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Terapia biológica para el asma grave: tratamiento de precisión guiado por biomarcadores y mecanismos inmunopatológicos

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DOI:

10.3791/71404

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8 de septiembre de 2026

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1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Esta revisión examina los mecanismos y biomarcadores del asma grave para aclarar sus funciones en la orientación de la selección de tratamientos biológicos. Integra biomarcadores establecidos y emergentes con las terapias biológicas actuales y las estrategias de precisión en evolución en las enfermedades de tipo 2 alto y tipo 2 bajo.

Resumen

El asma grave es una enfermedad de las vías respiratorias de difícil control con una marcada heterogeneidad tanto en las manifestaciones clínicas como en los mecanismos inflamatorios subyacentes. Esta revisión examina los mecanismos, biomarcadores y terapias biológicas del asma grave, centrándose en la selección de tratamientos guiada por biomarcadores y en las estrategias emergentes de precisión para las formas de tipo 2 alto (T2-alto) y tipo 2 bajo (T2-bajo). El desarrollo de terapias biológicas ha cambiado el paradigma del tratamiento, especialmente en pacientes con inflamación T2-alta. Al dirigirse a la inmunoglobulina E (IgE), la interleucina-5 (IL-5), el receptor alfa de interleucina-4 (IL-4Rα) y las vías relacionadas con la linfopoietina estromal tímica (TSLP), estos agentes pueden reducir las exacerbaciones, mejorar la función pulmonar y el control de los síntomas, y aumentar la calidad de vida. Los biomarcadores, incluyendo eosinófilos en sangre, óxido nítrico fraccional exhalado (FeNO), IgE total y eosinófilos en esputo, se han incorporado a la toma de decisiones clínicas para apoyar la estratificación de los pacientes. Marcadores emergentes como la periostina, las alarminas epiteliales, patrones de expresión génica, microARNs y firmas multi-ómicas están siendo investigados para una fenotipificación más precisa y la predicción de respuesta. A pesar de estos avances, los biomarcadores actuales no siempre proporcionan una precisión predictiva suficiente, las opciones dirigidas para el asma T2-bajo siguen siendo limitadas, los biológicos son costosos y los datos sobre resultados a largo plazo aún son incompletos. En general, la integración de los hallazgos de biomarcadores con el fenotipo clínico, las comorbilidades y la historia de tratamiento sigue siendo fundamental para la selección individualizada de biológicos.

Introducción

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por inflamación de las vías respiratorias, limitación variable del flujo de aire espiratorio y aumento de la reactividad de las vías respiratorias, y continúa representando una importante carga para la salud mundial1. Se estima que afecta aproximadamente al 4,4 % de la población mundial, con una prevalencia creciente reportada en muchos países2,3. La mayoría de los pacientes pueden controlarse eficazmente con terapia inhalada estándar, especialmente regímenes basados en corticosteroides inhalados (ICS) combinados con agonistas β₂ de acción prolongada (LABA). Sin embargo, un subgrupo presenta asma de difícil tratamiento, definido como asma que permanece descontrolada a pesar de una terapia con ICS-LABA de dosis media o alta según lo prescrito, o que requiere corticosteroides orales (OCS) de mantenimiento, o que necesita un tratamiento de dosis elevada para mantener un control adecuado. Según la Iniciativa Global para el Asma (GINA), el asma grave (SA) es el subconjunto que permanece descontrolado a pesar de una terapia óptima con ICS-LABA de alta dosis y del manejo adecuado de factores contribuyentes, o que requiere tratamiento continuo con dosis elevadas para mantener un buen control del asma4. Por lo tanto, el asma no debe clasificarse como grave cuando el control mejora tras abordar factores modificables, como una técnica incorrecta de inhalación, baja adherencia, tabaquismo o comorbilidades no tratadas. Los pacientes con asma grave experimentan con frecuencia síntomas respiratorios persistentes, exacerbaciones repetidas y ocasional dependencia de OCS a largo plazo5. Aunque representan una proporción relativamente pequeña de la población con asma, son responsables de una parte sustancial de la morbilidad, mortalidad y costos médicos relacionados con el asma6.

La EPOC es altamente heterogénea tanto a nivel clínico como inmunológico. La inflamación de tipo 2 elevado (T2-alta) es el endotipo más prevalente y se ha descrito en la mayoría de los pacientes adultos con enfermedad grave7,8. Una mejor comprensión de la base molecular del asma ha favorecido la introducción de agentes biológicos que interrumpen selectivamente las principales vías inflamatorias. Los biológicos revisados aquí han sido aprobados para el asma en Estados Unidos, en la Unión Europea, o en ambos territorios. Sin embargo, las indicaciones aprobadas, los grupos de edad elegibles, los regímenes de dosificación y la disponibilidad varían entre jurisdicciones. Omalizumab actúa sobre la inmunoglobulina E (IgE)9. Mepolizumab y reslizumab neutralizan la interleucina-5 (IL-5), mientras que benralizumab actúa sobre el receptor alfa de interleucina-5 (IL-5Rα)10,11. Dupilumab bloquea el receptor alfa de interleucina-4 (IL-4Rα), y tezepelumab inhibe la linfopoietina estromal tímica (TSLP)12. Para omalizumab, la combinación del nivel basal de IgE total y el peso corporal debe encontrarse dentro de los límites de la tabla de dosificación aprobada localmente; de lo contrario, no puede asignarse una dosis recomendada13. Depemokimab es un anticuerpo anti-IL-5 de acción ultra prolongada que se administra cada 6 meses14. En pacientes seleccionados, las terapias biológicas reducen las exacerbaciones, mejoran la función pulmonar y potencian el control de la enfermedad15,16,17,18,19,20.

Aun así, la eficacia biológica varía considerablemente entre individuos, lo que resalta la necesidad de una mejor coincidencia de tratamientos. Dado que la EA abarca múltiples patrones inflamatorios, es poco probable que una estrategia terapéutica uniforme sea efectiva para todos los pacientes. En este contexto, los biomarcadores se han vuelto cada vez más importantes para identificar el subtipo de enfermedad y orientar las decisiones terapéuticas. Los eosinófilos sanguíneos, la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO), la IgE total y los eosinófilos en esputo son algunos de los marcadores más utilizados en la práctica actual, especialmente para evaluar el estado inflamatorio de tipo 2 y estimar la respuesta a la terapia biológica21. Paralelamente, enfoques emergentes como la transcriptómica, la genómica, la proteómica y los modelos analíticos basados en inteligencia artificial (IA) están proporcionando nuevas oportunidades para una clasificación más precisa de los pacientes. Esta revisión resume la inmunopatogénesis de la EA, describe los mecanismos de los biológicos disponibles actualmente y analiza los roles actuales y emergentes de los biomarcadores en el tratamiento de precisión.

