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Artículo de revisión

ARNnc y miARNs en la polarización de macrófagos mediada por exosomas: implicaciones para la degeneración macular relacionada con la edad

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DOI:

10.3791/71424

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31 de julio de 2026

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1Ophthalmology Department, Sanya Central Hospital

En este artículo

Resumen

Esta revisión examina cómo los microARN asociados a exosomas y los ARN largos no codificantes regulan la polarización de los macrófagos y la señalización inflamatoria-angiogénica en la degeneración macular relacionada con la edad, destacando su potencial diagnóstico y terapéutico.

Resumen

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una enfermedad retiniana progresiva y multifactorial que representa una de las principales causas de pérdida irreversible de la visión entre las personas mayores. Cada vez hay más evidencia que sugiere que los exosomas, pequeñas vesículas extracelulares que median la comunicación intercelular, desempeñan un papel fundamental en la regulación de la señalización inmune y angiogénica en la retina. Estas vesículas transportan una carga molecular diversa, incluyendo microARNs (miARN) y ARN largos no codificantes (lncRNAs). Estudios recientes destacan la importancia de la señalización de NCRNA mediada por exosomas en la polarización de macrófagos, un proceso inmunológico clave implicado en la progresión de la DMAE. Los miARN y ARNlcs exosómicos liberados por células del epitelio pigmentario retiniano (EPR), células endoteliales y células inmunitarias pueden regular fenotipos de macrófagos y alterar las vías inflamatorias y angiogénicas dentro de la retina. Los arcnRNAs desregulados, incluyendo miR-21, miR-23a, miR-150 y el ARNnc NEAT1, han sido implicados en la promoción de la inflamación impulsada por macrófagos, la desregulación lipídica y la neovascularización patológica. A través de estos mecanismos, los arcnARN exosómicos contribuyen a la transición desde la formación temprana de estrés retiniano y drusas hacia formas avanzadas de DMA, caracterizadas por atrofia geográfica o neovascularización coroidal. Además de su papel mecanicista en la progresión de la enfermedad, los NCRNA exosómicos muestran potencial como biomarcadores mínimamente invasivos para el diagnóstico y monitorización precoz de la DMAE. Su estabilidad en fluidos biológicos, como el plasma, el humor acuoso y el líquido vítreo, sugiere su posible uso en enfoques de biopsia líquida. Además, los exosomas modificados que transportan arcnRNAs terapéuticos representan una estrategia prometedora para modular la polarización de los macrófagos y restaurar la homeostasis inmune retiniana. Esta revisión integra el conocimiento actual sobre el eje exosoma–ncRNA–macrófago en la DMAE, destacando su papel en la regulación inmune retiniana, la progresión de la enfermedad y el desarrollo terapéutico. Comprender esta red de señalización emergente puede ofrecer nuevas oportunidades para desarrollar herramientas diagnósticas de precisión y terapias dirigidas que previnan o frenen la degeneración retiniana en la DMAE.

Introducción

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es una de las causas más comunes de pérdida visual irreversible, especialmente entre los adultos mayores. Es un trastorno retiniano que afecta principalmente a la mácula, la región central de la retina responsable de la percepción del color, la visión central detallada y las tareas visualesfinas 1. La DMAE se caracteriza por una degeneración progresiva de la mácula, esencial para la visión de alta resolución. En sus etapas avanzadas, la enfermedad se manifiesta en dos formas principales: atrofia geográfica (DMAE seca) y DMAE neovascular (húmeda), esta última implicando neovascularización coroidea (NVC)2.

Múltiples mecanismos patobológicos contribuyen al desarrollo de la DMAE, incluyendo el estrés oxidativo, la inflamación crónica, la angiogénesis anormal y la desregulación del metabolismo lipídico y del sistema del complemento. En los últimos años, se ha prestado cada vez más atención al papel de las células inmunitarias, especialmente macrófagos y microglías, y a sus interacciones con las células del epitelio pigmentario retiniano (EPR) en la patogénesisde la DMAE 3. Los macrófagos exhiben plasticidad funcional y pueden polarizarse en fenotipos distintos en respuesta a señales microambientales. Estos fenotipos se clasifican ampliamente como Macrófagos M1 (activados clásicamente) y M2 (activados alternativamente). Los macrófagos M1 suelen ser inducidos por estímulos como el interferón-γ (IFN-γ), el lipopolisacárido (LPS) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Producen citocinas proinflamatorias —incluyendo interleucina-1β (IL-1β), interleucina-12 (IL-12) y TNF-α— así como especies reactivas de oxígeno (ROS), promoviendo así la eliminación de patógenos pero contribuyendo también al dañotisular 4.

En cambio, los macrófagos M2 son inducidos por citocinas como la interleucina-4 (IL-4), la interleucina-13 (IL-13), la interleucina-10 (IL-10) y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Estas células producen mediadores antiinflamatorios y desempeñan funciones en la reparación de tejidos, angiogénesis, remodelación de la matriz extracelular y regulación inmune. Aunque la terminología M1/M2 es útil para organizar la biología de los macrófagos, representa un modelo simplificado y no debe interpretarse como una clasificación binaria estricta en DMAE. Los macrófagos retinianos, los microglías residentes y los macrófagos infiltrantes derivados de monocitos pueden ocupar estados inmunitarios mixtos, de transición o específicos de la fase de la enfermedad. Su fenotipo está moldeado por la localización de la retina, el envejecimiento, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la acumulación de lípidos, la activación del complemento, la hipoxia, la inflamación asociada a las drusas, la neovascularización coroidea y la exposición a la terapia anti-VEGF. Por lo tanto, en esta revisión se utilizan etiquetas tipo M1 y similar a M2 como categorías funcionales descriptivas en lugar de identidades celulares fijas. En la DMAE, los programas inflamatorios, angiogénicos, reparadores y degenerativos de macrófagos pueden solaparse, y la misma población celular puede contribuir a la reparación tisular en un contexto mientras promueve inflamación crónica o angiogénesis patológica en otro.

La actividad desregulada de los macrófagos y la infiltración en la retina pueden contribuir a varias características patológicas de la DMAE, incluyendo la formación de drusas, la degeneración de la EPR, la neovascularización y la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, los macrófagos envejecidos muestran alteración del metabolismo lipídico, aumento de la expresión de genes proangiogénicos y homeostasis celular deteriorada, lo que puede acelerar la patología de laDMAE 5. La polarización de los macrófagos es especialmente relevante en la DMAE porque la retina y la coroides envejecidas están expuestas a una inflamación crónica de bajo grado (a menudo llamada 'inflammaging'), así como al estrés oxidativo y la acumulación de lípidos. Estas condiciones pueden desplazar el comportamiento de los macrófagos hacia fenotipos disfuncionales que agravan el dañoretiniano 6. Por ejemplo, estudios sobre microARN-150 (miR-150) han demostrado que los macrófagos envejecidos presentan un aumento en la expresión de miR-150, lo que interrumpe el metabolismo lipídico y potencia la expresión génica pro-angiogénica. Este mecanismo vincula la disfunción de los macrófagos con la patogénesis de la DMAE, como se resume en la Tabla 1. Mecánicamente, la evidencia disponible apoya un modelo integrado en el que el estrés retiniano relacionado con el envejecimiento altera la comunicación mediada por exosomas entre células RPE, células endoteliales, microglas y macrófagos infiltrantes. El estrés oxidativo, la acumulación de lípidos, la disfunción mitocondrial, la activación del complemento y la hipoxia pueden alterar la carga exosómica de ARNNC, influyendo así en la señalización inflamatoria y angiogénica. Dentro de este marco, miARNs como miR-150, miR-21, miR-146a y miR-155, y lncARNs como NEAT1, pueden contribuir a la reprogramación de macrófagos o microgliales, aunque el grado de validación específica directa de la DMALA varía entre estas moléculas. En lugar de actuar a través de una sola vía, el eje exosoma–ncARN–macrófago parece vincular varios procesos relevantes para la DMAE, incluyendo la activación inmunitaria, la desregulación lipídica, la angiogénesis relacionada con VEGF, la lesión de la EPR y la degeneración retiniana.

