Esta revisión sistemática y metaanálisis evaluó la eficacia y seguridad de la inyección de Xiaoaiping (XAP) combinada con quimioterapia frente a la quimioterapia sola en pacientes con cáncer de mama. Este estudio tuvo como objetivo proporcionar una referencia basada en evidencia para la toma de decisiones clínicas mediante la búsqueda sistemática de bases de datos electrónicas y la síntesis cuantitativa de la evidencia de ensayos controlados aleatorizados.
Artículo de investigación
Inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia frente a quimioterapia sola para el cáncer de mama: una revisión sistemática y un metaanálisis
En este artículo
Resumen
Resumen
Esta revisión sistemática y metaanálisis evaluó la eficacia y seguridad de la inyección de Xiaoaiping (XAP) combinada con quimioterapia frente a la quimioterapia sola en pacientes con cáncer de mama, con el objetivo de proporcionar una referencia basada en evidencia para el tratamiento clínico. Se realizaron búsquedas en PubMed, Embase, Web of Science, la Biblioteca Cochrane, la Infraestructura Nacional de Conocimiento de China (CNKI), Wanfang Data y la Base de Datos de Literatura Biomédica de China (CBM) desde su creación hasta el 30 de abril de 2025, para identificar estudios sobre cáncer de mama. Los metaanálisis por pares se realizaron utilizando Stata 17.0 y RevMan 5.4.1. Se incluyeron un total de ocho estudios. El análisis agrupado indicó que, en comparación con la quimioterapia sola, la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia mejoró significativamente los resultados en pacientes con cáncer de mama (P < 0,05), redujo la incidencia de efectos adversos inducidos por la quimioterapia [RR = 0,67, IC del 95% (0,54, 0,82), Z = 3,79, P = 0,0002] y aumentó la tasa de respuesta objetiva [RR = 1,37, IC del 95% (1,21, 1,55), Z = 5,11, P < 0,00001]. Por lo tanto, la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia fue más eficaz que la quimioterapia sola en el tratamiento del cáncer de mama, reduciendo la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales y mejorando la tasa de respuesta objetiva. No obstante, se necesitan más estudios para proporcionar evidencia de apoyo más sólida.
Introducción
El cáncer de mama es una neoplasia maligna que se origina en los tejidos epiteliales de la mama y representa una importante carga para la salud pública a nivel mundial1. Según las últimas estimaciones de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer de mama se encuentra entre las malignidades más frecuentemente diagnosticadas en todo el mundo y sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en mujeres. En Estados Unidos, el cáncer de mama es el cáncer más comúnmente diagnosticado en mujeres y representa la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer, después del cáncer de pulmón2. En China, el cáncer de mama presenta características epidemiológicas distintas, con un pico de incidencia que ocurre aproximadamente entre los 45 y 54 años de edad, casi una década antes de lo observado en muchos países occidentales3. Además, en los últimos años la incidencia del cáncer de mama en China ha aumentado sustancialmente, lo que subraya la necesidad urgente de desarrollar y optimizar estrategias terapéuticas eficaces y seguras.
A pesar de los considerables avances en cirugía, radioterapia, terapia endocrina, terapia dirigida y quimioterapia sistémica, la quimioterapia sigue siendo un componente importante del tratamiento para pacientes con cáncer de mama avanzado o de alto riesgo. Sin embargo, la eficacia terapéutica de la quimioterapia puede verse limitada por la resistencia a los fármacos, la progresión de la enfermedad y las toxicidades relacionadas con el tratamiento. En consecuencia, se ha prestado una creciente atención a la integración de la quimioterapia convencional con intervenciones farmacológicas complementarias para potenciar la eficacia antitumoral y reducir los efectos adversos asociados al tratamiento.
