientes que recibieron tratamiento con Canakinumab experimentaron una disminución en la incidencia de eventos cardiovasculares, observando los efectos más pronunciados en aquellos con mayor reducción en los niveles de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) yIL-6 124. Esto sugiere que el Canakinumab puede ser especialmente adecuado para pacientes que sufren tanto de artrosis como de enfermedades cardiovasculares.
Terapia génica anti-IL-1
La terapia génica es una modalidad terapéutica avanzada emergente para laAO 125. Genascence Company desarrolló el GNSC-001, un vector génico intraarticular de liberación sostenida que codifica IL-1Ra, que puede secretar continuamente factores antiinflamatorios en la cavidad articular durante más de 6 meses. Pacira Biosciences diseñó vectores de nanopartículas lipídicas para envolver plásmidos de IL-1Ra, mejorando la eficiencia de la transfección de condrocitos.
Terapia personalizada anti-IL-1 guiada por biomarcadores
El líquido sinovial IL-1β, IL-1Ra y MMP-3 son biomarcadores inflamatorios clave para el paciente con artrosis 35.126. Los pacientes con alta concentración sinovial de IL-1β se definen como fenotipo inflamatorio de OA, que es más sensible a la intervención anti-IL-1124,127. El cribado guiado por biomarcadores puede mejorar eficazmente la eficacia clínica y reducir el riesgo de errores en la medicación.
Terapia combinada y estrategia sinérgica anabólica
Debido a la compleja red de citocinas en la OA, el bloqueo único de IL-1 no puede lograr efectos terapéuticosideales 128. La combinación de fármacos anti-IL-1 y factores anabólicos (sulfato de condroitina) puede inhibir simultáneamente la inflamación y promover la síntesis de la matriz cartílagosa, optimizando significativamente los resultados terapéuticos. Moléculas modificadoras de la estructura novedosas, como MIVD118 y SPR719, también muestran efectos sinérgicos con la terapia anti-IL-1129.
Barreras clínicas de traducción y perspectivas futuras
Desafíos de la traducción clínica
Aunque los fármacos anti-IL-1 tienen excelentes efectos condroprotectores preclínicos, la traducción clínica se enfrenta a tres barreras principales: (1) heterogeneidad de la enfermedad de la OA, con diferencias evidentes en la actividad inflamatoria entre la OA temprana y tardía( 2) vida media corta de las proteínas citoquinas y alta concentración terapéutica, enriquecimiento limitante del fármaco131 (3) la terapia de un solo objetivo no puede romper el bucle inflamatorio de diafoníade citoquinas 132.
Perspectivas de entrega de biomateriales
Para solucionar el defecto de vida media corta de las moléculas de anti-IL-1, se han desarrollado múltiples portadores de biomateriales, incluyendo microesferas de hidrogel y nanopartículas lipídicas. Estos biomateriales de liberación sostenida pueden prolongar el tiempo de acción del fármaco, reducir la frecuencia de inyección intraarticular y proporcionar una nueva estrategia de administración para la terapia anti-IL-1133,134.