Los ARN no codificantes (ncRNAs) incluyen varias clases de ARN que no codifican proteínas, pero regulan la expresión génica a nivel transcripcional, post-transcripcional, epigenético y traslacional. Las categorías comunes de arcnRNA incluyen microARN (miARN), ARN largos no codificantes (lncRNAs), ARN circulares (circARN), ARN interferentes pequeños (siRNA), ARN interactuantes con PIWI (piRNAs), ARN nucleares pequeños (ARNn), ARN nucleolares pequeños (snoRNA) y fragmentos derivados de ARNt. Entre estos, los miARN y los lncARN han recibido mayor atención en inflamación retiniana, biología de los macrófagos y señalización mediada por vesículas extracelulares. Los MiARN son ARN reguladores cortos que suprimen los ARN mensajeros objetivo, mientras que los ARNnc pueden regular la expresión génica actuando como andamios moleculares, reguladores transcripcionales o ARN endógenos competidores. Esta revisión se centra en miARN e inclones porque la evidencia actual vincula de forma más consistente estas dos clases de NCRNA con la polarización mediada por exófagos de los macrófagos, las respuestas al estrés de la EPR, la señalización angiogénica y la desregulación inmunitaria relacionada con la DMAE. Otras clases de ncRNA, incluyendo circARNs y fragmentos derivados de tRNA, son biológicamente relevantes pero tienen evidencia directa comparativamente limitada en el eje exosoma–macrófago–DMA, por lo que solo se discuten cuando proporcionan un apoyo contextual útil.

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Revisión y perspectiva

Exosomas como mediadores de la comunicación intercelular en la retina
Las vesículas extracelulares (EV), especialmente las pequeñas EV comúnmente conocidas como exosomas (vesículas de 30–150 nm de origen endosómico), han surgido como mediadoras importantes de la comunicación intercelular. Estas vesículas transportan carga biológicamente activa, incluyendo proteínas, lípidos, ARN mensajeros (ARNm), microARNs (miARN), ARN largos no codificantes (ARNnc) y ADN, lo que les permite influir en el comportamiento fisiológico y patológico de las células receptoras. Dentro del microambiente ocular y en el contexto de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), varios tipos celulares, incluyendo células epitelios pigmentarias retinianos (EPR), células endoteliales coroideas, células inmunitarias infiltrantes (como los macrófagos) y células gliales, liberan exosomas tanto bajo condiciones fisiológicas como patológicas 7,8,9,10 . Estos exosomas pueden mediar la comunicación entre las células retinianas y los componentes inmunitarios, moldeando así el microambiente inmune retiniano. Los exosomas derivados de células estresadas o enfermas pueden contener carga proinflamatoria o pro-angiogénica que puede propagar señalización patológica. Por ejemplo, la carga exosómica puede contribuir a procesos como la formación de drusen, la activación del complemento y la neovascularización coroidea (CNV)11. Así, los exosomas proporcionan un vínculo mecanicista entre el microambiente retiniano local que comprende la EPR, la coroides y la membrana de Bruch y las células inmunitarias como macrófagos y microglías. Al transferir ARN reguladores y otras señales moleculares, los exosomas pueden influir en el fenotipo de los macrófagos y las respuestas inmunitarias en laretina 12.

La DMAE no debe considerarse una entidad única y uniforme de la enfermedad porque la atrofia geográfica y la DMAE neovascular presentan mecanismos patógenos distintos pero superpuestos. La atrofia geográfica se caracteriza principalmente por una degeneración progresiva de la EPR, pérdida de fotorreceptores, disfunción mitocondrial, activación del complemento, estrés oxidativo e inflamación crónica de bajo grado. En cambio, la DMAE neovascular está dominada por la neovascularización coroide, la angiogénesis impulsada por VEGF, la fuga vascular y la remodelación inflamatoria activa de la interfaz coroides-retina. Estas diferencias pueden influir en la biología de los exosomas y en los perfiles de NCRNA. En la atrofia geográfica, la carga exosomal puede reflejar más fuertemente la senescencia de la EPR, la lesión oxidativa, el estrés mitocondrial y la inflamación mediada por complemento, mientras que en la DMAE neovascular, los ARNnc exosómicos pueden estar más estrechamente vinculados a la activación endotelial, el reclutamiento de macrófagos, la señalización angiogénica y la remodelación de la matriz extracelular. Los fenotipos de macrófagos y microgliales también pueden diferir entre estas formas, con estados degenerativos, inflamatorios, cargados de lípidos, angiogénicos y asociados a la reparación que varían según el estadio de la enfermedad y el tipo de lesión. Por lo tanto, las firmas de miARN y lncRNA exosómicos deben interpretarse en relación con el subtipo de DMAE, en lugar de como biomarcadores universales para todos los fenotipos de DMAE.

ARN no codificantes (lncRNAs y miARNs) como reguladores emergentes de la polarización de los macrófagos en DMAE
Entre las diversas clases de ARN no codificantes, los microARN (miARN) y los ARN largos no codificantes (lncRNA) han surgido como reguladores particularmente importantes de la señalización inmunitaria y la función de los macrófagos. Estas moléculas influyen en las respuestas inflamatorias, la angiogénesis, las vías de estrés oxidativo y la comunicación celular dentro del microambiente retiniano. Cada vez hay más evidencia que la expresión desregulada de los ncRNA contribuye a la reprogramación de los macrófagos y al desequilibrio inmunitario en la DMAE, haciendo que los miARN y lncRNAs asociados a exosomas sean candidatos atractivos tanto para el desarrollo de biomarcadores como para la intervención terapéutica. Los ARN no codificantes, especialmente los microARN (miARNs, de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud) y los ARN largos no codificantes (lncRNAs, de más de 200 nucleótidos), han surgido como reguladores clave de la expresión génica a los niveles transcripcional, post-transcripcional y epigenético13. Estos ARN reguladores desempeñan un papel importante en la diferenciación y función de las células inmunitarias, incluyendo la modulación de la activación y polarización de los macrófagos. Los MiARN pueden ajustar finamente las respuestas de los macrófagos dirigiéndose a ARN mensajeros que codifican citocinas, factores de transcripción, reguladores del metabolismo lipídico y receptores de superficie celular implicados en la señalizacióninmunitaria 14. En enfermedades oculares-vasculares e inmunológicas, incluida la DMAE, los estudios han demostrado una expresión desregulada de miARN asociada a la disfunción de los macrófagos. Por ejemplo, se ha informado que el miR-150 está regulado al alza en macrófagos envejecidos y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en pacientes con DMAE. MiR-150 actúa directamente a la stearoil-CoA desaturasa-2 (SCD2), alterando así el metabolismo lipídico de los macrófagos y promoviendo un fenotipo pro-angiogénico que puede contribuir a la progresión de laenfermedad 15.

