Esta revisión resume el Flujo Lento Coronario (LCR) como un síndrome multifactorial asociado a disfunción microvascular, inflamación y arritmias, destacando la necesidad de investigar más sobre sus mecanismos y estrategias terapéuticas.
Artículo de revisión
Esta revisión resume el Flujo Lento Coronario (LCR) como un síndrome multifactorial asociado a disfunción microvascular, inflamación y arritmias, destacando la necesidad de investigar más sobre sus mecanismos y estrategias terapéuticas.
El flujo lento coronario (LCR) se caracteriza por angina recurrente en reposo y relleno distal retardado, a pesar de la ausencia de enfermedad coronaria obstructiva en la angiografía. Con el continuo avance de las técnicas intervencionistas coronarias, los cardiólogos han reconocido cada vez más el LCR como un fenómeno distinto, y su patogénesis se ha convertido en un foco principal de investigación. Las arritmias, afecciones cardiovasculares comunes, suelen presentarse con manifestaciones clínicas similares a las del LCR. Además, ambas condiciones comparten ciertos factores patógenos y procesos fisiopatológicos, incluyendo disfunción endotelial, inflamación, desequilibrio autonómico y anomalías microvasculares. Una comprensión más clara de estos mecanismos solapados puede ayudar a los clínicos a gestionar los pacientes con LCR de forma más científica y completa. La presente revisión resume los mecanismos patógenos propuestos del LCR, incluyendo trastornos microvasculares, disfunción endotelial, inflamación, arritmias, factores anatómicos, aterosclerosis temprana y polimorfismos genéticos. También analiza la posible asociación entre el LCR y las arritmias, destaca las incertidumbres actuales sobre la causalidad y considera cómo estos mecanismos pueden ampliar perspectivas terapéuticas futuras para esta enfermedad.
La incidencia de flujo lento coronario (LCR) en pacientes sometidos a angiografía coronaria (CAG) se sitúa supuestamente entre el 1% y el 7%1,2,3, un rango posiblemente relacionado con diferencias en la definición de LCR, poblaciones estudiadas, criterios diagnósticos y contexto geográfico. Clínicamente, el LCR suele manifestarse como molestias prerecordiales, opresión en el pecho, dolor en el pecho, pánico y fatiga, síntomas difíciles de distinguir rápidamente de otras afecciones cardíacas y que pueden estar asociados a un mal pronóstico clínico. Los estudios han demostrado que el LCR está asociado a eventos cardiovasculares adversos, como infartoagudo de miocardio 4, arritmia ventricularfatal 5 y muerte cardíacasúbita 3,6. Por ejemplo, los pacientes con síndrome de Takotsubo (TTS) con LCR presentaron una tasa mayor de complicaciones hospitalarias (66,7%) y mortalidad global (50%)6. Por ello, se recomienda encarecidamente el seguimiento regular de pacientes con LCR. Además, es urgentemente necesario comprender la etiología y los mecanismos fisiopatológicos del LCR.
Desde que el fenómeno del flujo lento coronario fue reportado por primera vez por Tambe et al. en 1972, la investigación en este campo ha avanzado continuamente. Aunque la etiología y los mecanismos fisiopatológicos específicos del LCR siguen sin estar claros, la mayoría de los estudios sugieren que su patogénesis está relacionada con la disfunción endotelial coronaria y la respuestainflamatoria 8,9,10,11, la aterosclerosis coronaria temprana 12, la disfunción de la reservamicrovascular 13, los factores anatómicos14 y los factoresgenéticos 15,16 (Figura 1). Además, algunos estudios han encontrado que las arritmias cardíacas también pueden afectar al flujo sanguíneocoronario 17,18,19,20,21,22,23 (Tabla 1). Esta revisión tiene como objetivo evaluar críticamente la evidencia actual sobre la patogénesis del LCR, con un enfoque específico en la relación entre el LCR y las arritmias, e identificar lagunas de conocimiento y prioridades futuras de investigación para esta condición poco estudiada. Para esta revisión narrativa, se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed desde su inicio hasta febrero de 2026 utilizando palabras clave como "flujo lento coronario", "disfunción microvascular", "disfunción endotelial", "inflamación", "arritmia" y "polimorfismo genético". Se seleccionaron estudios si eran relevantes para la patogénesis del LCR, factores asociados o la relación entre el LCR y las arritmias. Se dio prioridad a los estudios clínicos más amplios y a la evidencia metodológicamente sólida, mientras que se incluyeron estudios experimentales e informes clínicamente informativos cuando ayudaron a explicar posibles mecanismos o asociaciones clínicas poco comunes.
