Este artículo describe un enfoque combinado funcional y urinario basado en biomarcadores para predecir los requerimientos de terapia de reemplazo renal en pacientes con insuficiencia renal aguda asociada a sepsis.
Artículo de investigación
Este artículo describe un enfoque combinado funcional y urinario basado en biomarcadores para predecir los requerimientos de terapia de reemplazo renal en pacientes con insuficiencia renal aguda asociada a sepsis.
Este estudio tuvo como objetivo investigar el valor predictivo de un modelo que combina la prueba de esfuerzo furosemida (FST) con el inhibidor urinario de la metaloproteinasa-2 (TIMP-2) y la proteína de unión a factores de crecimiento similar a insulina 7 (IGFBP-7) para predecir el inicio de la terapia de reemplazo renal (TRR) en un plazo de 7 días en pacientes con insuficiencia renal aguda asociada a sepsis (SA-AKI). Un total de 63 pacientes con AZ-AKI ingresados en las unidades de cuidados intensivos (UCI) del Hospital Popular Zhongwei y del Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Ningxia entre enero de 2025 y noviembre de 2025 fueron inscritos en este estudio. Según si la TRR se inició en un plazo de 7 días, los pacientes se dividieron en un grupo de TRR (n = 20) y un grupo no RRT (n = 43). Se recopilaron características clínicas, parámetros de laboratorio y biomarcadores urinarios. Se midieron los niveles urinarios de TIMP-2 e IGFBP-7 mediante un ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas, y se evaluó el rendimiento predictivo de la FST combinada con la [TIMP-2] urinaria * [IGFBP-7] mediante regresión logística multivariante y análisis de la curva de características operadoras del receptor (ROC). Los resultados mostraron que 20 pacientes (31,7%) requirieron TRR durante el seguimiento, mientras que 43 pacientes (68,3%) no. En comparación con el grupo sin RRT, los pacientes presentaban disfunción renal más grave y una mayor incidencia de eventos renales adversos. El análisis ROC demostró que el área bajo la curva (AUC) para FST, TIMP-2*IGFBP-7 de referencia, TIMP-2*IGFBP-7 se medía 2 horas después de FST, y el modelo combinado era 0,878, 0,820, 0,845 y 0,966, respectivamente. La regresión logística multivariante confirmó además que el indicador combinado de FST y TIMP-2*IGFBP-7 urinario era un predictor independiente del requerimiento de RRT. Estos hallazgos sugieren que el modelo combinado de FST y TIMP-2*IGFBP-7 urinario puede ser útil para la estratificación temprana del riesgo en pacientes con ACA-SA con alto riesgo de requerir TRR.
La sepsis es un síndrome clínico crítico comúnmente encontrado en la unidad de cuidados intensivos (UCI), caracterizado por una alta morbilidad y mortalidad. La respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la sepsis puede provocar disfunción multiorgánica, entre las que se encuentra la lesión renal aguda asociada a sepsis (SA-AKI) es una de las complicaciones más comunes y graves 1,2,3. Estudios previos han informado que aproximadamente entre el 40% y el 50% de los pacientes con sepsis desarrollan SA-AKI, lo que se asocia con un aumento significativo de lamortalidad 4,5,6. Por ello, la identificación temprana y el diagnóstico preciso de la AKA son esenciales para evaluar la progresión de la enfermedad y guiar estrategias terapéuticas. En pacientes con AZ-AKI progresiva, el inicio oportuno de la terapia de reemplazo renal (TRR) desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis interna y en la prevención de la insuficiencia multiorgánica. Sin embargo, siguen faltando criterios fiables y objetivos para determinar el momento óptimo de inicio de la TRR en la prácticaclínica 7,8.
En los últimos años, los biomarcadores han atraído una considerable atención por el diagnóstico precoz y la estratificación de riesgos deSA-AKI 9,10,11. El inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2 (TIMP-2) y la proteína de unión a factores de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-7) reflejan el paro del ciclo celular tubular renal y respuestas al estrés celular, y se ha demostrado que poseen un buen valor predictivo para la aparición y progresión de la lesión renalaguda 12,13. Además, la prueba de esfuerzo de furosemida (FST) evalúa la respuesta renal a los diuréticos y refleja indirectamente el estado de reserva funcional tubular y perfusión renal, proporcionando una evaluación funcional sencilla y práctica de la gravedad de la lesiónrenal 14. No obstante, un único indicador tiene limitaciones para predecir el momento en que inicia la TRR y puede no captar completamente la función renal, la lesión local y los cambios fisiopatológicos sistémicos.