Más allá de proporcionar una visión general de los mecanismos de la enfermedad y de los biológicos individuales, esta revisión integra biomarcadores establecidos y emergentes según sus funciones clínicas en la fenotipificación inflamatoria, la predicción de respuesta, la selección de biológicos y el monitoreo longitudinal. También compara los perfiles candidatos entre clases de biológicos y considera patrones inflamatorios superpuestos o variables en el tiempo que podrían complicar la elección del tratamiento. Finalmente, examina cómo las estrategias de biomarcadores compuestos, las tecnologías de multi-ómica y la fenotipificación asistida por inteligencia artificial podrían mejorar el tratamiento de precisión futuro, particularmente en enfermedades de tipo 2 bajo (T2-low) y en pacientes con perfiles de biomarcadores discordantes.

Revisión y perspectiva

Búsqueda y selección de la literatura

Se realizó una búsqueda narrativa enfocada de la literatura utilizando PubMed/MEDLINE, Embase y Web of Science desde el inicio de las bases de datos hasta mayo de 2026. Los términos de búsqueda incluyeron «SA», «terapia biológica», «biomarcador», «eosinófilos en sangre», «FeNO», «IgE», «T2-alta», «T2-baja» y los nombres de biológicos individuales. Se priorizaron directrices en idioma inglés, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos fundamentales y estudios originales con relevancia clínica que abordaran mecanismos de la enfermedad, biomarcadores, terapias biológicas y tratamiento de precisión. Las publicaciones relevantes se seleccionaron tras la evaluación de títulos, resúmenes y textos completos, complementada con la revisión manual de las listas de referencias de artículos clave. Dado que se trató de una revisión narrativa, no se realizó ninguna evaluación formal del riesgo de sesgo ni síntesis cuantitativa.

Mecanismos inmunopatológicos de SA

Endotipos inflamatorios principales:

La EA puede dividirse ampliamente en dos endotipos inflamatorios principales: enfermedad T2-alta y T2-baja. El asma T2-alta está dominada por la actividad inmunitaria impulsada por las células T helper 2 (Th2) y las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2), junto con un aumento en la producción de citocinas como la interleucina-4 (IL-4), IL-5 y la interleucina-13 (IL-13)22. Estos mediadores promueven la inflamación de las vías respiratorias de tipo eosinofílico, estimulan la síntesis de IgE y aumentan la producción de moco, configurando así el perfil inflamatorio clásico de tipo 223. La señalización de IL-4 e IL-13 también puede inducir la producción de óxido nítrico en las células epiteliales de las vías respiratorias, lo que resulta en un aumento del FeNO. Por lo tanto, el FeNO debe interpretarse como un marcador no invasivo de inflamación de las vías respiratorias de tipo 2, más que como una medida directa de inflamación eosinofílica. Debido a estas características biológicas, el asma T2-alta se ha convertido en el endotipo principal para las terapias biológicas actualmente disponibles23.

En contraste, el asma T2-baja es un término general heterogéneo que incluye patrones inflamatorios neutrófilos y paucigranulocíticos y puede implicar vías y mediadores relacionados con las células T helper 1 (Th1) y las células T helper 17 (Th17), como la interleucina-17 (IL-17), el interferón-gamma (IFN-γ), la interleucina-1 beta (IL-1β) y la interleucina-8 (IL-8). La estratificación sigue siendo difícil porque faltan biomarcadores validados, estables y fácilmente accesibles; el fenotipado mediante esputo inducido requiere experiencia especializada; y los patrones inflamatorios pueden alterarse por la exposición a corticosteroides, infecciones respiratorias, tabaquismo, obesidad y factores ambientales. Por lo tanto, el manejo actual enfatiza la confirmación del diagnóstico, la corrección de factores modificables y el tratamiento basado en fenotipos de las comorbilidades. El bloqueo de alarminas superiores, incluidas estrategias dirigidas contra TSLP y contra la interleucina-33 (IL-33)/ST2, podría ofrecer una cobertura mecanicista más amplia, mientras que la señalización de IL-17/interleucina-23 (IL-23), el reclutamiento de neutrófilos mediado por el receptor de quimioquinas de motivo C-X-C 2 (CXCR2) y la activación del inflamasoma de la proteína 3 que contiene dominio NOD, LRR y pirina (NLRP3)/IL-1β siguen siendo objetivos investigacionales con evidencia clínica limitada o inconsistente24. Es importante destacar que el asma T2-alta y el asma T2-baja no deben considerarse categorías fijas ni mutuamente excluyentes, ya que pueden presentarse perfiles inflamatorios mixtos en la práctica clínica, y biomarcadores como los eosinófilos sanguíneos, el FeNO y los recuentos de granulocitos en esputo pueden variar con el tiempo según la actividad de la enfermedad, la exposición a corticosteroides, las infecciones respiratorias y los desencadenantes ambientales21,24.

Células inmunitarias clave:

La respuesta inflamatoria en la EA implica una amplia gama de células estructurales e inmunitarias que contribuyen tanto al inicio de la enfermedad como a su persistencia crónica. Las células epiteliales de las vías respiratorias son algunas de las primeras en responder a desencadenantes ambientales, como alérgenos, infecciones virales y contaminantes del aire. Una vez activadas, estas células liberan citocinas derivadas del epitelio, tales como TSLP, IL-33 e interleucina-25 (IL-25)25, que funcionan como señales de alarma iniciales en la inflamación de las vías respiratorias. Estos mediadores activan poblaciones efectoras posteriores, particularmente células Th2 y ILC2, que a su vez producen IL-4, IL-5 e IL-13. La IL-5 es esencial para la maduración, reclutamiento y supervivencia de los eosinófilos, mientras que la IL-4 y la IL-13 favorecen el cambio de clase a IgE en las células B y amplifican la inflamación tipo 2 en las vías respiratorias26. Además, los mastocitos y los basófilos contribuyen al empeoramiento de la enfermedad mediante la liberación de histamina, leucotrienos y otros mediadores inflamatorios. La prostaglandina D2 (PGD2), un mediador lipídico producido principalmente por los mastocitos, promueve adicionalmente la broncoconstricción y la activación de células inflamatorias tipo 2, intensificando así la inflamación de las vías respiratorias27.

Citocinas clave y vías de señalización:

La inflamación de tipo alérgico está impulsada por un complejo entorno de citoquinas y vías de señalización intracelulares interconectadas. Entre los mediadores más importantes se encuentran IL-4, IL-5, IL-13 e IFN-γ, todos los cuales participan en la conformación de respuestas inflamatorias distintas28. IL-4 promueve tanto la diferenciación de células Th2 como la producción de IgE por los linfocitos B29. IL-5 es principalmente responsable de la expansión y persistencia de los eosinófilos30. IFN-γ está más estrechamente asociado con la inflamación no T2, donde potencia la polarización M1 de los macrófagos, refuerza la actividad proinflamatoria y favorece respuestas inmunitarias polarizadas hacia Th1, al tiempo que contrarresta la diferenciación Th231. IL-13 contribuye a varias características típicas del asma, incluyendo la hipersecreción de moco, la hiperreactividad de las vías respiratorias y la remodelación estructural de las vías aéreas32.