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Diagnóstico
Los criterios diagnósticos actuales para el flujo lento coronario (LCR) se describen generalmente de la siguiente manera: (1) la presencia de al menos un vaso coronario no enfermo (es decir, estenosis coronaria <40% en la angiografía); (2) relleno distal retardado con contraste; y (3) un grado de flujo de Trombolisis en Infarto de Miocardio (TIMI) de 2 o un recuento corregido de fotogramas TIMI (CTFC) >27 fotogramas (a una tasa estándar de adquisición de 30 fotogramas por segundo), tras excluir causas secundarias de flujo lento, incluyendo vasoespasmo coronario, embolia coronaria, ectasia de las arterias coronarias y agentes vasoconstrictoresexógenos 24,25.
Patogénesis
Hasta la fecha, una gran cantidad de investigaciones han indicado múltiples mecanismos patógenos subyacentes del LCR, incluyendo trastornos microvasculares, disfunción e inflamación endotelial, arritmias, factores anatómicos, aterosclerosis temprana y polimorfismo genético. Es importante comprender el progreso de la investigación sobre estos posibles mecanismos y sus efectos sobre el LCR.
Trastorno microvascular
Las arterias coronarias forman una red vascular continua que comprende arterias coronarias subepicárdicas, prearteriolas, arteriolas pequeñas y capilares. De estas, las prearteríolas, arteríolas pequeñas y capilares constituyen la microcirculación coronaria, que desempeña un papel fundamental en la regulación del flujo sanguíneo25,26.
Varios estudios han revelado anomalías en la resistencia microcirculatoria. Fineschi et al. demostraron que los pacientes con LCR presentaban una resistencia microvascular en reposoaumentada 13. Además, se ha demostrado la presencia de déficits microcirculatorios en pacientes con LCR basándose en el deterioro del grosor coroideo subfoveal, el grosor de la capa peripapillar de fibras nerviosas retinianas y la función endotelial microvascularcutánea 14,27. Mayer et al. informaron que los pacientes con LCR, medidos mediante pruebas invasivas de función coronaria, tenían más probabilidades de presentar un índice anormal de resistenciamicrocirculatoria 28. Además, la investigación básica ha encontrado que ciertas proteínas y vías de señalización juegan un papel en la regulación del LCR. Kochin et al. demostraron que, en el contexto de trastornos microcirculatorios, los niveles elevados de proteína inducible al estrés 2 (Sestrin2) están positivamente correlacionados con la aparición de LCR, potencialmente a través de la vía de señalizaciónAMPK/mTOR 29.
Además, Beltrame et al. informaron que el LCR está relacionado con un aumento persistente del tono microvascular coronario en reposo, reflejado en una reducción de la saturación de oxígeno de los senos catanasalescoronarios 30. Yilmaz et al. también encontraron que el síndrome metabólico, asociado a una mayor incidencia de flujo corrico lento, puede contribuir a la disfunción microvascular coronaria a través de múltiplesmecanismos 31. El estudio de Mangieri et al., que utilizó biopsias endocárdicas miocárdicas e investigaciones histopatológicas, encontró que la vasculatura se engrosó y la luz se redujo, lo que podría contribuir a un aumento de la resistencia alflujo 2. Estos estudios sugieren que los trastornos microvasculares funcionales y estructurales pueden contribuir al LCR. Sin embargo, los tamaños de muestra de estudios previos son pequeños y se necesitan estudios más grandes para aumentar la credibilidad de estos hallazgos.