La Vid Tongguang (Marsdenia tenacissima (Roxb.) Wight et Arn.), una planta medicinal perteneciente a la familia Apocynaceae (anteriormente Asclepiadaceae) y distribuida principalmente en Yunnan, Guizhou, Sichuan y otras regiones de China, tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional china4. Según el Materiamedica de Yunnan, la Vid Tongguang se caracteriza por propiedades amargas y astringentes y se utiliza tradicionalmente para eliminar el calor, desintoxicar, promover la diuresis y estimular la lactancia. Estudios fitoquímicos han identificado múltiples componentes bioactivos en la Vid Tongguang, incluidos glucósidos esteroides, polisacáridos y alcaloides5. Evidencia experimental creciente sugiere que estos componentes pueden ejercer actividades farmacológicas relevantes para el tratamiento del cáncer, incluyendo efectos inhibidores sobre la proliferación y progresión de células tumorales en cánceres de pulmón, hígado y gástrico6. La inyección Xiaoaiping, una preparación inyectable utilizada clínicamente derivada de la Vid Tongguang, ha sido posteriormente investigada como terapia complementaria para el cáncer7. Es importante destacar que estudios preclínicos y clínicos sugieren que la combinación de la inyección Xiaoaiping con terapias anticancerígenas convencionales puede proporcionar beneficios terapéuticos. Sin embargo, la magnitud y consistencia de estos efectos, particularmente la eficacia de la inyección Xiaoaiping combinada con quimioterapia de primera línea, permanecen inciertas.
Aunque varios ensayos controlados aleatorizados (ECA) han evaluado la eficacia y seguridad de la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia para el tratamiento del cáncer, la evidencia disponible no se ha sintetizado sistemáticamente con una consideración adecuada de la calidad y consistencia de la evidencia. En general, los estudios individuales han estado limitados por tamaños de muestra relativamente pequeños, regímenes de quimioterapia heterogéneos y diferencias en la evaluación de los resultados, lo que podría contribuir a la incertidumbre sobre la reproducibilidad y aplicabilidad clínica de los efectos terapéuticos reportados. Además, los posibles beneficios de esta terapia combinada deben sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de eventos adversos, y el balance general entre eficacia y seguridad sigue sin aclararse adecuadamente. Por lo tanto, persiste una importante brecha de evidencia respecto a si la adición de la inyección de Xiaoaiping a la quimioterapia de primera línea produce mejoras clínicamente significativas en la eficacia del tratamiento sin aumentar la toxicidad relacionada con el tratamiento.
La hipótesis subyacente al presente estudio fue que la inyección de Xiaoaiping, cuando se administra en combinación con quimioterapia de primera línea, podría potenciar los efectos antitumorales y mejorar determinados resultados clínicos seleccionados en comparación con la quimioterapia sola, manteniendo al mismo tiempo un perfil de seguridad aceptable. Para abordar esta brecha de evidencia, se realizó una revisión sistemática y una síntesis cuantitativa de los ECA disponibles de acuerdo con las directrices PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)8. Específicamente, el metaanálisis tuvo como objetivo evaluar de manera integral la eficacia y seguridad de la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia de primera línea en pacientes con cáncer de mama, prestando especial atención a la respuesta al tratamiento, el control de la enfermedad, los resultados relacionados con la supervivencia, la calidad de vida y los eventos adversos relacionados con el tratamiento. A través de la integración y síntesis cuantitativa de la evidencia aleatorizada disponible, el análisis buscó aclarar el valor terapéutico y el perfil de seguridad de esta estrategia combinada, evaluar la consistencia de los hallazgos y las posibles fuentes de heterogeneidad entre los ensayos existentes, y proporcionar una base de evidencia más sólida para la toma de decisiones clínicas y la integración racional de intervenciones derivadas de la medicina tradicional china con la quimioterapia convencional.