Revisiones recientes han destacado además que los ARN no codificantes regulan la homeostasis de los macrófagos en trastornos vasculares oculares, como la DMAE, la retinopatía diabética y la retinopatía prematura. Estos mecanismos reguladores implican la modulación de la polarización de los macrófagos, la secreción de citocinas y las vías de señalizaciónangiogénica 16. Aunque la evidencia directa sobre el papel de los lncRNAs en la polarización de los macrófagos específicamente en DMAE sigue siendo limitada, estudios emergentes de otros modelos de enfermedad sugieren que los lncRNAs, como NEAT1, pueden regular la transición de los macrófagos M1/M2 mediante redes reguladoras mediadas por miARNs. Un resumen de los ARN no codificantes implicados en la regulación inmunitaria relacionada con la DMAE se presenta en la Tabla 2. Dadas estas observaciones, es plausible que la entrega mediada por exosomas de lncARN y miARNs represente un eje regulador importante a través del cual el microambiente retiniano y coroideo influye en el comportamiento de los macrófagos en la DMAE. A pesar de los avances en la comprensión de la patogénesis de la DMAE y el éxito clínico de las terapias anti-VEGF, persisten varias lagunas importantes en el conocimiento. En particular, la interacción entre el microambiente inmune retiniano, especialmente los macrófagos, y la regulación del ARN no codificante sigue siendo insuficientementeexplorada 17. Una comprensión más profunda de cómo los lncRNAs y miARNs derivados de exosomas influyen en los cambios fenotípicos de los macrófagos puede conducir a la identificación de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas para laDME 18. El papel de los exosomas en la patogénesis de la DMAE se ilustra en la Figura 1. En la fisiopatología de la DMAE, los procesos relacionados con el envejecimiento y la desregulación inmune convergen con una comunicación intercelular alterada mediada por exosomas y redes de señalización de ARN nocodificante 19. Los macrófagos, que funcionan en la intersección de la regulación inmunitaria, el metabolismo lipídico y la angiogénesis, son particularmente susceptibles a la modulación por lncRNAs y miARNs transportados porexosomas.

La polarización de los macrófagos sigue siendo un marco útil para comprender la regulación inmunitaria en la DMAE; sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que los macrófagos y microglía retinianos existen a lo largo de un espectro funcional dinámico en lugar de dentro de estados de polarización discretos. El envejecimiento, el estrés oxidativo, la activación del complemento, la acumulación de lípidos y la lesión retiniana local influyen colectivamente en el comportamiento de los macrófagos, generando fenotipos mixtos inflamatorios, reparadores y angiogénicos que contribuyen a la progresión de la enfermedad.

Por ello, esta revisión pretende resumir los mecanismos por los cuales los exosomas derivados del epitelio pigmentario retiniano, las células endoteliales coroideas, las células gliales y las células inmunitarias influyen en la polarización de los macrófagos en los ambientes retiniano y coroideo. Además, discutimos los roles emergentes de los lncARN y miARNs en este proceso regulatorio mediado por exosomas, con especial énfasis en su relevancia para el equilibrio M1/M2 de macrófagos en la DMAE. Finalmente, destacamos los principales desafíos y direcciones futuras, incluyendo la necesidad de métodos estandarizados para el aislamiento de exosomas a partir de fluidos oculares, la identificación de carga exosomal específica de macrófagos, la validación in vivo de mecanismos mediados por NCRNA y la posible traducción clínica para el manejo deDMAE 21,22,23.

Metodología
Esta revisión narrativa resume la evidencia actual sobre la señalización de ARN no codificante mediado por exosomas (NCRNA), la polarización de los macrófagos y la degeneración macular (DMAE) relacionada con la edad. Se realizó una búsqueda estructurada en la literatura en PubMed, Scopus, Web of Science y Google Scholar para estudios publicados hasta junio de 2026. Los términos de búsqueda incluían combinaciones de "degeneración macular relacionada con la edad", "exosomas", "vesículas extracelulares", "microARN", "miARN", "ARN largo no codificante", "ARNnc", "polarización de macrófagos", "microglía", "epitelio pigmentario retiniano", "neovascularización coroidal", "inflamación retiniana", "estrés oxidativo" y "angiogénesis". Se utilizaron operadores booleanos (AND/OR) para refinar los resultados de búsqueda y capturar estudios interdisciplinarios relevantes. Se identificaron artículos adicionales mediante el seguimiento de citas de publicaciones clave y artículos de revisión recientes para garantizar una cobertura exhaustiva del tema.

Se evaluaron estudios originales relevantes, investigaciones clínicas y artículos de revisión de alta calidad según su relevancia para la patogénesis de la DMAE, la biología de los exosomas, la regulación de NCRNA, la polarización de macrófagos, la inflamación retiniana, la angiogénesis, el desarrollo de biomarcadores y las aplicaciones terapéuticas. Se incluyeron estudios si investigaron la señalización mediada por exosomas en tejidos retinianos u oculares, examinaron el papel de los miARN o lncRNAs en la regulación de los macrófagos o vías inflamatorias, exploraron mecanismos relevantes para la patogénesis de la DMAE (incluyendo estrés oxidativo, angiogénesis y desregulación inmunitaria), o aportaron conocimientos mecanicistas sobre la señalización exosómica de ARNCn o la polarización de los macrófagos. Se excluyeron estudios no relacionados con enfermedades oculares o que carecían de relevancia para la regulación inmunitaria en la DMAE.

Se analizó la literatura seleccionada para identificar vías moleculares clave, NCRNAs reguladores y evidencia experimental que vincule la comunicación exosómica con patologías retinianas mediadas por macrófagos. Se prestó especial atención a los estudios que describen la modulación mediada por NCRNA de fenotipos de macrófagos (M1/M2), las vías de señalización angiogénica y las respuestas inflamatorias dentro del microambiente retiniano. Los hallazgos se organizaron en secciones temáticas centradas en la biología de los exosomas, la regulación de NCRNA, la polarización de los macrófagos, los biomarcadores diagnósticos y las implicaciones terapéuticas. Se incorporaron tablas y figuras para resumir los arcnRNAs clave, biomarcadores exosómicos y vías mecanicistas implicadas en la progresión de la DMAE.

Dado que el objetivo de este artículo era proporcionar una síntesis narrativa mecanicista y traslacional en lugar de una revisión sistemática formal, no se realizaron procedimientos formales de revisión sistemática, evaluación del riesgo de sesgo a nivel de estudio, calificación de evidencia ni metaanálisis. La literatura incluida fue evaluada temáticamente según su relevancia para la patogénesis de la DMAE, biología de los exosomas, regulación de NCRNA, polarización de macrófagos o microglies, inflamación retiniana, angiogénesis, desarrollo de biomarcadores y traducción terapéutica. La evidencia se interpretó con cautela y los estudios se distinguieron según si proporcionaban evidencia directa de DMAE, evidencia de modelos de enfermedad ocular o evidencia mecanicista extrapolada de modelos inflamatorios o vasculares no oculares.

Comunicación intercelular mediada por exosomas en la fisiopatología de la DMA
La Figura 2 ilustra la señalización mediada por exosomas y las estrategias terapéuticas en la DMAE. Los exosomas han surgido como mediadores cruciales de la comunicación intercelular dentro del microambiente retiniano, facilitando el intercambio de señales moleculares entre células del epitelio pigmentario retiniano (EPR), fotorreceptores, células endoteliales coroideas, células gliales y células inmunitarias como macrófagos ymicroglía 23. Estas vesículas extracelulares de tamaño nanométrico (30–150 nm) se originan en el sistema endosomal y se liberan cuando los cuerpos multivesiculares se fusionan con la membrana plasmática. Los exosomas transportan una carga molecular diversa, incluyendo proteínas, lípidos y ácidos nucleicos como microARNs (miARN) y ARN largos no codificantes (lncARN). La composición de esta carga suele reflejar el estado fisiológico o patológico de la célula madre y puede modular la expresión génica y las vías de señalización en las célulasreceptoras 24. En el contexto de la DMAE, la comunicación mediada por exosomas se ha reconocido cada vez más como un mecanismo clave que vincula la inflamación, el estrés oxidativo, la acumulación de lípidos y la neovascularización coroidea (NVC). Bajo condiciones patológicas, como el estrés oxidativo o la sobrecarga lipídica, los exosomas en las células EPR pueden enriquecerse con mediadores pro-angiogénicos y proinflamatorios.