Disfunción endotelial e inflamación
Las células endoteliales coronarias son la barrera natural entre la pared del vaso y el plasma; Secretan factores vasoconstrictores y vasodilatadores, que desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la vasoconstricción y lavasodilatación 32,33. Numerosos estudios han demostrado que la disfunción de las células endoteliales vasculares puede conducir al desarrollo de LCR al alterar el equilibrio entre mediadores vasoconstrictores y vasodilatadores, un proceso que puede contribuir al inicio y progresión dela enfermedad 12,27,34,35.
Actualmente, el óxido nítrico (NO) se reconoce como uno de los factores vasodilatadores más importantes y es uno de los indicadores más utilizados de la funciónendotelial 36,37,38. En condiciones fisiológicas, el NO endógeno se produce principalmente por la NO sintasa endotelial (eNOS) mediante la conversión de L-arginina en citrulina, y posteriormente se convierte en monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) en las células musculares lisas, lo que conduce a la vasodilatación mediante la activación de quinasas proteicas y a la reducción de Ca2+ 39,40,41 intracelular . La endotelina-1 (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes y se ha demostrado que aumenta la resistencia vascular periférica al facilitar la liberación de Ca2+ de reservas intracelulares o la apertura de canales de calcio, incrementando así la concentración intracelular de Ca2+ e induciendo vasoconstricción 8,42. En estudios que examinaron la vasoconstricción y vasodilatación endoteliales, la disminución de los niveles plasmáticos de NO y el aumento de ET-1 fueron prevalentes en pacientes con LCR, lo que sugiere un desequilibrio de factores vasodilatatorios que puede ser un factor importante asociado al desarrollo delLCR 32,43.
Además, la disfunción de las células endoteliales vasculares también está implicada en el LCR. El ensamblaje de paraspeckle nuclear transcript 1 (NEAT1) es un regulador importante de la aterosclerosis. NEAT1 puede afectar la expresión de la molécula soluble de adhesión intercelular-1 (sICAM-1), suprimir la proliferación de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVECs) y promover la apoptosis celular endotelial, contribuyendo así a la disfunción endotelial vascular y al desarrollo de flujo corario lento. Turhan et al. informaron además que los niveles de molécula de adhesión de células vasculares plasmáticas-1 (VCAM-1), molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y E-selectina aumentaron notablemente en pacientes con LCR y mostraron una correlación positiva significativa con el recuento de marcos TIMI corregido (cTFC)44.
Además de estos factores, la inflamación es también un factor patógeno subyacente del LCR. La inflamación se ha asociado con la patogénesis y el desarrollo delLCR 44,45. Las citocinas inflamatorias son un grupo diverso de citocinas, incluyendo interleucinas (IL) y proteínas C reactivas (CRP)46,47,48. La PCR se ha relacionado con la inflamación crónica debido a su papel en la remodelación vascular y el aumento de la resistencia al flujo, ambos factores que pueden contribuir a un flujo sanguíneo más lento. Varios estudios también han reportado niveles más altos de receptor tipo Toll 4 (TLR4), miR-155, TNF-α, IL-1 e IL-6, junto con niveles más bajos de IL-10, en el grupo del LCR en comparación con los controles, lo que sugiere una asociación entre el LCR y las respuestas inflamatoriasvasculares 49,50,51. Zengin et al. informaron que la angina recurrente y el infarto de miocardio eran más frecuentes en pacientes con una mayor proporción neutrófilos/linfocitos (NLR)52. Roshanravan et al. encontraron que los pacientes con LCR tenían una expresión significativamente mayor de ARNm IL-1β y NF-κB, lo que muestra que la patogénesis del fenómeno del LCR puede estar estrechamente asociada con lainflamación 11. Estos estudios han investigado marcadores de respuesta inflamatoria en pacientes con LCR y han encontrado que los marcadores inflamatorios son más altos en pacientes con LCR que en los controles, lo que apoya la posibilidad de que la inflamación contribuya al proceso patológico del LCR.