Por ello, este estudio empleó un modelo de predicción diagnóstica prospectiva de dos centros para evaluar conjuntamente los resultados de FST y los niveles urinarios [TIMP-2] * [IGFBP-7] en pacientes con SA-AKI. Al integrar variables clínicas e indicadores de laboratorio, nuestro objetivo era construir un modelo predictivo para la necesidad de RRT en un plazo de 7 días y evaluar su capacidad para identificar pacientes con SA-AKI de alto riesgo, proporcionando así evidencia que respaldara la toma temprana de decisiones clínicas.
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Inscripción de pacientes y aprobación ética
Este estudio fue diseñado como un estudio prospectivo de cohorte de dos céntricos. La población del estudio estaba compuesta por pacientes con lesión renal aguda asociada a sepsis (SA-AKI) que fueron ingresados en las unidades de cuidados intensivos (UCI) del Hospital Popular Zhongwei y en el Hospital General de la Universidad Médica de Ningxia entre enero de 2025 y noviembre de 2025. El protocolo de estudio fue aprobado por los Comités de Ética del Hospital General de la Universidad Médica de Ningxia (Aprobación: nº KYLL-2025-1232) y el Hospital Popular Zhongwei, Ningxia, China (Nº de Aprobación. NXZWSRMYYLL-202445). Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes o de sus representantes legales antes de la inscripción.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad ≥ 18 años; diagnóstico de sepsis según los criterios de sepsis-3.0; diagnóstico de lesión renal aguda según los criterios KDIGO 2012; y consentimiento informado por escrito proporcionado por el paciente o tutor legal.
Los criterios de exclusión fueron pacientes con enfermedad renal terminal (ERC estadio 5) o aquellos que recibían diálisis a largo plazo; disfunción hepática severa, definida como enfermedad hepática de clase C de Child-Pugh, no relacionada con el episodio actual de sepsis; alergia conocida a la furosemida; mujeres embarazadas o lactantes; Pacientes con datos clínicos incompletos, mediciones urinarias indisponibles o incompletas, o incapacidad para completar el protocolo del estudio.
Durante el periodo del estudio, se sometieron a 100 pacientes. Tras excluir 30 pacientes sin sepsis, 5 pacientes con datos faltantes y 2 pacientes que se retiraron del estudio, finalmente se incluyeron un total de 63 pacientes en el análisis.
Procedimientos diagnósticos para SA-AKI
Diagnóstico de sepsis
La sepsis fue diagnosticada segúnla definición 2,3 de sepsis-3.0. A los pacientes se les diagnosticó sepsis cuando había una infección confirmada o sospechosa, y la puntuación de la Evaluación Secuencial de Insuficiencia Orgánica (SOFA) aumentó en ≥2 puntos respecto al punto inicial. El diagnóstico de sepsis se determinó con base en la siguiente información: evidencia de infección, incluyendo infección pulmonar, abdominal, infección urinaria, infección biliar o infección de tejidos blandos; manifestaciones clínicas, como fiebre o hipotermia, escalofríos, alteración de la conciencia, hipotensión e inestabilidad hemodinámica; hallazgos de laboratorio, incluyendo recuento de glóbulos blancos, procalcitonina (PCT), interleucina-6 (IL-6) y niveles de lactato; evaluación de la disfunción orgánica utilizando la puntuación SOFA, que evalúa las funciones respiratorias, cardiovasculares, renales, neurológicas, hepáticas y de coagulación.
Diagnóstico de insuficiencia renal aguda
La lesión renal aguda (AKI) fue diagnosticada según los criterios15 de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012. La AKI se definía cuando se cumplían cualquiera de las siguientes condiciones: Un aumento de la creatinina sérica (Scr) ≥ 26,5 μmol/L en 48 horas; un aumento de la creatinina sérica ≥ 50% respecto al punto inicial; y una salida de orina de <0,5 mL/(kg·h) durante ≥6 h. Se obtuvo la Scr inicial a partir de los registros médicos disponibles antes o en el momento del ingreso; Los pacientes sin datos suficientes para la estadificación de KDIGO fueron excluidos por ser datos clínicos incompletos. La gravedad de la ICA se clasificó en las etapas 1, 2 y 3 según los criterios de KDIGO, basándose en la magnitud del aumento sérico de la creatinina y el grado de reducción de la salida de orina.
Definición de SA-AKI
Los pacientes que cumplían tanto los criterios de sepsis-3.0 para sepsis como los criterios diagnósticos KDIGO para la insuficiencia renal aguda fueron definidos como con insuficiencia renal aguda asociada a sepsis (SA-AKI). Posteriormente, los pacientes elegibles que cumplían con estos criterios fueron incluidos en el estudio.