Deben abordarse varias limitaciones antes de que los NCRNA exosómicos puedan considerarse biomarcadores clínicamente fiables para la DMAE. La variabilidad preanalítica puede surgir por diferencias en la fuente de la muestra, incluyendo plasma, suero, humor acuoso y humor vítreo, cada uno de los cuales puede reflejar diferentes compartimentos biológicos. El rendimiento de los exosomas y los perfiles de carga también pueden variar según el método de recolección, las condiciones de almacenamiento, los ciclos de congelación-descongelación, los protocolos de centrifugación, los kits de aislamiento comerciales, la cromatografía de exclusión por tamaño, la ultracentrifugación y el enriquecimiento basado en inmunoafinidad. Desafíos adicionales incluyen la normalización de los niveles de NCRNA, la contaminación por miARNs derivados de la hemólisis, dificultad para asignar exosomas a un origen celular retiniano, inmune, endotelial o sistémico, pequeños tamaños de cohorte, heterogeneidad en estadio de enfermedad y validación independiente limitada. Por lo tanto, las firmas de NCRNA exosómicos deberían considerarse actualmente como biomarcadores de investigación prometedores en lugar de herramientas diagnósticas clínicamente listas. Estos pueden incluir factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), componentes del complemento (por ejemplo, C3 y C5b-9) y moléculas asociadas a lipofuscina. Estos exosomas pueden promover la activación de células endoteliales, reclutar células inmunitarias y polarizar los macrófagos hacia el fenotipo M2, contribuyendo así a la formación de CNV y la progresión de la enfermedad en la DMAE. Varios miARN contenidos en exosomas han sido implicados en vías inflamatorias y metabólicas asociadas a la DMAE. Por ejemplo, se ha informado que miR-21, miR-146a, miR-155 y miR-150 regulan la señalización inflamatoria, el metabolismo lipídico y las respuestas inmunes, que son centrales en la patogénesis de la DMAE25,26. Entre ellas, miR-150 ha atraído especial atención porque está enriquecida en exosomas derivados de macrófagos envejecidos y de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con DMAE. Se ha demostrado que MiR-150 modula genes implicados en el metabolismo lipídico y promueve un fenotipo de macrófago pro-angiogénico, vinculando así la desregulación inmunitaria con la progresión de la DMAE. Más allá de su papel mecanicista en el desarrollo de enfermedades, los exosomas también muestran potencial como biomarcadores para la DMAE. Dado que los exosomas pueden atravesar barreras biológicas y reflejar cambios patológicos en los tejidos retinianos, son candidatos atractivos para diagnósticos no invasivos. Los componentes exosómicos pueden aislarse de fluidos biológicos como suero, humor vítreo y humor acuoso, donde pueden servir como indicadores tempranos de estrés retiniano y disfunción inmunitaria27. Tabla 3 resume biomarcadores exosómicos seleccionados que se informa son relevantes para la patogénesis de la DMAE y aplicaciones diagnósticas. Además de su potencial diagnóstico, los exosomas han despertado un creciente interés como nanoportadores terapéuticos capaces de modular la polarización de los macrófagos y restaurar la homeostasis retiniana. Los exosomas modificados pueden diseñarse para suministrar cargas de ARN antiinflamatorio o antiangiogénico, incluyendo miARNs o lncRNAs específicos. Estudios preclínicos han demostrado que estos enfoques pueden inhibir la angiogénesis anormal, reducir el estrés oxidativo y reequilibrar la función de las células inmunitarias en modelos experimentales de DMAE28,29,30,31,32,33. Se resumen ARN exosómicos no codificantes seleccionados con potencial terapéutico y regulatorio relevante para la polarización de macrófagos y la progresión de la DMA, en Tabla 4. En conjunto, la señalización mediada por exosomas proporciona un marco unificador que vincula el envejecimiento, la desregulación inmunitaria y el estrés metabólico en la DMAE. La interacción entre los ARNlnc exosómicos y los miARNs puede influir en la polarización de los macrófagos y, por tanto, moldear el microambiente retiniano hacia la degeneración o la reparación tisular34,35,36,37. Comprender esta red reguladora no solo puede mejorar la comprensión de la progresión de la DMA, sino también facilitar el desarrollo de herramientas diagnósticas basadas en precisión y terapias dirigidas basadas en ARN con exosomas. La investigación futura debería centrarse en varias áreas críticas, incluyendo la estandarización y caracterización de exosomas a partir de fluidos oculares, la validación de biomarcadores de NCRNA en grandes cohortes clínicas y la optimización de sistemas de administración basados en exosomas diseñados para mejorar la eficacia y seguridad terapéutica38,39,40. Estos avances podrían apoyar finalmente la traducción de diagnósticos y terapias basados en exosomas a la práctica clínica para el manejo de la DMAE.

Esta revisión debe interpretarse como una síntesis narrativa más que como una revisión sistemática. No se realizaron cribado formal de PRISMA, síntesis cuantitativa, puntuación de riesgo de sesgo a nivel de estudio ni calificación de evidencia. En cambio, los estudios seleccionados se organizaron según la relevancia mecanicista, el contexto de la enfermedad y la importancia traslacional. Para evitar exagerar la evidencia, la discusión distingue los hallazgos directos de la DMA de la evidencia obtenida en otros trastornos oculares, modelos inflamatorios sistémicos, modelos de enfermedades vasculares o biología general de los macrófagos. Este enfoque permite a la revisión identificar temas biológicos emergentes reconociendo al mismo tiempo que varios mecanismos propuestos requieren una validación específica adicional para DMAE.

Conocimientos sobre los mecanismos de las redes de ARNCn y miARN exosómicos que regulan la polarización de macrófagos en DMAE
Estudios recientes han destacado el papel de los exosomas como importantes portadores de ARN no codificantes (NCRNA) que regulan la expresión génica en las células receptoras, incluidos los macrófagos, influyendo así en su fenotipofuncional 39. En el microambiente retiniano, condiciones patológicas como el aumento del estrés oxidativo, la desregulación lipídica y la activación del complemento estimulan la liberación de exosomas alterados de células del epitelio pigmentario retiniano (EPR) y células inmunitarias. Estos exosomas se enriquecen frecuentemente con NCRNA específicos que pueden promover o suprimir las vías de activación de losmacrófagos 40. Mecanísticamente, los microARN exosómicos (miARN) influyen en la polarización de los macrófagos al dirigirse a factores de transcripción y vías de señalización que determinan el equilibrio entre el fenotipo proinflamatorio M1 y el fenotipo pro-angiogénico M2. Por ejemplo, se ha demostrado que el miR-150 transferido a través de exosomas derivados de macrófagos suprime la stearoil-CoA desaturasa-2 (SCD2), lo que provoca un metabolismo lipídico desregulado y promueve un fenotipo angiógeno similar al M2. Este mecanismo se ha asociado directamente con el desarrollo de laDMAE neovascular 41. Otro ejemplo involucra el miR-21 exosomal derivado de células RPE, que puede activar el eje de señalización STAT3/VEGF, promoviendo así el reclutamiento de macrófagos y la angiogénesis impulsada por la inflamación. En cambio, miR-146a se considera generalmente un miARN antiinflamatorio que atenúa la señalización de NF-κB, suprimiendo respuestas inflamatorias crónicas y limitando el daño al tejidoretiniano 42. Más allá de los miARNs, los ARN largos no codificantes (lncRNAs) presentes en los exosomas refinan aún más la red reguladora que controla la polarización de los macrófagos. Los LncRNA pueden funcionar como ARN endógenos competidores (ceRNA), andamios moleculares o reguladores transcripcionales. Por ejemplo, se ha informado que NEAT1 regula la polarización de los macrófagos mediante la expulsión de miR-148a-3p, influyendo así en la vía de señalización PTEN/PI3K/Akt y promoviendo un desplazamiento hacia el fenotipo M2. Además, lncRNAs como HOTAIR y MALAT1 han sido implicados en enfermedades inflamatorias crónicas de la retina, en las que la expresión alterada en exosomas derivados de la EPR puede sostener respuestas proinflamatorias modulando las vías de señalización NF-κB ySTAT1 43,44,45. La compleja red reguladora de los NCRNA transmitidos a través de exosomas se resume en la Tabla 5. Estas interacciones mediadas por ARNnc determinan en última instancia si los macrófagos adoptan un fenotipo proinflamatorio (M1) o pro-angiogénico (M2), influyendo así en la progresión de la enfermedad enDMAE 46,47,48,49.