Además de estas citoquinas descendentes, las alarminas derivadas del epitelio, como TSLP, IL-33 e IL-25, actúan en una etapa temprana de la cascada inflamatoria y pueden iniciar o amplificar las respuestas de tipo 2 (T2) mediante la activación de las células ILC2 y las células Th233. Los efectos biológicos de estos mediadores se transmiten a través de varias vías principales de señalización, incluidas la ruta de la quinasa Janus/transportador de señales y activador de la transcripción (JAK/STAT), el factor nuclear kappa B (NF-κB) y las quinasas activadas por mitógenos (MAPK). La creciente comprensión de estos mecanismos ha favorecido el desarrollo de agentes biológicos dirigidos contra dianas inflamatorias clave. Las principales características inmunopatológicas de la EA se ilustran en la Figura 1.

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Figura 1. Redes celulares y de citoquinas que impulsan la inflamación y remodelación de las vías respiratorias de tipo 2 en el asma grave. Los desencadenantes ambientales, incluyendo alérgenos, infecciones virales, contaminantes del aire y estrés mecánico, estimulan la barrera epitelial de las vías respiratorias y promueven la liberación de alarminas epiteliales, como la linfopoietina estromal tímica (TSLP), la interleucina-33 (IL-33) y la IL-25. Estas alarminas activan las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) y, directa o indirectamente mediante la activación de células dendríticas, a las células T auxiliares de tipo 2 (Th2), favoreciendo la producción de las citoquinas de tipo 2 IL-4, IL-5 e IL-13. La IL-4 promueve el cambio de clase en linfocitos B y la activación de mastocitos y basófilos mediada por inmunoglobulina E (IgE); la IL-5 favorece el reclutamiento y la supervivencia de eosinófilos; y la IL-13 contribuye a la hiperplasia de las células caliciformes, la hipersecreción de moco, el crecimiento del músculo liso y la deposición de colágeno. En conjunto, estos procesos promueven la inflamación de las vías respiratorias, la remodelación de las vías respiratorias y la limitación del flujo de aire. Abreviaturas: IgE, inmunoglobulina E; IL, interleucina; ILC2, célula linfoidal innata de tipo 2; Th2, célula T auxiliar de tipo 2; TSLP, linfopoietina estromal tímica. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Biomarcadores para el tratamiento de precisión

En los últimos años, el tratamiento guiado por biomarcadores se ha convertido en un componente central del manejo preciso en la SA. Varios biomarcadores ya se han incorporado a la práctica clínica habitual, mientras que un número creciente de marcadores candidatos están bajo investigación para una clasificación más refinada de la enfermedad y la toma de decisiones terapéuticas.

Biomarcadores Establecidos:

Entre los biomarcadores utilizados actualmente en el asma grave (SA), el recuento de eosinófilos en sangre, el óxido nítrico fraccional exhalado (FeNO), la IgE y los eosinófilos en esputo son los más comúnmente empleados21. El recuento de eosinófilos en sangre se utiliza ampliamente en entornos clínicos porque es sencillo de obtener y fácil de interpretar21. Niveles periféricos más altos de eosinófilos generalmente reflejan una inflamación de tipo 2 (T2) en curso y se han asociado con el riesgo de exacerbaciones, la gravedad de la enfermedad y la actividad eosinofílica en las vías respiratorias34,35. Evidencia clínica creciente sugiere además que los pacientes con eosinófilos en sangre elevados tienen mayor probabilidad de beneficiarse de los biológicos dirigidos contra IL-5 o IL-5Rα36. En la práctica, los recuentos de eosinófilos en sangre de ≥150 células/µL y ≥300 células/µL se utilizan comúnmente como umbrales de elegibilidad o para enriquecer la respuesta, siendo los recuentos más altos generalmente asociados con una mayor probabilidad de beneficio con la terapia dirigida a los eosinófilos4,36. Sin embargo, estos umbrales no son intercambiables y varían entre ensayos clínicos, guías clínicas, criterios de reembolso y las fichas técnicas individuales de cada biológico. No obstante, este marcador no es completamente estable, ya que una infección reciente, la exposición a corticosteroides sistémicos y la variación diurna pueden afectar todos ellos al valor medido37.

El FeNO es otro marcador utilizado comúnmente y proporciona una medida no invasiva de la inflamación tipo 2 (T2) en las vías respiratorias38. Su elevación está principalmente relacionada con la inducción mediada por IL-4 e IL-13 de la producción de óxido nítrico en las células epiteliales de las vías respiratorias39. En la práctica clínica, un FeNO elevado refleja una inflamación activa tipo 2 en las vías respiratorias, particularmente la actividad de la vía IL-4/IL-13, más que una medición directa de la inflamación eosinofílica, por lo que se ha utilizado para apoyar la predicción del riesgo de exacerbaciones y la respuesta a terapias dirigidas contra IL-4Rα40,41. Valores de FeNO de aproximadamente ≥20–25 partes por billón (ppb) se utilizan comúnmente para respaldar la presencia de inflamación tipo 2 o para enriquecer la predicción de respuesta al tratamiento; sin embargo, el punto de corte aplicable varía entre guías clínicas, estudios y las etiquetas individuales de los medicamentos biológicos. No obstante, los niveles de FeNO también pueden verse modificados por el estado de tabaquismo, comorbilidades en las vías respiratorias superiores como rinitis o sinusitis, y la adherencia a los corticosteroides inhalados (ICS)42. Por esta razón, el FeNO generalmente resulta más informativo cuando se interpreta junto con otros biomarcadores, en lugar de considerarlo de forma aislada.

La IgE está estrechamente implicada en la inflamación alérgica de las vías respiratorias. Al interactuar con receptores de alta afinidad en los mastocitos y basófilos, promueve la liberación de mediadores inflamatorios y contribuye a las respuestas inflamatorias posteriores en las vías respiratorias43. Sin embargo, la IgE total por sí sola no debe considerarse como un biomarcador para la selección de tratamiento. Al considerar una terapia anti-IgE, la IgE total debe interpretarse junto con un historial alérgico clínicamente relevante y evidencia de sensibilización demostrada mediante pruebas de IgE específica para alérgenos y/o pruebas cutáneas de punción. Para omalizumab, la IgE total y el peso corporal se utilizan principalmente para determinar la elegibilidad para el tratamiento y la dosificación según la ficha técnica del producto local aplicable, más que para predecir la magnitud de la respuesta al tratamiento13. En contraste, el recuento de eosinófilos en esputo ofrece una evaluación más directa de la inflamación eosinofílica dentro de las vías respiratorias44. Aunque los recuentos de eosinófilos en sangre y los porcentajes de eosinófilos en esputo suelen estar correlacionados a nivel poblacional, no son intercambiables a nivel individual. Pueden presentarse patrones discordantes, incluyendo recuentos elevados de eosinófilos en sangre con porcentajes bajos de eosinófilos en esputo, o viceversa, recuentos bajos de eosinófilos en sangre con porcentajes elevados de eosinófilos en esputo. Una proporción aumentada de eosinófilos en esputo se ha relacionado con una mayor probabilidad de exacerbación del asma y también puede ayudar en el ajuste del tratamiento, incluyendo la titulación de corticosteroides inhalados y la evaluación de la respuesta a tratamientos biológicos45. A pesar de esta ventaja, la inducción de esputo es técnicamente compleja, no todos los pacientes pueden producir una muestra adecuada y el procesamiento de la muestra requiere personal capacitado, procedimientos estandarizados e instalaciones de laboratorio especializadas. Estos requisitos técnicos y logísticos limitan la viabilidad de la evaluación de eosinófilos en esputo en la práctica clínica habitual.