En cuanto a la inflamación sistémica, el índice inmunoinflamatorio sistémico (SII) ha surgido como predictor de diversas complicaciones cardiovasculares. Este índice también se ha utilizado para estimar el riesgo de nefropatía inducida por contraste en pacientes con infarto de miocardio no elevado del segmentoST 53. Además, la inflamación sistémica está asociada con la remodelación estructural54 y la arritmogénesis55, e influye en las tasas de éxitoprocedimentales 56,57. Estudios recientes también han revelado que los indicadores de inflamación sistémica pueden ayudar a predecir el LCR. En un estudio retrospectivo con 197 pacientes, se encontró una correlación positiva con el LCR (SII), la relación plaqueta-linfocitos (PLR), la NLR y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) con el LCR. Específicamente, se identificó la SII como un predictor independiente delLCR 58. Otro estudio encontró que la IBI predecía de forma independiente el fenómeno de flujo lento coronario (CSFP) y estaba positivamente correlacionada con la trombolisis media en el recuento de marcos de infarto de miocardio (mTFC) y el número de arterias coronariasafectadas 59. Dado el papel central de la disfunción endotelial, las citocinas inflamatorias y las moléculas de adhesión en la patogénesis del LCR, los índices inflamatorios periféricos de la sangre fácilmente disponibles —como SII, NLR, PLR y hsCRP— ofrecen herramientas prácticas para integrar estos conocimientos mecanicistas en la evaluación clínica. A diferencia de las citocinas individuales o moléculas de adhesión que requieren ensayos especializados, estos índices compuestos pueden derivarse de hemogramas completos rutinarios y se ha demostrado correlacionarse con la gravedad del LCR y el mTFC. Por lo tanto, incorporar la SII y parámetros inflamatorios relacionados en la evaluación de pacientes con sospecha de LCR puede aumentar la estratificación del riesgo y proporcionar información pronóstica más allá de los hallazgos angiográficos tradicionales. Estos parámetros inflamatorios también pueden mejorar la predicción de la morbilidad y mortalidad a largo plazo y ayudar a identificar individuos de alto riesgo que podrían beneficiarse de terapias antiinflamatorias o protectoras endoteliales.
Arritmia
Se han detectado arritmias ventriculares y auriculares en pacientes con flujo coronariolento 17,18,19, y la presencia de flujo lento durante la angiografía coronaria puede estar asociada con la aparición de arritmias. Además, se ha sugerido que la fibrilación auricular (FA) es un factor de riesgo independiente para el desarrollo del LCR, y la incidencia del LCR está significativamente correlacionada con el estado de episodio60 de la FA.
Varios estudios experimentales han demostrado que la FA puede reducir el flujo sanguíneo coronario alterando la estructura y función de lasaurículas 60,61. Al comparar la media de los conteos de marcos TIMI (TFC) de los pacientes, Luo et al. informaron que la FA estaba presente en el 18% de los pacientes con LCR frente al 6% de los controles (p < 0,01), y que se identificó la FA como un factor de riesgo independiente para el LCR (OR: 2,8; IC 95%: 1,5–5,2), lo que sugiere que la FA está asociada con un flujo sanguíneo coronario alteradoy atenuado 23. Además, Zhuang et al. demostraron en un estudio transversal sobre fibrilación auricular y flujo sanguíneo coronario lento que la incidencia de LCR fue significativamente mayor en el grupo de fibrilación auricular que en el grupo control, lo que sugiere que la FA está significativamente asociada con elLCR 62. Las ondas fibrilatorias finas pueden ser el principal mecanismo patógeno de la reducción del flujo sanguíneo coronario en pacientes conFA 63.
La dispersión del intervalo QT (QTD) refleja diferencias en la repolarización cardíaca y en áreas de inestabilidad electrofisiológica cardíaca. Según estudios previos, los pacientes con LCR presentan una dispersión en intervaloQT más larga 5. Simsek et al. encontraron que el intervalo máximo corregido de QT (QTcmax) y la dispersión QTc (QTcD) se prolongaron significativamente en pacientes con LCR mediante análisis comparativos entre pacientes con LCR y sujetoscontrol 5. Estos cambios sugieren un mayor riesgo de arritmias ventriculares en pacientes con LCR. Un caso reciente de sarcoidosis cardíaca con taquicardia ventricular refractaria y flujo corario lento sugiere además que la inflamación miocárdica, la disfunción microvascular y las arritmias ventriculares malignas pueden coexistir en determinados entornosclínicos 64.