Potencial diagnóstico y terapéutico de los NCRNA exosómicos en DMAE
Los NCRNAs exosómicos han surgido como biomarcadores prometedores y objetivos terapéuticos en la DMAE. Dado que los exosomas circulan en fluidos biológicos y reflejan cambios moleculares específicos de la enfermedad, proporcionan información valiosa sobre los procesos patológicos de la retina. Los exosomas pueden aislarse de fuentes mínimamente invasivas como suero, humor acuoso y humor vítreo, lo que los convierte en herramientas accesibles para el monitoreo y detección precozde enfermedades 50,51. Varios miARN exosomales circulantes se han asociado con la gravedad de la DMAE. Por ejemplo, los niveles elevados de miR-21 y miR-150 en exosomas circulantes se han correlacionado con la progresión de la enfermedad y la activación inflamatoria en la DMAE. Por el contrario, se han relacionado niveles reducidos de miARN antiinflamatorios como miR-146a con respuestas inflamatorias intensificadas y un empeoramiento de la patologíaretiniana 52. Además, los ARNnc exosómicos detectados en el suero pueden actuar como firmas moleculares que reflejan una desregulación inmunitaria temprana y una neovascularización inminente. Estos biomarcadores moleculares tienen el potencial de complementar las técnicas diagnósticas tradicionales basadas en imagen, proporcionando información dinámica sobre la actividad de la enfermedad y la respuesta altratamiento 53. La visión general mecanicista de la regulación mediada por NCRN exosómico de la polarización de los macrófagos en DMAE se ilustra en la Figura 3. Más allá de su valor diagnóstico, los exosomas modificados han ganado atención como posibles sistemas terapéuticos de administración. Los exosomas derivados de células madre mesenquimales (MSC) o células RPE pueden ser modificados para suministrar miARN antiinflamatorios o antiangiogénicos directamente a los tejidos retinianos, modulando así la polarización de los macrófagos y reduciendo la neovascularización coroidea (CNV) en modelospreclínicos 54. Por ejemplo, exosomas derivados de MSC enriquecidos con miR-26 o miR-21-5p han demostrado reducciones significativas en el estrés oxidativo, la producción de VEGF y la angiogénesis mediada por macrófagos en modelos experimentales deDMAE 55,56. Además, los avances en ingeniería de exosomas, como la modificación superficial con péptidos dirigidos (por ejemplo, péptidos RGD dirigidos a integrina αvβ3 expresada en lesiones CNV), han mejorado la especificidad de administración a los tejidos retinianos. En conjunto, estos avances ponen de manifiesto el potencial traslacional de los diagnósticos y terapias basados en exosomas en la DMAE. Al restaurar el equilibrio inmunitario y regular la polarización de los macrófagos, las estrategias de administración de NCRNA mediadas por exosomas pueden ofrecer enfoques novedosos para detener la progresión de la enfermedad. La Tabla 6 resume las aplicaciones diagnósticas y terapéuticas de biomarcadores exosómicos y NCRNAs relevantes para la progresión de la DMAE.

Interacción entre exosomas, ARN no codificantes y polarización de macrófagos en la degeneración macular relacionada con la edad
La interacción entre exosomas, ARN no codificantes (NCARN) y polarización de macrófagos representa un eje importante en la inmunopatogénesis de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). Los microambientes retinianos y coroides están continuamente expuestos al estrés oxidativo crónico, la activación del complemento y la inflamación de bajo grado, un proceso comúnmente conocido como inflammaging 57,58,59,60,61. Estos factores estresantes influyen significativamente en la función y plasticidad de los macrófagos, moldeando su polarización y actividad dentro del tejido retiniano.

Los exosomas desempeñan un papel central en la mediación de la comunicación intercelular dentro de este entorno. Actuando como mensajeros moleculares, facilitan la interacción entre células del epitelio pigmentario retiniano (EPR), células endoteliales coroideas, células gliales y células inmunitarias como macrófagos y microglía62. Los exosomas transportan diversos NCARN, particularmente microARN (miARN) y ARN largos no codificantes (lncRNAs), que pueden regular la polarización de los macrófagos y, en consecuencia, influir en las respuestas inflamatorias, la angiogénesis y la remodelación tisular en la retina63. En condiciones fisiológicas, los exosomas liberados por la EPR y otras células retinianas ayudan a mantener la homeostasis inmune al transferir moléculas antiinflamatorias que promueven la polarización de los macrófagos tipo M2. Sin embargo, dentro de un entorno retiniano enfermo o estresado, la composición de los exosomas sufre cambios sustanciales. El estrés oxidativo o la sobrecarga lipídica en las células EPR pueden desencadenar la liberación de exosomas enriquecidos con arcnARN proinflamatorios y pro-angiogénicos, incluyendo miR-21, miR-23a y miR-150, que han estado implicados en la desregulación de los macrófagos y en el metabolismo lipídico alterado63,64,65,66. Estos exosomas alterados pueden reprogramar los macrófagos hacia un fenotipo inflamatorio persistente tipo M1, contribuyendo a daños retinianos e inflamación crónica, o hacia un fenotipo pro-angiogénico anormal tipo M2, que promueve la neovascularización coroidea (CNV)66. De este modo, la señalización mediada por exosomas de ARNnc puede establecer un bucle de retroalimentación positiva entre las células RPE estresadas o moribundas y los macrófagos activados, amplificando así las respuestas inflamatorias y angiogénicas en la DMAE. Por ejemplo, se ha demostrado que exosomas derivados de la EPR bajo estrés oxidativo contienen miR-21 y miR-23a, que activan la señalización angiogénica en macrófagos a través de las vías PI3K/Akt y STAT367. De manera similar, los macrófagos envejecidos muestran una mayor expresión de miR-150, que altera el metabolismo lipídico al inhibir la stearoil-CoA desaturasa-2 (SCD2), lo que conduce a un fenotipo proinflamatorio y pro-angiogénico. Además, los lncARN como NEAT1 pueden regular la polarización de los macrófagos a través del eje de señalización miR-148a-3p/PTEN, influyendo tanto en las respuestas inflamatorias como angiogénicas68. Aunque el papel directo de NEAT1 en la DMAE aún no se ha establecido completamente, se han reportado mecanismos regulatorios similares en otras enfermedades inmunitarias y vasculares oculares, lo que sugiere una posible relevancia para la patología de la DMAE. Los mecanismos no genéticos que contribuyen al desarrollo de la DMAI en individuos mayores se ilustran en Figura 4. El deterioro estructural y funcional de los tejidos retinianos surge de múltiples procesos asociados a la edad, incluyendo la senescencia de las células RPE, el estrés oxidativo crónico, la disfunción mitocondrial, la hemodinámica deteriorada, la acumulación de lípidos, la activación del complemento y la inflamación crónica de bajo grado. Estos factores contribuyen colectivamente a la degeneración de la EPR, la formación de drusas, la pérdida de fotorreceptores y la neovascularización coroidea, impulsando finalmente la progresión de la DMAE. Es importante destacar que los NCRNA exosómicos no solo influyen en la polarización local de los macrófagos dentro de la retina, sino que también pueden circular sistémicamente, reflejando el estado y la progresión de la enfermedad. Los perfiles alterados de expresión de miARN exosómicos detectados en plasma o humor acuoso en pacientes con DMAE se han asociado con la gravedad de la enfermedad e inflamación retiniana69. Estos hallazgos apoyan el concepto emergente de que los arcnARN entregados por exosomas funcionan como mediadores intracelulares que vinculan el estrés metabólico relacionado con el envejecimiento con la desregulación inmune y la neovascularización en la DME70. Comprender esta red reguladora requiere una identificación precisa de las firmas de NCRNA y las fuentes celulares de exosomas en el microambiente retiniano. Futuros estudios centrados en el perfilado de carga de exosomas, la validación funcional de NCRNAs y las vías de señalización exosómica específicas de los macrófagos proporcionarán una visión más profunda sobre la patogénesis de la DMAE71. En última instancia, esclarecer esta interacción podría abrir nuevas vías para estrategias terapéuticas que se dirijan a la señalización de NCRNA exosómico o a las vías de polarización de los macrófagos.