Biomarcadores emergentes:

Los avances en biología molecular y tecnologías ómicas han ampliado el rango de biomarcadores candidatos para el asma severo (SA) y podrían mejorar la precisión en la fenotipificación inflamatoria. Estos candidatos pueden considerarse según un continuo de madurez clínica. El periostina y determinadas firmas de expresión génica de tipo 2 (T2) han acumulado cierta evidencia traslacional, pero aún no se han incorporado ampliamente a la práctica habitual, mientras que las mediciones directas de alarminas epiteliales, microARNs (miARNs) y firmas derivadas de multi-ómica permanecen principalmente en fase investigacional. El periostina es uno de los marcadores emergentes más frecuentemente estudiados. Esta proteína de la matriz extracelular es producida por células epiteliales de las vías respiratorias y por fibroblastos, y su expresión está influenciada por la señalización de IL-4 e IL-1346. Se ha asociado un nivel elevado de periostina sérica con inflamación eosinofílica y remodelación de las vías respiratorias, lo que sugiere un valor potencial para identificar pacientes con enfermedad T2 activa y para estimar la respuesta a terapias relacionadas con el eje de IL-1347. Aun así, su uso clínico más amplio sigue limitado por factores como la variación relacionada con la edad y la interferencia del metabolismo óseo, lo que resalta la necesidad de una mayor estandarización.

Otros mediadores upstream, particularmente citocinas derivadas de epitelios como TSLP, IL-33 e IL-25, también han atraído un interés considerable48. Aunque estas alarmaínas son dianas terapéuticas relevantes desde el punto de vista biológico, su medición directa como biomarcadores clínicos sigue siendo investigacional debido a la falta de ensayos estandarizados y umbrales interpretativos validados. Dado que estas moléculas participan en la fase temprana de la inflamación de las vías respiratorias mediante la activación de las ILC2 y las células Th2, podrían servir no solo como indicadores de la actividad de la enfermedad, sino también como dianas terapéuticas biológicamente significativas.

El perfilado de la expresión génica también ha proporcionado nuevas perspectivas sobre la heterogeneidad del asma. Los análisis transcriptómicos de muestras de epitelio de las vías respiratorias y de sangre periférica han identificado un aumento en la expresión de genes como POSTN, CLCA1 y SERPINB2, asociado con la inflamación eosinofílica y la activación inmunitaria de tipo 2 (T2).49. Estas firmas de expresión génica han demostrado potencial traslacional para la fenotipificación molecular, pero aún no están suficientemente estandarizadas para su uso clínico rutinario. Además, las firmas de expresión génica compuestas de tipo T2 podrían permitir una discriminación más precisa de los endotipos inflamatorios y mejorar la estimación de la respuesta al tratamiento, especialmente para terapias dirigidas a la vía de la IL-4/IL-1350,51,52.

Los miARN han surgido como otra clase prometedora de biomarcadores debido a su papel regulador en las vías inmunitarias e inflamatorias, aunque su aplicación actualmente sigue siendo principalmente investigacional. Moléculas como miR-21, miR-155, miR-146a y miR-223 se han relacionado con la inflamación de tipo 2 y la función de las células inmunitarias en la AS53. Por ejemplo, el miR-21 parece favorecer la polarización Th2 y potenciar la inflamación asociada al tipo 2, mientras que el miR-155 participa de manera más amplia en la activación inmunitaria y la regulación de las señales inflamatorias54,55. Sin embargo, la variabilidad entre los tipos de muestras y la falta de métodos analíticos estandarizados aún dificultan la traslación clínica de los biomarcadores basados en miARN.

La expansión de la secuenciación de alto rendimiento ha acelerado aún más la investigación multi-ómica en el asma. Los estudios genómicos han identificado variantes relacionadas con la susceptibilidad en genes como IL33, IL1RL1, TSLP y ORMDL3, todos los cuales están asociados con la regulación de la inflamación de las vías respiratorias56,57. Al mismo tiempo, las investigaciones transcriptómicas y proteómicas han revelado redes moleculares más amplias asociadas con la actividad inflamatoria y la heterogeneidad de la enfermedad52. En última instancia, la integración de información genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica podría permitir el desarrollo de paneles de biomarcadores compuestos con mayor solidez que cualquier marcador individual. Dichos modelos integrados podrían contribuir a una caracterización más completa del asma grave (SA) y facilitar una estratificación más precisa de los pacientes en tratamientos de precisión. Sin embargo, en la actualidad, los paneles de biomarcadores derivados de la multi-ómica siguen siendo herramientas de investigación y requieren validación clínica prospectiva, estandarización analítica y evaluación de su factibilidad en condiciones reales antes de su implementación rutinaria.

Papeles clínicos e interpretación de biomarcadores:

Desde una perspectiva clínica, los biomarcadores en el asma grave (SA) cumplen tres funciones complementarias pero distintas. Primero, los biomarcadores de fenotipificación identifican patrones inflamatorios subyacentes. Los eosinófilos en sangre y esputo, el óxido nítrico fraccional exhalado (FeNO) y la IgE total, interpretados junto con evidencia de sensibilización alérgica, pueden ayudar a caracterizar los fenotipos eosinofílico, de tipo 2 y alérgico. Segundo, los biomarcadores predictivos estiman la probabilidad de respuesta a un biológico específico. Por ejemplo, recuentos más altos de eosinófilos en sangre se asocian con un beneficio esperado mayor con la terapia anti-IL-5 o anti-IL-5Rα, mientras que niveles elevados de FeNO pueden predecir una respuesta mayor al bloqueo del receptor IL-4Rα. Tercero, los biomarcadores de monitoreo se evalúan longitudinalmente durante el seguimiento. Las mediciones seriadas de eosinófilos en sangre y de FeNO pueden aportar información complementaria sobre la actividad inflamatoria, pero deben interpretarse junto con la frecuencia de exacerbaciones, el control de los síntomas, la función pulmonar y el uso de corticosteroides sistémicos (OCS). Estas funciones pueden solaparse, y los valores de los biomarcadores pueden verse afectados por la exposición a corticosteroides, infecciones respiratorias, tabaquismo, comorbilidades y la adherencia al tratamiento. Por lo tanto, ningún biomarcador individual debe interpretarse de forma aislada21,36,40,41. Tabla 1 resume los métodos de detección o especímenes, la relevancia clínica y el estado actual de implementación clínica de los biomarcadores establecidos y emergentes en el asma grave, proporcionando así un marco práctico para la evaluación clínica y la selección de tratamientos basadas en biomarcadores.