Recogida de datos clínicos e indicadores de laboratorio
Tras confirmar el diagnóstico de SA-AKI, se recopilaron datos demográficos y clínicos de referencia, incluyendo: datos demográficos: edad y sexo; Información relacionada con la infección: lugar de infección y fuente del paciente; Comorbilidades: incluyendo hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica y enfermedades cardiovasculares; Evaluación de la gravedad de la enfermedad: puntuación y puntuación SOFA; Evaluación de Fisiología Aguda y Salud Crónica II (APACHE II);
Para la clasificación en estadio de la ICA, también se registraron indicadores de laboratorio dentro de las primeras 24 horas tras el ingreso en UCI, incluyendo: recuento de glóbulos blancos, recuento absoluto de linfocitos, porcentaje de neutrófilos, recuento de plaquetas, pH sanguíneo, lactato, albúmina, bilirrubina total, creatinina sérica, potasio sérico, procalcitonina (PCT) e interleucina-6 (IL-6).
Prueba de esfuerzo de furosemida (FST)
Se realizó la prueba de esfuerzo de furosemida (FST) para evaluar la reserva funcional tubular renal y el riesgo de progresión de la IAC16,17. En el presente estudio, la FST se administró tras establecer el diagnóstico de SA-AKI y cuando los pacientes desarrollaron signos clínicos de sobrecarga de líquidos durante el manejo temprano en la UCI. Las indicaciones predefinidas para la FST incluyeron un balance acumulado positivo de líquidos superior al 5% del peso corporal inicial, disnea recién desarrollada o edema periférico. La FST se realizaba según un protocolo estandarizado. Se administró furosemida por vía intravenosa a una dosis de 1,0–1,5 mg/kg, y se midió la producción total de orina durante las siguientes 2 horas. Una salida de orina de ≥200 mL en las 2 horas posteriores a la administración de furosemida se definió como responsiva a FST, mientras que una salida de orina de <200 mL se definió como FST no responsiva/alto riesgo. Durante la prueba se monitorizaron la presión arterial, la permeabilidad del catéter urinario, el balance de líquidos y el potasio sérico.
Medición de biomarcadores urinarios
Las muestras de orina se recogieron en los siguientes momentos: 0 h (línea base), 2 h después de la FST, 4 h después de la FST y 12 h después de la FST. Durante el periodo de observación, un pequeño número de pacientes tuvo una producción de orina notablemente reducida; Sin embargo, no se observó anuria completa en la cohorte analítica final. En pacientes con volumen urinario severamente reducido, se recogieron muestras siempre que fue posible, según el protocolo del estudio. Los pacientes con mediciones urinarias indisponibles o incompletas de biomarcadores fueron excluidos durante el cribado y el control de calidad de los datos. El procedimiento de procesamiento de la muestra fue el siguiente. Las muestras de orina se centrifugaron en menos de 2 horas después de la recogida. La centrifugación se realizó a 151 × g durante 15 minutos. El sobrenadante se transfería entonces a tubos estériles y se almacenaba a −80 °C hasta el análisis. Antes de la medición, las muestras se descongelaban y centrifugaban de nuevo. Se determinaron las concentraciones de inhibidor tisular de metaloproteinasa-2 (TIMP-2) y proteína de unión a factores de crecimiento similar a insulina (IGFBP-7) mediante ensayo inmunoenzimático ligado (ELISA), y se calculó el producto de la [TIMP-2] * [IGFBP-7]urinaria 11,13. No se disponían de RRID para los kits comerciales utilizados en este estudio. Los valores de los biomarcadores urinarios no se normalizaron a creatinina urinaria.
Construcción del modelo predictivo
El objetivo principal del estudio fue el inicio de la terapia de reemplazo renal (TRR) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción. La TRR se inició según indicaciones clínicas rutinarias, incluyendo hiperpotalemia refractaria, acidosis refractaria, sobrecarga de líquidos, oliguria/anuria o complicaciones urémicas. Los pacientes se dividieron en dos grupos según si se iniciaba la TRR en 7 días: grupo RRT y grupo no RRT. El modelo predictivo se construyó de la siguiente manera. Primero, se compararon las características iniciales, los indicadores de laboratorio, los resultados de FST, la etapa de la AKI y los niveles de biomarcadores urinarios entre ambos grupos para identificar variables potenciales asociadas con el requerimiento de RRT. En segundo lugar, se realizó un análisis de regresión logística univariante para evaluar la asociación entre variables candidatas y la necesidad de la RRT en un plazo de 7 días. En tercer lugar, se incluyeron variables con P < 0,10 en el análisis univariante, junto con el estadio de AKI, dada su relevancia clínica para el requerimiento de RRT, en el modelo de regresión logística multivariante para identificar predictores independientes tras ajustar por posibles factores de confusión. Se puso especial énfasis en evaluar el valor predictivo del índice combinado de FST y urinario [TIMP-2] * [IGFBP-7]. Dado que la FST se administró según indicaciones clínicas predefinidas en lugar de en un punto temporal fijo predeterminado tras la admisión en la UCI, el momento exacto de la administración de FST no se especificó previamente como predictor candidato en el modelo multivariable primario.