Biomarcadores diagnósticos emergentes y potenciales terapéuticos en DMAE
El creciente entendimiento de la comunicación mediada por exosomas y la regulación de la polarización de los macrófagos por parte de NCRN ha abierto nuevas oportunidades para identificar biomarcadores diagnósticos y desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas para laDME 68,69,70,71,72,73. Cada vez se reconoce más a los exosomas no solo como mediadores de la señalización intercelular, sino también como reservorios de información molecular que reflejan los estados fisiológicos y patológicos de sus células de origen. Debido a que los exosomas son estables en fluidos biológicos, incluyendo plasma, humor vítreo y humor acuoso, resultan especialmente atractivos como biomarcadores mínimamente invasivos para el diagnóstico y monitorización precoz de la progresión de laDMAE 74.

El estado actual de la solicitud clínica debe interpretarse con cautela. Actualmente, los NCRNA exosómicos no están establecidos como biomarcadores diagnósticos rutinarios ni agentes terapéuticos aprobados para la DMAE. El diagnóstico clínico, la estadificación y el seguimiento del tratamiento siguen basándose principalmente en el examen del ojo ocular, la tomografía de coherencia óptica, la autofluorescencia del oyo ocular, la angiografía con fluoresceína, la angiografía por tomografía de coherencia óptica y la evaluación de la función visual. Para la DMAE neovascular, la terapia intravítrea anti-VEGF sigue siendo el tratamiento estándar actual. Los miARN y lncRNAs exosómicos son prometedores porque pueden reflejar estrés retiniano, activación inmunitaria, señalización angiogénica o respuesta al tratamiento; sin embargo, su uso en la práctica clínica sigue siendo investigativo. Siguen siendo necesarios grandes cohortes independientes, protocolos estandarizados de aislamiento de exosomas, estrategias de normalización validadas y estudios prospectivos antes de que las firmas de NCRNA exosómicos puedan traducirse en diagnósticos rutinarios de DMAE, monitorización o selección de tratamiento.

ARNnc exosómicos como biomarcadores diagnósticos
Varios estudios han reportado una expresión diferencial de miARN y lncARN exosómicos en pacientes con DME en comparación con individuos sanos. Se han detectado miARN desregulados como miR-21, miR-23a, miR-27a-3p y miR-150 tanto en fluidos séricos como oculares de pacientes con DMAE, y están asociados con vías metabólicas inflamatorias, angiógenas ylipídicas 75. Estos NCRNA reflejan la reprogramación molecular que ocurre en macrófagos y células RPE durante la progresión de la enfermedad.

Es importante destacar que las firmas de miARN exosómicos también pueden ayudar a distinguir entre formas secas (atróficas) y húmedas (neovasculares) de la DMAE, ofreciendo potencial para un perfil diagnóstico específicode subtipo 76. Además, la evidencia emergente sugiere que los lncRNAs como NEAT1 y MALAT1, que a menudo están co-empaquetados con miARNs en exosomas, pueden servir como biomarcadores compuestos que indican la actividad de la enfermedad o la respuesta terapéutica. Los NCRNA y biomarcadores exosómicos seleccionados asociados a la DMAE se resumen en la Tabla 7.

Potencial terapéutico de dirigirse al eje exosoma–ncRNA–macrófago
Los exosomas no solo son biomarcadores potenciales, sino también herramientas terapéuticas prometedoras y objetivos. Modular la biogénesis, liberación o composición de la carga del exosoma puede reprogramar los fenotipos de los macrófagos y restaurar la homeostasis inmune en laretina 77,78,79,80,81,82. Por ejemplo, la inhibición de la liberación de exosomas pro-angiogénicos de las células RPE bajo estrés oxidativo o la modificación de la carga exosómica de ARNnc pueden suprimir la neovascularizacióncoroidea 83.

Alternativamente, exosomas modificados derivados de células madre que contienen arcRNAs antiinflamatorios como miR-124, miR-146a o inhibidores de miR-21 han demostrado la capacidad de promover la polarización beneficiosa de los macrófagos y reducir la señalización angiogénica e inflamatoria en modelos preclínicos de enfermedad ocular. Las terapias basadas en exosomas ofrecen varias ventajas, incluyendo biocompatibilidad intrínseca, baja inmunogenicidad y capacidades de direccionamiento natural, como se resume en la Tabla 8. A pesar de estos prometedores avances, persisten varios desafíos. Estos incluyen el aislamiento a gran escala de exosomas, la carga precisa de NCRNAs terapéuticos y la entrega dirigida a poblaciones celulares retinianasespecíficas 84,85. La administración de NCRNA basada en exosomas modificados debe considerarse actualmente un concepto preclínico y no una terapia de DMAE que se acerque a una implementación clínica rutinaria. Varias barreras permanecen sin resolver, incluyendo la vía óptima de administración ocular, la biodistribución tras administración intravítrea o subretiniana, la penetración a través de las capas retinianas, la selección de macrófagos o microglías, el control de la dosis, la seguridad en dosis repetidas, la eficiencia en la carga de carga, la reproducibilidad lote a lote, la esterilidad, la estabilidad del almacenamiento y la fabricación a gran escala. Otras preocupaciones incluyen la modulación no intencionada de las respuestas inmunes, efectos fuera del objetivo en neuronas retinianas, células RPE, células endoteliales o células inmunitarias sistémicas, y el potencial de efectos pro-angiogénicos o proinflamatorios dependiendo de la fuente del exosoma y la composición de carga. Los requisitos regulatorios para los productos de vesículas de origen biológico también son complejos. Estos desafíos deben abordarse mediante modelos preclínicos estandarizados, estudios toxicológicos, análisis farmacocinéticos y evaluaciones de seguridad a largo plazo antes de que las terapias con exosomas diseñados puedan considerarse para el manejo clínico de la DMAE.