BiomarcadorEspécimen / método de detecciónRelevancia clínica en asma graveEstado actual de implementación clínica
Eosinófilos en sangreRecuento sanguíneo periféricoMarcador de inflamación tipo 2 (T2) elevada/eosinofílica; útil para la estimación del riesgo de exacerbaciones, estratificación de pacientes y selección de biológicos dirigidos a eosinófilos.Práctica clínica habitual.
FeNOMedición del óxido nítrico exhalado mediante un analizador de FeNOMarcador no invasivo de inflamación de las vías respiratorias mediada por IL-4/IL-13; ayuda a identificar la enfermedad T2 elevada y puede ser útil en el seguimiento del tratamiento y la evaluación de la respuesta.Práctica clínica habitual, sujeta a disponibilidad local.
IgE totalPrueba inmunológica en sueroSe utiliza en la evaluación del fenotipo alérgico cuando se interpreta junto con evidencia de sensibilización; ayuda a determinar la elegibilidad y la elección del biológico.Práctica clínica habitual cuando se interpreta junto con la sensibilización alérgica.
Eosinófilos en esputoCitología de esputo inducidoProporciona una medida directa de la inflamación eosinofílica en las vías respiratorias; útil para confirmar el fenotipo y evaluar longitudinalmente el control inflamatorio.Implementación clínica limitada; principalmente disponible en centros especializados.
PeriostinaEnsayo inmunoenzimático (ELISA) en suero; actualmente limitado en la práctica habitualMarcador candidato de la actividad T2 asociada a IL-13 y del remodelado de las vías respiratorias; se aplica principalmente en entornos de investigación.En fase de investigación; no se utiliza de forma rutinaria.
Alarminas derivadas del epitelio (TSLP/IL-33/IL-25)Ensayos basados en investigación que utilizan muestras de las vías respiratorias, suero o esputoReflejan la activación inmunitaria epitelial inicial y podrían ayudar en la endotipificación inflamatoria; actualmente se utilizan principalmente con fines de investigación.Uso en investigación o exploratorio.
Firmas de expresión génica T2 (por ejemplo, POSTN, CLCA1, SERPINB2)Perfilado transcriptómico, incluida la secuenciación de ARN (RNA-seq) o microarreglosPodrían ayudar en la clasificación molecular de la enfermedad T2 elevada y proporcionar información complementaria para la estratificación de pacientes en entornos de investigación.Uso en investigación o exploratorio.
MicroARNs (por ejemplo, miR-21, miR-155)Reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) o secuenciación; uso principalmente en investigaciónAsociados con la regulación inmunitaria y podrían tener valor futuro en el diagnóstico, fenotipificación y predicción de la respuesta al tratamiento.Uso en investigación o exploratorio.

Tabla 1: Biomarcadores establecidos y emergentes para el asma grave: métodos de detección, relevancia clínica y estado actual de implementación clínica. Esta tabla resume el tipo de muestra o método de detección, la relevancia clínica y el estado actual de implementación clínica de los biomarcadores establecidos y emergentes para el asma grave. Estos biomarcadores pueden ayudar en la fenotipificación inflamatoria, la selección de tratamientos biológicos, la evaluación del riesgo de exacerbaciones y el seguimiento del tratamiento. La mayoría de los biomarcadores emergentes aún se encuentran en fase de investigación y deben interpretarse junto con las características clínicas y la historia de tratamiento. Abreviaturas: ELISA, ensayo inmunoenzimático por inmovilización en fase sólida; FeNO, óxido nítrico fraccional espiro; IgE, inmunoglobulina E; IL, interleucina; miARN, microARN; qPCR, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa; ARN-seq, secuenciación de ARN; T2, tipo 2; TSLP, linfopoyetina estromal tímica.

Terapias biológicas aprobadas y sus mecanismos de acción

En comparación con las terapias antiinflamatorias convencionales, los medicamentos biológicos actúan de manera más selectiva al interrumpir citocinas específicas o vías inmunitarias que impulsan la inflamación de las vías respiratorias. Las estrategias biológicas actuales en el asma grave (SA) se centran principalmente en la IgE, el eje del receptor IL-5/IL-5, la vía IL-4/IL-13 y los mediadores upstream derivados del epitelio. Al dirigirse a diferentes componentes de la cascada inflamatoria, estos agentes ofrecen opciones de tratamiento más individualizadas para pacientes con perfiles inflamatorios distintos.

Terapia anti-IgE:

Omalizumab fue el primer medicamento biológico aprobado para el asma y se utiliza principalmente en pacientes con asma alérgica moderada a grave58. La IgE es fundamental en la inflamación alérgica de las vías respiratorias porque se une al receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) expresado en los mastocitos y basófilos, promoviendo así la liberación de mediadores y las respuestas broncoconstrictoras e inflamatorias subsecuentes. Omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une a la IgE libre circulante y limita su interacción con FcεRI, lo que provoca una reducción en la activación de las células efectoras y una atenuación de la inflamación alérgica59. Clínicamente, omalizumab es más adecuado para pacientes con niveles totales de IgE dentro del rango aplicable de tratamiento y dosificación, junto con evidencia de sensibilización alérgica, y se ha demostrado que disminuye la frecuencia de exacerbaciones, mejorando al mismo tiempo la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud60.

Terapia contra la vía IL-5/IL-5R:

La vía de la IL-5 es un regulador central de la inflamación eosinofílica, ya que la IL-5 favorece la maduración, movilización, reclutamiento y persistencia de los eosinófilos. Esto convierte al eje de la IL-5 en un objetivo terapéutico importante en la SA eosinofílica. El mepolizumab, el reslizumab y el benralizumab reducen todos ellos la inflamación mediada por eosinófilos, aunque lo hacen mediante mecanismos diferentes61,62,63. El mepolizumab y el reslizumab se unen directamente a la IL-5 e impiden la activación del receptor de la IL-5, limitando así la producción y actividad de los eosinófilos61. El benralizumab, por el contrario, se une a la IL-5Rα y promueve una depleción casi completa de los eosinófilos mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés)62,63. Estos tratamientos reducen las exacerbaciones y pueden mejorar el control de los síntomas y la función pulmonar; el mepolizumab y el benralizumab también tienen evidencia establecida de ahorro de corticosteroides orales (OCS) en pacientes seleccionados64. El reslizumab requiere una infusión intravenosa basada en el peso cada 4 semanas, lo que puede limitar su comodidad y uso en algunos pacientes65. Por el contrario, la semivida prolongada del depemokimab permite su administración cada 6 meses14.

Terapia contra la vía de IL-4Rα:

La IL-4 y la IL-13 son mediadores clave de la inflamación de tipo 2 y contribuyen a la síntesis de IgE, la inflamación de las vías respiratorias, la producción de moco y el remodelado estructural. El dupilumab actúa sobre el receptor IL-4Rα, que es compartido por las vías de señalización de la IL-4 y la IL-13. Como resultado, la inhibición de IL-4Rα suprime la señalización de ambas citocinas66. La evidencia clínica indica que el dupilumab puede mejorar rápidamente el control del asma y reducir la carga de exacerbaciones, al tiempo que mejora la función pulmonar67. Puede ser particularmente útil en pacientes con inflamación persistente de tipo 2 o comorbilidades relacionadas con el tipo 2, incluyendo rinosinusitis crónica con pólipos nasales y dermatitis atópica68,69. El dupilumab se administra por vía subcutánea cada 2 semanas; esta frecuencia relativamente alta puede disminuir la comodidad o la adherencia en algunos pacientes66.