Protocolo
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura para identificar ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluasen la eficacia y seguridad de la inyección de Xiaoaiping (XAP) combinada con quimioterapia convencional para el tratamiento del cáncer de mama. Se consultaron las siguientes bases de datos electrónicas desde su creación hasta el 30 de abril de 2025: PubMed, Embase, Web of Science, la Biblioteca Cochrane, la Infraestructura Nacional de Conocimiento de China (CNKI), Wanfang Data, la Base de Datos de Literatura Biomédica China (CBM) y la base de datos de la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI). La estrategia de búsqueda se elaboró mediante una combinación de vocabulario controlado, incluyendo Términos de Encabezamiento Médico (MeSH), y términos libres relacionados con la intervención y la enfermedad de interés.
Los términos de búsqueda comprendieron dos dominios conceptuales: la inyección de Xiaoaiping y sus constituyentes activos o fuente botánica, y el cáncer de mama y terminología relacionada. Se consideraron sinónimos y variantes ortográficas para maximizar la sensibilidad de la búsqueda. Los términos de búsqueda en inglés incluyeron, entre otros, inyección de Xiaoaiping, Xiao Ai Ping, Xiaoaiping, Marsdenia tenacissima, extracto de Marsdeniae tenacissimae, cáncer de mama, neoplasia de mama, carcinoma de mama, tumor de mama, cáncer mamario, neoplasia maligna de la mama y neoplasia maligna de mama.
La estrategia de búsqueda se adaptó a la sintaxis específica y a las características de indexación de cada base de datos. La estrategia de búsqueda en PubMed fue la siguiente: (“Xiaoaiping” OR “Xiao Ai Ping” OR “Xiaoaiping Injection” OR “Marsdenia tenacissima” OR “Marsdeniae tenacissimae extract”) AND (“Breast Neoplasms” OR “Breast Cancer” OR “Breast Carcinoma” OR “Breast Tumor” OR “Mammary Cancer” OR “Malignant Neoplasm of Breast” OR “Breast Malignant Neoplasm”). Las estrategias de búsqueda completas para todas las bases de datos se proporcionaron en los Materiales Suplementarios. Además, se revisaron manualmente las listas de referencias de todos los estudios elegibles y las revisiones sistemáticas pertinentes para identificar estudios potencialmente relevantes que no hubieran sido recuperados mediante las búsquedas electrónicas en bases de datos. No se impusieron restricciones respecto al año de publicación, aunque las publicaciones se limitaron al idioma chino o inglés.
La estrategia de búsqueda se diseñó para equilibrar sensibilidad y especificidad y posteriormente se adaptó para las demás bases de datos electrónicas. Todos los registros recuperados se importaron a un software de gestión de referencias para la eliminación de duplicados y el cribado subsiguiente.
Diseño del estudio
Esta revisión sistemática y metaanálisis incluyó ensayos controlados aleatorizados prospectivos que investigaron la eficacia y/o seguridad de la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia convencional en pacientes con cáncer de mama. Solo se consideraron elegibles los ensayos controlados aleatorizados. Se excluyeron estudios observacionales, incluidos estudios transversales, de cohorte y de casos y controles, porque el objetivo principal era estimar los efectos comparativos del tratamiento basándose en evidencia aleatorizada.
La revisión sistemática y el metaanálisis se realizaron y reportaron de acuerdo con la declaración de Elementos Preferidos para la Presentación de Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA 2020)8. Las preguntas de la revisión, los criterios de elegibilidad y el plan de análisis se establecieron antes de la selección de estudios y la extracción de datos, y la revisión completada se informó de acuerdo con la lista de verificación PRISMA 2020.
Criterios de elegibilidad
Los estudios se seleccionaron según el marco de Población, Intervención, Comparador, Resultados y Diseño del Estudio (PICOS).