Millar et al. demostraron que los latidos prematuros originados en diferentes sitios tienen distintos efectos hemodinámicos, siendo los latidos prematuros apicales los que tienen el mayor efecto en el flujo sanguíneocoronario 65. Esto puede estar relacionado con el hecho de que la localización del marcapasos afecta al sistema cardiovascular en diferentes medidas. Además, estudios recientes han demostrado que la función autónoma tiene un impacto importante en el sistema cardiovascular. Se ha demostrado que la variabilidad de la frecuencia cardíaca influye en el inicio de contracciones ventriculares prematuras a través del sistema nervioso autónomo, lo que conduce al fenómeno de un flujo sanguíneo coronariolento 66,67. Aunque estudios previos han demostrado una relación entre el LCR y elevaciones anormales de los índices electrocardiográficos de arritmias ventriculares, existe una escasez de información sobre si los episodios de arritmia ventricular afectan a la incidencia del LCR. Además, se requieren estudios experimentales para esclarecer los mecanismos por los cuales las arritmias afectan al LCR.
Factores anatómicos
Los factores anatómicos que afectan al LCR incluyen cambios en las características plaquetarias y eritrocitarias, la anatomía de las arterias coronarias y otras características estructurales que pueden ayudar a dilucidar la patogénesis del flujo sanguíneo coronario lento. Se ha demostrado que los pacientes con LCR tienen un grosor coroideo subfoveal (SFCT) más delgado. La anatomía de las arterias coronarias, incluyendo el índice luminal y la ramificación distal del vaso, también ha sido implicada en elLCR 14. Un estudio de Nie et al. sobre las características anatómicas de las arterias coronarias locales en pacientes con flujo coronario lento mostró que una mayor ramificación distal y tortuosidad coronaria se asociaron con un flujo sanguíneo intracoronario máslento 68. Además, se ha demostrado que cuanto mayor es el volumen corpuscular medio (MCV), mayor es la probabilidad de LCR. Los eritrocitos transportan osígeno y dióxido de carbono, y su función depende de la deformabilidad de los eritrocitos; un aumento del MCV puede reducir esta deformabilidad, contribuyendo así a la ralentización del flujosanguíneo 69. El aumento del volumen de tejido adiposo epicárdico (EAT), medido por la angiografía por tomografía computarizada, está fuertemente asociado con elLCR 70.
Aterosclerosis temprana
La evidencia sugiere que los vasos vasculares en pacientes con LCR probablemente presenten cambios morfológicos y un mayor grosor de la íntima media a medida que la enfermedad progresa. Por ello, la ecografía intravascular y la evaluación del grosor de la carótida íntima media pueden ayudar a identificar la aterosclerosis subclínica. La ecografía intravascular (IVUS) es útil para detectar cambios ateroscleróticos tempranos que pueden no ser visibles en la angiografía convencional. Utilizando la evidencia intravenosa de engrosamiento íntimo en pacientes con LCR, Cin et al. propusieron que el LCR puede representar aterosclerosis difusa que involucra tanto al sistema microvascular como a las arterias coronariasepicárdicas 71. Las investigaciones han demostrado que los pacientes con LCR presentan frecuentemente niveles sustanciales de calcificación de la pared de la arteria coronaria, engrosamiento íntimo difuso y cambios coronarios ateroscleróticos noobstructivos. Además, los triglicéridos están implicados en el proceso aterosclerótico, y se ha demostrado que los niveles de triglicéridos están elevados en pacientes con flujo coraltero lento en comparación con un grupo no coronario de flujo lento, lo que es una prueba de que el LCR puede representar una etapa temprana de la aterosclerosiscoronaria 73. Un aumento del grosor de la arteria íntima media (IMT) de la carótida es un signo temprano de aterosclerosis. Los resultados de ciertos estudios demuestran una correlación entre valores elevados de TMI y elLCR 12,74. Estos hallazgos implican que los pacientes con LCR pueden experimentar cambios ateroscleróticos subclínicos.