Citoquinas Anti-Epitheliales:

Los mediadores epiteliales upstream han surgido como dianas terapéuticas importantes en el asma. Entre ellos, el TSLP es reconocido como un iniciador clave de la inflamación de las vías respiratorias48,70. En respuesta a alérgenos, infecciones virales o agresiones ambientales, las células epiteliales de las vías respiratorias liberan TSLP, el cual a su vez activa las células dendríticas, las ILC2 y las células Th2, y promueve la producción downstream de IL-4, IL-5 e IL-13. El tezepelumab bloquea la señalización del TSLP al impedir su interacción con el complejo receptor, reduciendo así las exacerbaciones71,72,73. El beneficio clínico puede ocurrir en pacientes con biomarcadores T2 convencionales bajos, pero la magnitud del beneficio es generalmente mayor en pacientes con recuentos basales más altos de eosinófilos en sangre y/o FeNO74,75,76. Otras dianas upstream, incluyendo el eje IL-33/ST2 y la IL-25, permanecen bajo investigación48,70.

Evidencia Pivotal de Fase III y Aplicaciones Clínicas:

Varios ensayos aleatorizados fundamentales de fase III han establecido el papel clínico de la terapia biológica en el asma grave (SA). En el ensayo INNOVATE, omalizumab redujo la tasa ajustada de exacerbaciones clínicamente significativas en un 26 % y la tasa de exacerbaciones graves en un 50 % en comparación con placebo77. En MENSA, mepolizumab subcutáneo redujo las exacerbaciones clínicamente significativas en un 53 % y mejoró el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) previo a broncodilatador en 98 mL frente a placebo78. En SIROCCO, benralizumab administrado cada 8 semanas redujo la tasa anual de exacerbaciones en un 51 % y mejoró el FEV1 previo a broncodilatador en 159 mL frente a placebo en pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre ≥300 células/µL79. En LIBERTY ASTHMA QUEST, dupilumab redujo la tasa anualizada de exacerbaciones graves en un 47,7 % y aumentó el FEV₁ en 0,14 L frente a placebo en la semana 1280. Asimismo, en NAVIGATOR, tezepelumab redujo la tasa de exacerbaciones anualizadas en un 56 % y mejoró el FEV1 previo a broncodilatador en 0,13 L frente a placebo en la semana 5281. En SWIFT-1 y SWIFT-2, depemokimab administrado dos veces al año redujo la tasa de exacerbaciones anualizadas en un 54 % frente a placebo14. Estudios adicionales fundamentales y de extensión —incluyendo DREAM82, SIRIUS83, COMET84, estudios de fase III con reslizumab85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89 y DESTINATION90— proporcionan evidencia complementaria sobre la elegibilidad definida por biomarcadores, los efectos conservadores de corticosteroides sistémicos (OCS) y la seguridad y eficacia a largo plazo. Los criterios específicos de cada estudio se resumen en Tabla 2.

FármacoObjetivo terapéutico / víaPerfil típico del candidato en asma graveIndicadores biomarcadores comunesEstudios representativos de fase III y estudios de extensiónCaracterísticas clínicas clave / observacionesVía y frecuencia habitual
OmalizumabIgEAsma alérgico grave con sensibilización clínicamente relevante y niveles de IgE total/peso corporal dentro de la tabla de dosificación local aplicablePrueba cutánea positiva y/o IgE específica para alérgeno; IgE total y peso corporal previos al tratamientoINNOVATE77: IgE total de 30–700 UI/mL y peso corporal dentro de la tabla de dosificaciónPuede no haber dosis recomendada disponible fuera de los límites locales de IgE/peso corporalSC cada 2 o 4 semanas
MepolizumabIL-5Asma grave eosinofílicoEosinófilos en sangre ≥150 células/μL en la selección o ≥300 células/μL en el año previoDREAM82; MENSA78; SIRIUS83; MUSCA17; COMET84Reduce la inflamación eosinofílica mediante la neutralización de IL-5 y está bien establecido en enfermedades impulsadas por eosinófilosSC cada 4 semanas
ReslizumabIL-5Asma grave eosinofílico en adultosEosinófilos en sangre ≥400 células/μL en los ensayos clave de exacerbaciónEstudios de fase III con reslizumab65˒85Requiere infusión IV cada 4 semanas, lo que puede limitar la comodidad y el uso en algunos pacientesIV cada 4 semanas
BenralizumabIL-5RαAsma grave eosinofílicoEosinófilos en sangre ≥300 células/μL en la población principal de SIROCCO/CALIMASIROCCO79; CALIMA86; ZONDA87; BORA88Produce una profunda depleción de eosinófilos mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)SC cada 4 semanas durante 3 dosis, luego cada 8 semanas
DepemokimabIL-5Asma grave con fenotipo eosinofílico/tipo 2Eosinófilos en sangre ≥150 células/μL en la selección o ≥300 células/μL en el año previoSWIFT-1 y SWIFT-214Biológico anti-IL-5 de acción ultra prolongada con administración semestralSC cada 6 meses
DupilumabIL-4Rα, inhibiendo así la señalización de IL-4/IL-13Asma grave T2-alto o dependiente de corticosteroides sistémicos (OCS), particularmente con pólipos nasales o dermatitis atópicaSin umbral mínimo de biomarcadores en QUEST/VENTURE; mayor beneficio con eosinófilos o FeNO más elevadosLIBERTY ASTHMA QUEST80; VENTURE89La administración SC cada 2 semanas puede limitar la comodidad o la adherencia en algunos pacientesSC cada 2 semanas
TezepelumabTSLP (alarmina epitelial ascendente)Asma grave en múltiples fenotipos inflamatoriosSin umbral mínimo de eosinófilos en sangre o FeNO; niveles más altos predicen mayor beneficioNAVIGATOR81; DESTINATION90Puede beneficiar a algunos pacientes con biomarcadores T2 bajos, aunque la eficacia es generalmente mayor en enfermedades T2-altasSC cada 4 semanas

Tabla 2: Biológicos aprobados para el asma grave: dianas terapéuticas, perfiles de pacientes candidatos, biomarcadores asociados y ensayos clínicos pivotes de fase III. Esta tabla resume los principales biológicos aprobados para el asma en Estados Unidos y/o la Unión Europea, incluyendo sus dianas terapéuticas, grupos de pacientes candidatos, biomarcadores asociados, estudios representativos de fase III y estudios de extensión, características clínicas clave, y las vías y frecuencias habituales de administración. Los hallazgos relacionados con biomarcadores deben integrarse con el fenotipo clínico al seleccionar el tratamiento.