La fuerza de la evidencia para cada NCRNA varía sustancialmente. MiR-150 tiene una relevancia relativamente directa para la DMA, ya que la expresión alterada en macrófagos envejecidos y en células inmunitarias asociadas a la DMAE se ha relacionado con la desregulación metabólica lipídica y el comportamiento pro-angiogénico de los macrófagos. En contraste, los roles de miR-21, miR-146a, miR-155 y NEAT1 en la AMD deben interpretarse con mayor cautela. Estas moléculas tienen un fuerte apoyo mecanicista en la activación de macrófagos, señalización inflamatoria, angiogénesis y modelos oculares o inflamatorios sistémicos relacionados, pero la validación causal directa en tejidos de DMAE, fluidos oculares o poblaciones de macrófagos específicos de DMAE sigue siendo limitada. Por lo tanto, estos arcRNAs se consideran reguladores candidatos dentro del eje exosoma–macrófago–DMA, en lugar de los controladores totalmente validados de la progresión de la DMAE. Los avances en la ingeniería de exosomas, combinados con terapias basadas en ARN como oligonucleótidos antisentido y imitadores o inhibidores de miARN, podrían allanar el camino para tratamientos de próxima generación que modifiques la actividad de los macrófagos y ralenticen, o incluso revertan, la progresión de laDMAE 86.

Relevancia traslacional y perspectivas futuras
El creciente conocimiento de la señalización de NCRNA mediada por exosomas ha creado nuevas oportunidades para mejorar tanto el diagnóstico como el tratamiento de la DMAE. Los miARN y ARNnc exosómicos han surgido como biomarcadores prometedores porque reflejan el estrés retiniano, la activación inmunitaria, la señalización angiogénica y la progresión de la enfermedad, mientras permanecen detectables en muestras biológicas mínimamente invasivas. Al mismo tiempo, los exosomas modificados representan una plataforma terapéutica innovadora capaz de suministrar moléculas de ARN regulador directamente a los tejidos retinianos y las células inmunitarias.

A pesar de estos avances, persisten desafíos significativos antes de que se pueda lograr la traducción clínica. Todavía se necesitan métodos estandarizados para el aislamiento, caracterización, cuantificación de cargas y normalización de biomarcadores. Se requieren estudios adicionales para validar biomarcadores de NCRNA candidatos en grandes cohortes de pacientes y para determinar su reproducibilidad a través de diferentes subtipos de DMAE y estadios de la enfermedad. De manera similar, las estrategias terapéuticas basadas en exosomas requieren una investigación adicional en cuanto a biodistribución, segmentación retiniana, seguridad a largo plazo, consistencia en la fabricación y aprobación regulatoria.

Investigaciones futuras que integren tecnologías multiómicas, transcriptómica unicelular, imagen retiniana avanzada, modelos de predicción basados en inteligencia artificial y sistemas experimentales funcionales proporcionarán una comprensión más completa del eje exosoma–ncRNA–macrófagos. Estos avances pueden facilitar el desarrollo de herramientas diagnósticas de precisión y enfoques terapéuticos específicos que puedan ralentizar o prevenir la degeneración retiniana en la DMAE.

Los avances recientes en inteligencia artificial combinados con la imagen multimodal de retina han demostrado un potencial considerable para predecir la progresión de la DMA e identificar pacientes de alto riesgo. La integración de biomarcadores moleculares, incluidas las firmas de ARNnc exosómicos, con el análisis de imagen asistido por IA podría mejorar aún más la estratificación de la enfermedad, la evaluación pronóstica y la planificación personalizada del tratamiento en la práctica clínicafutura 87,88,89,90.

Implicaciones terapéuticas y perspectivas futuras
Los nuevos avances sobre la comunicación mediada por exosomas y la polarización de macrófagos impulsada por NCRNA en la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) han abierto nuevas vías terapéuticas más allá de las estrategias convencionales anti-VEGF y antiinflamatorias. Debido a su tamaño a escala nanométrica, biocompatibilidad intrínseca y capacidad para atravesar barreras fisiológicas, los exosomas son cada vez más reconocidos no solo como mediadores de procesos patológicos, sino también como vehículos prometedores para la administración terapéutica91,92,93,94,95,96,97,98,99. La clasificación selectiva de microARN (miARN) y ARN largos no codificantes (lncRNAs) en exosomas proporciona un mecanismo natural para la entrega molecular dirigida. A través de este proceso, los exosomas pueden regular vías específicas de señalización en células retinianas e inmunitarias del receptor, remodelando así el microambiente inflamatorio y angiogénico que impulsa la patología de la DMAE100. Una estrategia prometedora consiste en diseñar exosomas para modular la polarización de los macrófagos cargándolos con NCRNA reguladores. Por ejemplo, los exosomas enriquecidos con miARN antiinflamatorios o antiangiogénicos como miR-146a, inhibidores de miR-21 o imitadores de miR-23a pueden suprimir las respuestas proinflamatorias de los macrófagos M1 mientras promueven un fenotipo reparador similar al M2, restaurando así la homeostasis inmune retiniana101. Por el contrario, pueden utilizarse enfoques como la tecnología de oligonucleótidos antisentido o la modulación génica basada en CRISPR para inhibir los arcnRNAs pro-angiogénicos, incluido el miR-150, o los ARNnc desregulados como el NEAT1, que han sido implicados en la angiogénesis patológica y la fibrosis. Se resumen los avances recientes representativos y estudios pioneros en este campo en Tabla 9. Estudios preclínicos en modelos de enfermedades oculares y sistémicas han demostrado que silenciar o restaurar arcnARN específicos mediante sistemas de entrega basados en exosomas puede alterar significativamente el comportamiento de las células inmunitarias. Estos hallazgos ponen de manifiesto el fuerte potencial traslacional de las terapias basadas en NCRNA en la DMAE. Más allá de sus aplicaciones terapéuticas, los NCRNA exosómicos también muestran un potencial considerable como biomarcadores diagnósticos para la detección y monitorización temprana de enfermedades. Los enfoques de biopsia líquida que utilizan plasma, humor acuoso o líquido vítreo han revelado firmas distintivas de miARN exosómicos asociadas con la gravedad de la DMAE y la respuesta terapéutica102. Estos biomarcadores moleculares podrían integrarse con modalidades de imagen—incluyendo tomografía de coherencia óptica (OCT) y autofluorescencia del fondo de ojos, así como con enfoques de modelado computacional para apoyar estrategias de medicina de precisión. En este contexto, los pacientes podrían ser estratificados según sus perfiles moleculares inflamatorios o angiogénicos, permitiendo enfoques de tratamiento más personalizados103. En conjunto, estos hallazgos, resumidos en Tabla 10, destacan el papel central de la señalización de ARNnc exosomal en la regulación de la polarización de los macrófagos y la homeostasis inmune retiniana, proporcionando una base mecanicista para el desarrollo de enfoques diagnósticos y terapéuticos innovadores dirigidos a vías mediadas por exosomas en la DMAE. A pesar de estos avances prometedores, persisten varios desafíos antes de que las estrategias basadas en exosomas puedan trasladarse a la práctica clínica. En primer lugar, se necesitan con urgencia métodos estandarizados para el aislamiento, caracterización y cuantificación de exosomas para garantizar la reproducibilidad en laboratorios104,105,106,107. Además, será fundamental comprender los mecanismos que rigen la selección de la carga exosómica durante el estrés celular y el envejecimiento para el diseño de intervenciones terapéuticas efectivas. También deben abordarse consideraciones éticas y regulatorias relacionadas con las terapias de exosomas de origen biológico108,109,110. La investigación futura debería centrarse en el mapeo del interactoma específico del exosoma de retina e integrar enfoques multiómicos, incluyendo transcriptómica, proteómica y lipidómica, para comprender mejor las redes moleculares implicadas en la patogénesis de la DMAE. Sistemas experimentales avanzados, como modelos 3D de cocultivo retina–macrófago y organoides retinianos, pueden proporcionar plataformas fisiológicamente más relevantes para estudiar la señalización mediada por exosomas. Además, integrar la nanotecnología con la biología molecular podría mejorar la eficiencia de la carga, la orientación y la entrega de exosomas.