Polimorfismo genético
A medida que la investigación sobre el LCR continúa expandiéndose, los investigadores han comenzado a reconocer asociaciones entre el LCR y los polimorfismos genéticos subyacentes. Un estudio de Sun et al. sugirió que tres genes estrechamente relacionados con la respuesta inmuneinflamatoria —receptor peptídico formilo 1 (FPR1), receptor peptídico formilo 2 (FPR2) y receptor de quimiocinas C-X-C tipo 4 (CXCR4)— podrían desempeñar un papel importante en elLCR 75. Además, muchos estudios han demostrado que los polimorfismos génicos están estrechamente asociados con el LCR. Mutluer et al., en su estudio sobre la correlación entre el polimorfismo de clústeres génicos de interleucina-1 (IL-1) y el LCR, encontraron que el polimorfismo de nucleótido único IL-1β-3954 puede contribuir al desarrollo del LCR mediante factores inflamatorios que potencian la actividad del sistemainmunitario 76. Liu et al. apoyaron que el polimorfismo IL-6-634C/G está asociado con el LCR en la población hanchina 77. Shi et al. demostraron que el alelo A en el polimorfismo IL-10-592A/C está asociado con un mayor riesgo de LCR en la población hanchina 51.
Dado que los niveles de eNOS están elevados en pacientes con LCR, algunos investigadores han propuesto una posible asociación entre los polimorfismos genéticos de eNOS y el desarrollo de LCR. Nurkalem et al. informaron que el polimorfismo eNOS T-786C es un factor de riesgo para el LCR y concluyeron que el alelo C está positivamente correlacionado con el conteo de marcosTIMI 78. Los resultados de un estudio realizado entre iraníes por Karimi et al. indican que el polimorfismo del gen eNOS Asp298Glu (894G/T) es un posible factor de riesgo para elLCR 16. Sin embargo, Caglayan et al. no informaron de asociación entre el polimorfismo eNOS Glu298Asp y el riesgo de LCR en una poblaciónturca 79.
Terapia
Actualmente, con los avances en la investigación sobre los mecanismos del LCR, también se están desarrollando fármacos terapéuticos para el LCR. Sin embargo, dado que la etiología y la patogénesis del LCR aún no se han aclarado completamente, la mayoría de los tratamientos para el LCR siguen siendo empíricos. El dipiridamol puede mejorar la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo y ejercer efectos vasodilatadores sobre los microvasos coronarios en pacientes con LCR. La trimetazidina puede mejorar los índices de repolarización ventricular y la función diastólica del ventrículo izquierdo, así como reducir la presión arterial diastólica en pacientes conLCR 80. Además, se ha comprobado que la trimetazidina reduce la variabilidad de la frecuencia cardíaca, ayudando así en el tratamiento delLCR 63. El nebivolol mejora la función endotelial y disminuye el riesgo de arritmias ventriculares en pacientes con LCR. La nicorandil eleva los niveles de NO y disminuye los de ET-1, reduciendo así la disfunción endotelial y microcirculatoria en el tratamiento delLCR 81,82. Se ha demostrado que una formulación de medicina tradicional china produce efectos antiplaquetarios, antiinflamatorios y cardioprotectores, y mejora el flujo sanguíneo en pacientes con flujo coronariolento 83,84. Tras el tratamiento, los valores de CTFC en pacientes con LCR se redujeron significativamente en las tres principales arterias coronarias (LAD, LCX y RCA), con mejoras del 12,92%, 15,25% y 22,76%, respectivamente (todas P < 0,05). Además, esta formulación atenúa las lesiones ateroscleróticas en el modelo murinodeficiente en ApoE 84.
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Los autores no tienen conflictos de interés que declarar.
Los investigadores desean expresar su agradecimiento a sus colegas de la Escuela de Medicina Clínica de la Universidad Médica Secundaria de Shandong y del Primer Hospital Popular de la ciudad de Jining, China. Reconocemos el uso de Grammarly [https://grammarly.com] para revisar gramáticamente el manuscrito en la etapa final de la preparación. Este trabajo no recibió ninguna subvención específica de agencias financiadoras del sector público, comercial o sin ánimo de lucro.
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