Desde una perspectiva clínica comparativa, el omalizumab tiene la mayor experiencia clínica y es más adecuado para pacientes con un fenotipo alérgico claramente definido y sensibilización alérgena documentada. Los agentes anti-IL-5 y anti-IL-5Rα proporcionan el enfoque más directo dirigido a eosinófilos y pueden ser particularmente atractivos para pacientes con exacerbaciones eosinofílicas recurrentes o dependencia de corticosteroides orales (OCS). El dupilumab proporciona una inhibición simultánea de la señalización de IL-4 e IL-13 y puede ser preferido cuando hay niveles elevados de FeNO, rinosinusitis crónica con pólipos nasales o dermatitis atópica. El tezepelumab actúa más arriba en la vía inflamatoria y podría cubrir un rango más amplio de fenotipos definidos por biomarcadores. Puede haber una considerable superposición de elegibilidad, ya que la sensibilización alérgena, la eosinofilia sanguínea y los niveles elevados de FeNO frecuentemente coexisten. Debido a que la evidencia directa de comparación entre tratamientos sigue siendo limitada, la selección del tratamiento debe priorizar los rasgos tratables predominantes, las comorbilidades relevantes, las consideraciones sobre la dosificación, la seguridad, las preferencias del paciente, el costo y el acceso77,78,79,80,81.

Estrategias de tratamiento guiadas por biomarcadores

El uso de biomarcadores se ha convertido en un componente clave del tratamiento de precisión en la EA. Al identificar los patrones inflamatorios subyacentes, los biomarcadores pueden ayudar en la selección de biológicos, mejorar la adecuación del tratamiento y contribuir a evitar la exposición innecesaria a terapias ineficaces. Al mismo tiempo, los resultados de los biomarcadores no deben interpretarse de forma aislada. Su valor clínico es mayor cuando se consideran junto con el fenotipo de la enfermedad, la frecuencia previa de exacerbaciones, las afecciones comórbidas y los factores relacionados con el tratamiento, como el uso de CIE u OCS. Este enfoque integrado puede facilitar el reconocimiento de rasgos tratables y permitir un manejo de la enfermedad más flexible e individualizado.

Estratificación de pacientes basada en biomarcadores:

Entre los fenotipos inflamatorios actualmente reconocidos, el asma SA con perfil T2 elevado es el que se ha caracterizado más ampliamente. En esta revisión, el asma alérgico se refiere a la enfermedad con sensibilización clínicamente relevante demostrada mediante pruebas cutáneas de prick y/o IgE específica contra alérgenos. A efectos descriptivos, se considera presente un perfil T2 elevado cuando se identifica uno o más de los siguientes criterios: eosinófilos en sangre ≥150 células/µL, FeNO ≥20 ppb, eosinófilos en esputo ≥2%, o asma clínicamente inducida por alérgenos. El asma eosinofílico se informa utilizando el umbral específico del estudio para eosinófilos en sangre, más comúnmente ≥150, ≥300 o ≥400 células/µL; estos umbrales no son intercambiables con los criterios locales regulatorios o de elegibilidad para pagadores4,21. Los pacientes con asma T2 bajo carecen de estas características típicas de biomarcadores, aunque los valores pueden fluctuar y pueden estar suprimidos por la exposición a corticosteroides. Dado que no se ha establecido un marco estandarizado universalmente para los biomarcadores en la enfermedad T2 baja, el manejo aún depende de la evaluación repetida de biomarcadores, factores clínicos modificables y rasgos tratables24.

Selección entre biológicos:

Para pacientes con asma alérgica que presentan niveles séricos totales de IgE dentro del rango aplicable de tratamiento y dosificación, junto con evidencia de sensibilización alérgica, el omalizumab sigue siendo una opción de tratamiento bien establecida9. Su eficacia y seguridad a largo plazo también han sido respaldadas en el asma pediátrica91. En las enfermedades eosinofílicas, los biológicos dirigidos contra la vía de la IL-5, incluyendo el mepolizumab78, el reslizumab65, el depemokimab14 y el benralizumab92, son opciones adecuadas. El benralizumab puede ser particularmente útil en pacientes con eosinofilia marcada y exacerbaciones recurrentes, ya que induce el agotamiento de eosinófilos mediante la ADC92,93. El dupilumab podría preferirse cuando el FeNO está elevado o cuando existen comorbilidades relacionadas con el fenotipo T2, como la rinosinusitis crónica con pólipos nasales o la dermatitis atópica94. El tezepelumab ofrece una estrategia más amplia y de acción upstream, y podría beneficiar a algunos pacientes con menor expresión de biomarcadores T2 convencionales74,75,76.

Marco práctico de toma de decisiones clínicas:

El siguiente marco tiene como finalidad servir de guía práctica y no de una jerarquía de tratamiento rígida, y siempre se deben considerar los criterios locales regulatorios, de reembolso y de etiquetado del producto. Tras confirmar el asma grave y optimizar la adherencia, la técnica de uso del inhalador y el manejo de las comorbilidades: (1) puede priorizarse la terapia anti-IgE en un fenotipo alérgico clínicamente relevante con sensibilización documentada e IgE total/peso corporal dentro de la tabla de dosificación aplicable9,13; (2) puede priorizarse la terapia anti-IL-5 o anti-IL-5Rα cuando la inflamación eosinofílica sea predominante, especialmente con eosinófilos sanguíneos ≥150 o ≥300 células/µL, exacerbaciones recurrentes o dependencia de corticosteroides orales65,78,92; (3) puede preferirse la terapia anti-IL-4Rα con niveles elevados de óxido nítrico exhalado (FeNO) y/o eosinófilos sanguíneos, especialmente cuando esté presente rinosinusitis crónica con pólipos nasales o dermatitis atópica94; y (4) puede considerarse la terapia anti-TSLP cuando los biomarcadores convencionales de tipo 2 (T2) sean bajos o discordantes, aunque las respuestas generalmente sean mayores con eosinófilos basales y/o FeNO más elevados76. Cuando más de un biológico sea adecuado, las comorbilidades, la respuesta previa, la vía y frecuencia de administración, la seguridad, la preferencia del paciente, el costo y la disponibilidad deben orientar la elección final.

Biomarcadores combinados y terapia individualizada:

Cada vez hay más evidencia que sugiere que la selección del tratamiento en el asma grave (SA) podría mejorarse mediante la combinación de múltiples biomarcadores en lugar de depender de un solo indicador95. Una evaluación multidimensional que incluya eosinófilos sanguíneos, FeNO, estado de sensibilización alérgica, antecedentes de exacerbaciones y exposición a corticosteroides sistémicos (OCS) de mantenimiento podría proporcionar una imagen más completa de la actividad inflamatoria y mejorar la estratificación del tratamiento95. En general, recuentos basales más altos de eosinófilos en sangre se asocian con un mayor beneficio del tratamiento anti-IL-5 o anti-IL-5Rα93,96, mientras que niveles elevados de FeNO predicen una mejor respuesta al bloqueo del receptor IL-4Rα, en parte independientemente de los niveles de eosinófilos sanguíneos97. En pacientes con exacerbaciones recurrentes pero con biomarcadores T2 convencionales bajos o atípicos, tezepelumab podría ofrecer beneficios clínicos; sin embargo, esto no debe interpretarse como una eficacia uniforme en todos los pacientes con asma T2-bajo76. Nuevos candidatos como la periostina, variantes genéticas y características derivadas de multi-ómicas requieren una validación prospectiva adicional antes de su implementación clínica rutinaria98.