Evaluación del rendimiento predictivo
Se utilizó el análisis de la curva de características de operación del receptor (ROC) para evaluar qué tan bien cada indicador individual y el modelo combinado identificaban a los pacientes que necesitaban TRR en un plazo de 7 días. Se determinaron el área bajo la curva (AUC), la sensibilidad y la especificidad. Se compararon los siguientes indicadores: Urinaria basal [TIMP-2] * [IGFBP-7]; Resultados de FST; Urinaria [TIMP-2] * [IGFBP-7] medida 2 horas después de la FST; El modelo combinado incorpora FST y urinario [TIMP-2] * [IGFBP-7] a las 2 horas después de FST. El rendimiento predictivo del modelo combinado se evaluó comparando los valores de AUC con los de indicadores individuales. La mejora neta de la reclasificación (NRI) para el modelo de biomarcadores de 2 horas se presenta en la Tabla Suplementaria S1.
Análisis estadístico
Las variables continuas normalmente distribuidas se informaron como media ± desviación estándar (DS) y se compararon entre grupos utilizando la prueba t de muestras independientes. Las variables continuas con distribuciones no normales se informaron como medianas (rango intercuartílico) y se compararon utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las variables categóricas se analizaron mediante la prueba del qui-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Se utilizó regresión logística para evaluar factores asociados con el requerimiento de RRT, reportándose razones de probabilidades (OR) e intervalos de confianza (IC) del 95%. Las curvas ROC se compararon utilizando la prueba de DeLong. Todas las pruebas fueron bilaterales, y P < 0,05 se consideró estadísticamente significativa.
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Inscripción de pacientes y características basales
En este estudio, un total de 100 pacientes fueron evaluados inicialmente. Tras excluir 30 pacientes sin sepsis, 5 pacientes con datos faltantes y 2 pacientes que se retiraron del estudio, finalmente se incluyeron en el análisis un total de 63 pacientes con insuficiencia renal aguda asociada a sepsis (SA-AKI) confirmada. De ellos, 42 eran hombres y 21 mujeres, con una edad media de 67,25 ± 14,5 años. Según si la terapi...
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Los autores no tienen conflictos de interés que revelar.
Contribuciones de los autores:
Shujuan Ning y Xiaojun Yang diseñaron el estudio. Shujuan Ning, Jingyan Chen, Jinlan Ma, Shenglin Su y Bo Li inscribieron a los pacientes y recogieron datos clínicos y muestras. Shujuan Ning analizó los datos y redactó el manuscrito. Xiaojun Yang revisó el manuscrito. Todos los autores aprobaron el manuscrito final.
Este trabajo fue apoyado por el Programa Clave de Investigación y Desarrollo de Desarrollo Social (Salud) de la ciudad de Zhongwei (2024shfz007).
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| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Automated Biochemical Analyzer | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BS-800 | |
| Gabinete de bioseguridad | Airtech (Suzhou) Co., Ltd., Suzhou, China | BSC-1300IIA2 | |
| Analizador de gases en sangre | Edan Instruments, Inc., Shenzhen, China | i15 | |
| Centrífuga (centrífuga refrigerada de baja velocidad) | Xiangyi Centrifuge Instrument Co., Ltd., Changsha, China | H1850 | |
| Kit ELISA para IGFBP-7 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H5567 | |
| Kit ELISA para TIMP-2 | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-H0003 | |
| Lector de microplacas ELISA | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-6100 | |
| Lavadora de microplacas ELISA | Rayto Life and Analytical Sciences Co., Ltd., Shenzhen, China | RT-2600C | |
| Furosemida | No especificado en los archivos de presentación | No especificado en los archivos de presentación | Administrado por vía intravenosa a 1,0–1,5 mg/kg para FST |
| Bomba de infusión | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneFusion SP5 | |
| Micropipeta | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | TopPette | |
| Microplaca (placa ELISA de 96 pocillos) | Elabscience Biotechnology Co., Ltd., Wuhan, China | E-EL-Plate96 | |
| Monitor multiparamético para pacientes | Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Shenzhen, China | BeneVision N12 | |
| Puntas de pipeta (200 μL) | Dragon Laboratory Instruments Co., Ltd., Shanghai, China | T-200 | |
| Software R | No especificado en los archivos de presentación | No especificado en los archivos de presentación | Usado para análisis estadísticos |
| Almacenamiento refrigerado (Refrigerador médico a 4 °C) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | HYC-290 | |
| Tubos de muestra estériles | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-ST02 | |
| Congelador ultrabajo (-80 °C) | Haier Biomedical Co., Ltd., Qingdao, China | DW-86L388 | |
| Tubos de recolección de orina | Kangjian Medical Supplies Co., Ltd., Jiangsu, China | KJ-UT01 |
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