En conjunto, se espera que estos avances transformen nuestra comprensión de la biología de exosomas–arcnRNA en la DMAE, acortando la brecha entre los conocimientos mecanicistas y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para esta compleja enfermedadretiniana 110,111,112,113.

Integración mecanicista
La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) surge de una convergencia multifactorial del estrés metabólico, la desregulación inmune y la degeneración progresiva de las estructuras retinianas. Los avances recientes en inmunobiología retiniana han identificado la señalización de ARN no codificante (NCRNA) mediada por exosomas como un mecanismo central que integra estos procesos patológicos. Los exosomas funcionan como vesículas extracelulares a nanoescala que facilitan la transferencia de carga molecular —incluidos microARN (miARN), ARN largos no codificantes (lncRNA), proteínas y lípidos— entre las células retinianas y las células inmunitarias. A través de este sistema de comunicación intercelular, los exosomas coordinan la señalización entre las células del epitelio pigmentario retiniano (EPR), las células endoteliales coroideas, las células gliales y las células inmunitarias infiltrantes, como macrófagos y microglías, moldeando así el paisaje inflamatorio y angiogénico de la retina.

En condiciones fisiológicas, los exosomas contribuyen a la homeostasis inmune retiniana. Las células RPE y otras células retinianas liberan exosomas que transportan moléculas reguladoras que ayudan a mantener una actividad equilibrada de los macrófagos y a prevenir respuestas inflamatorias excesivas. Estas señales exosómicas promueven la polarización controlada de los macrófagos y facilitan la reparación tisular, la eliminación de residuos y el mantenimiento de la matriz extracelular. En este entorno equilibrado, los macrófagos pueden transitar entre fenotipos funcionales para apoyar la salud retiniana.

Sin embargo, los factores estresantes relacionados con el envejecimiento—incluyendo daños oxidativos, disfunción mitocondrial, acumulación de lípidos, alteración de la circulación coroidea y activación del complemento—interrumpen esta red de comunicación homeostática. En respuesta a estas señales de estrés, las células RPE y las células inmunitarias liberan exosomas con composición molecular alterada. Estos exosomas inducidos por el estrés suelen estar enriquecidos con arcnARn proinflamatorios y pro-angiogénicos que pueden reprogramar el comportamiento de los macrófagos y amplificar la señalización patológica dentro del microambiente retiniano.

Una vez internalizados por los macrófagos, los NCRNAs exosómicos modulan la expresión génica al dirigirse a factores clave de transcripción y vías de señalización implicadas en la activación y polarización de los macrófagos. Varios miARN han sido implicados en este proceso. Por ejemplo, miR-21 y miR-23a se han asociado con la activación de las vías de señalización PI3K/Akt y STAT3, que promueven respuestas inflamatorias y actividad angiogénica. De manera similar, se ha demostrado que miR-150 interrumpe el metabolismo lipídico al inhibir la stearoil-CoA desaturasa-2 (SCD2), promoviendo así un fenotipo pro-angiogénico de macrófagos vinculado a la DMAE neovascular.

Los ARN largos no codificantes refinan aún más esta red reguladora. Los LncRNAs, como NEAT1, pueden actuar como ARN endógenos competidores que esponjan miARN específicos, modulando así las vías de señalización posteriores, como PTEN/PI3K/Akt. A través de estos mecanismos, los ARNnc influyen en la polarización de los macrófagos y regulan las respuestas inflamatorias y angiogénicas dentro de los tejidos retinianos. Aunque el papel preciso de varios lncARN en la DMAE sigue siendo investigado, la acumulación de evidencia de modelos de enfermedades oculares y vasculares sugiere que los circuitos reguladores mediados por NCRNA desempeñan un papel crítico en la configuración de las respuestas inmunitarias en la retina.

En conjunto, estos procesos crean un bucle patógeno autoamplificante. Las células RPE estresadas liberan exosomas que contienen NCRNAs desregulados, que reprograman los macrófagos hacia fenotipos proinflamatorios o pro-angiogénicos. Los macrófagos activados, a su vez, liberan mediadores inflamatorios adicionales, especies reactivas de ogénio y factores angiogénicos que dañan aún más los tejidos retinianos y estimulan la formación anormal de vasos sanguíneos. Este ciclo contribuye a características patológicas clave de la DMAE, incluyendo la acumulación de drusas, la degeneración de los fotorreceptores, la remodelación de la matriz extracelular y la neovascularizacióncoroidea 113.

La integración de estos mecanismos proporciona un modelo unificado que vincula el estrés metabólico relacionado con el envejecimiento, la activación inmune y la comunicación intercelular en la DMAE. Por tanto, la señalización de NCRNA mediada por exosomas representa una interfaz crítica entre las células estructurales de la retina y las células inmunitarias, coordinando las vías moleculares que impulsan la progresión dela enfermedad 114. Comprender esta red mecanicista no solo mejora nuestra comprensión de la fisiopatología de la DMAE, sino que también destaca posibles objetivos terapéuticos. Las estrategias destinadas a modificar la carga exosómica, regular la expresión de NCRNA o reprogramar la polarización de los macrófagos pueden ofrecer enfoques novedosos para restaurar el equilibrio inmunitario retiniano y prevenir la progresión de la enfermedad. Dado que la evidencia directa específica para DMAE sobre la polarización mediada por macrófagos por NCRNA exosómico sigue siendo limitada, esta revisión también incluye estudios seleccionados de modelos relacionados de enfermedades oculares inflamatorias, angiogénicas y neurodegenerativas. Estos incluyen retinopatía diabética, uveítis, glaucoma, lesión ganglionar retiniana y neuroinflamación, donde se han estudiado más extensamente la biología de los exosomas, la regulación de ARNNC, la activación de macrófagos o microglies, el estrés oxidativo y la remodelación vascular. Sin embargo, los hallazgos de estos modelos no deben interpretarse como evidencia directa de DMAE. Se incluyen únicamente para proporcionar contexto mecanicista e identificar vías candidatas que requieren validación en tejidos de DMAE, fluidos oculares, muestras derivadas de pacientes y modelos experimentales específicos paraDMALA 115.

En resumen, el eje exosoma–ncRNA–macrófago representa un marco regulador central en la DMAE, integrando respuestas al estrés celular, señalización inmunitaria y vías angiogénicas. La investigación continua de esta compleja red de comunicación será esencial para traducir conocimientos mecanicistas en estrategias diagnósticas y terapéuticas innovadoras para la degeneración retiniana relacionada con la edad116,117.

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Conclusiones

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) es un trastorno retiniano progresivo, multifactorial y en gran medida irreversible, impulsado por interacciones complejas entre el estrés celular, la inflamación crónica, el metabolismo lipídico alterado y la desregulación inmunitaria. Esta revisión destaca las contribuciones críticas de la disfunción del epitelio pigmentario retiniano (EPR), el daño oxidativo y mitocondrial, las alteraciones hemodinámicas y la activación del complem...

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