Conclusiones

Aunque los medicamentos biológicos han mejorado los resultados en el asma grave (SA), varias barreras aún impiden un tratamiento de precisión completamente eficaz. Los biomarcadores actuales, especialmente los eosinófilos en sangre, el óxido nítrico fraccional exhalado (FeNO) y la IgE total, siguen siendo imperfectos porque su valor predictivo es limitado y sus niveles varían bajo influencias clínicas y relacionadas con el tratamiento98. El asma T2 baja sigue siendo una necesidad médica importante no satisfecha, ya que existen pocas terapias dirigidas eficaces99,100,101. No obstante, se puede considerar el uso de tezepelumab cuando los biomarcadores convencionales de tipo T2 no están elevados, aunque el beneficio suele ser mayor con recuentos basales más altos de eosinófilos y/o FeNO76,102. El azitromicina en dosis bajas como tratamiento adicional también es una opción reconocida para adultos seleccionados con asma persistente y mal controlada, incluyendo la enfermedad no eosinofílica, siempre que se consideren la prolongación del intervalo QT corregido, la infección por micobacterias no tuberculosas y la resistencia antimicrobiana102. La heterogeneidad biológica y la ausencia de marcadores de estratificación confiables complican aún más el manejo del asma T2 baja99,100,101. El costo de los biológicos y la larga duración del tratamiento hacen que el acceso dependa de la financiación y la asequibilidad103,104. Además, las definiciones inconsistentes de respuesta, súper respuesta, remisión y falta de respuesta complican la continuación, el cambio y la interrupción del tratamiento. Algunos pacientes no responden adecuadamente a pesar de una selección aparentemente adecuada del biológico, y los mecanismos de la respuesta incompleta siguen siendo poco comprendidos105,106.

Es probable que los avances futuros en el asma alérgico dependan de progresos en nuevos objetivos terapéuticos, estrategias de tratamiento y tecnologías. Las vías upstream como IL-33/ST2, IL-25 y mecanismos dirigidos contra TSLP de próxima generación están siendo activamente investigadas, y el astegolimab ha mostrado una promesa inicial en la reducción de exacerbaciones asmáticas107. El cambio entre biológicos y la desescalamiento terapéutico cuidadosamente seleccionado están recibiendo una atención creciente, mientras que la terapia combinada con biológicos sigue siendo experimental102,108. Estos enfoques podrían volverse cada vez más relevantes a medida que más biológicos ingresen a la práctica clínica. También se espera que las tecnologías emergentes aceleren la innovación de biomarcadores. Los enfoques de multi-ómica podrían caracterizar la heterogeneidad del asma de manera más completa y apoyar la identificación de nuevos subtipos de la enfermedad y objetivos terapéuticos109. El próximo paso importante será traducir estos descubrimientos en paneles de biomarcadores compuestos que sean robustos, interpretables y clínicamente validados. Paralelamente, los modelos de aprendizaje automático podrían complementar la práctica clínica al mejorar la clasificación de endotipos del asma y la predicción de resultados110.

En general, los biomarcadores ya respaldan la evaluación fenotípica y la selección biológica en la EA, pero ningún marcador individual captura adecuadamente los patrones inflamatorios superpuestos, heterogéneos y dinámicos que se encuentran en la práctica clínica. Por lo tanto, la atención de precisión futura debe priorizar marcos multidimensionales validados que integren biomarcadores sanguíneos y de las vías respiratorias con el fenotipo clínico, comorbilidades, antecedentes de exacerbaciones, carga terapéutica y respuesta longitudinal. La evaluación repetida será esencial, ya que los niveles de biomarcadores pueden fluctuar con la actividad de la enfermedad y la exposición a corticosteroides. Estudios prospectivos adicionales deben perfeccionar las definiciones de enfermedad T2-alta y T2-baja, validar modelos predictivos compuestos y determinar cómo los biomarcadores emergentes y las herramientas digitales pueden guiar la selección biológica, el cambio y la reducción del tratamiento.

Poblaciones de estudio y criterios fenotípicos: INNOVATE incluyó pacientes con asma alérgica grave, sensibilización a al menos un aeroalérgeno perenne y niveles basales de IgE total entre 30 y 700 IU/mL. DREAM requirió asma eosinofílico grave con evidencia de inflamación eosinofílica, definida por al menos uno de los siguientes criterios: eosinófilos en esputo ≥3%, FeNO ≥50 ppb, eosinófilos en sangre ≥300 células/µL, o deterioro rápido tras la reducción de corticosteroides. MENSA y MUSCA requirieron eosinófilos en sangre ≥150 células/µL en la evaluación inicial o ≥300 células/µL durante el año previo; SIRIUS aplicó los mismos criterios de eosinófilos en pacientes que requerían corticosteroides sistémicos de mantenimiento. COMET incluyó pacientes que habían recibido mepolizumab continuo durante ≥3 años. Los estudios fundamentales con reslizumab requirieron eosinófilos en sangre ≥400 células/µL. En SIROCCO y CALIMA, la población principal eosinofílica presentaba eosinófilos en sangre ≥300 células/µL; ZONDA incluyó pacientes dependientes de corticosteroides orales con eosinófilos en sangre ≥150 células/µL, y BORA incluyó pacientes que habían completado SIROCCO o CALIMA. QUEST y VENTURE no tuvieron requisito mínimo de biomarcadores de tipo 2, aunque se excluyeron pacientes con eosinófilos en sangre >1.500 células/µL; VENTURE incluyó específicamente pacientes con asma dependiente de corticosteroides orales. NAVIGATOR requirió asma grave no controlada con ≥2 exacerbaciones en el año previo, pero no estableció umbral mínimo de biomarcadores; DESTINATION incluyó pacientes que continuaban desde NAVIGATOR o SOURCE. SWIFT-1 y SWIFT-2 incluyeron pacientes de ≥12 años con recuentos de eosinófilos en sangre ≥150 células/µL en la evaluación inicial o ≥300 células/µL en el año previo, y antecedentes de exacerbaciones a pesar del tratamiento con dosis medias o altas de corticosteroides inhalados. Estos criterios son específicos de cada estudio y no deben interpretarse como definiciones fenotípicas universales ni como criterios regulatorios actuales de elegibilidad. Abreviaturas: ADCC, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; FeNO, óxido nítrico fraccional exhalado; IgE, inmunoglobulina E; IL, interleucina; IL-4Rα, receptor alfa de interleucina-4; IL-5Rα, receptor alfa de interleucina-5; IU/mL, unidades internacionales por mililitro; IV, intravenoso; OCS, corticosteroides orales; ppb, partes por mil millones; SC, subcutáneo; T2, tipo 2; TSLP, linfopoyetina estromal tímica.

Divulgaciones

Los autores declaran que no existen conflictos de interés. Durante la elaboración y revisión de este manuscrito, se utilizó ChatGPT (OpenAI) únicamente para ayudar en el pulido del idioma inglés, incluyendo mejoras en la gramática, claridad y estilo. Todo el texto asistido por inteligencia artificial fue revisado y modificado críticamente por los autores, quienes asumen la responsabilidad total sobre la exactitud, integridad y contenido final del manuscrito.

Agradecimientos

Los autores agradecen a todos los colegas y colaboradores que proporcionaron sugerencias y comentarios valiosos durante la elaboración de este manuscrito. No se recibió financiamiento para la investigación, autoría ni publicación de este artículo.

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