Criterios de inclusión
Los estudios elegibles incluyeron pacientes adultos con diagnóstico confirmado de cáncer de mama, independientemente de la etapa tumoral, el subtipo histológico o el entorno de tratamiento. La intervención consistió en la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia convencional, registrándose la dosis, la duración del tratamiento y el régimen de quimioterapia específico tal como se informó en cada estudio elegible. El grupo de comparación recibió únicamente quimioterapia convencional, utilizando un régimen igual o comparable al administrado en el grupo de intervención. Se requirió que los estudios elegibles informaran al menos un resultado de interés preespecificado, incluyendo la tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR), la calidad de vida, los resultados relacionados con la progresión o los eventos adversos relacionados con el tratamiento. También se consideraron los indicadores bioquímicos y hematológicos cuando se informaron como resultados clínicamente relevantes de seguridad o respuesta al tratamiento. Solo se incluyeron ensayos controlados aleatorizados prospectivos con diseño de grupos paralelos y publicaciones en chino o inglés.
Criterios de exclusión
Se excluyeron publicaciones duplicadas o múltiples informes derivados de la misma población de pacientes. Cuando varias publicaciones presentaban datos de cohortes superpuestas, se conservó la publicación que contenía los datos más completos o más recientes. Asimismo, se excluyeron los estudios cuando no estaba disponible el texto completo o cuando no se pudieron extraer datos suficientes sobre los resultados, tras intentar obtener la información necesaria.
Se excluyeron estudios no aleatorizados, incluidos estudios transversales, de cohorte, de casos y controles, retrospectivos, series de casos y reportes de casos. También se excluyeron experimentos en animales, estudios in vitro, estudios farmacológicos, estudios mecanicistas e investigaciones básicas de laboratorio. No fueron elegibles revisiones, revisiones sistemáticas, metaanálisis, resúmenes de conferencias, opiniones de expertos, estudios cualitativos, comentarios y otros artículos que no correspondieran a investigación original.
Asimismo, se excluyeron los estudios cuando la inyección de Xiaoaiping no se administró como un tratamiento complementario a la quimioterapia convencional, cuando no se podía distinguir la intervención de otros tratamientos concomitantes, cuando no se informó ningún resultado de eficacia o seguridad preespecificado y relevante para los objetivos de la revisión sistemática, o cuando la intervención, el comparador, la población de estudio o las medidas de resultado eran inconsistentes con los criterios de elegibilidad predefinidos.
Selección de estudios y extracción de datos
Todos los registros identificados mediante las búsquedas en las bases de datos se importaron a un software de gestión de referencias para eliminar duplicados. Dos investigadores revisaron independientemente los registros recuperados mediante un proceso de dos etapas. Inicialmente, se revisaron los títulos y resúmenes según los criterios de elegibilidad predefinidos, y se excluyeron los estudios claramente irrelevantes. Para los registros que no pudieron clasificarse definitivamente según el título y el resumen, se obtuvo el texto completo y ambos investigadores lo evaluaron de forma independiente. Se documentaron las razones de exclusión durante la evaluación del texto completo.
La extracción de datos fue realizada de forma independiente por dos investigadores utilizando un formulario estandarizado para la extracción de datos. La información extraída incluyó el primer autor y el año de publicación; país o región; diseño del estudio y tamaño de la muestra; características de los pacientes, incluyendo edad y estado de la enfermedad; características de la intervención, incluyendo la dosis y la duración del tratamiento con la inyección de Xiaoaiping; régimen de quimioterapia y duración del tratamiento; características del comparador; resultados de eficacia reportados; resultados de seguridad y eventos adversos reportados; duración del seguimiento; y características metodológicas relevantes para la evaluación del riesgo de sesgo. Las discrepancias entre los dos investigadores se resolvieron mediante discusión. Cuando no se pudo alcanzar un consenso, un tercer investigador revisó de forma independiente el estudio pertinente y resolvió el desacuerdo.
Evaluación del riesgo de sesgo
La calidad metodológica y el riesgo de sesgo de los ECA incluidos fueron evaluados de forma independiente por dos investigadores mediante la herramienta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2), que fue desarrollada específicamente para ensayos controlados aleatorizados.
Se evaluaron cinco dominios: sesgo derivado del proceso de aleatorización, sesgo debido a desviaciones de las intervenciones previstas, sesgo debido a datos ausentes del resultado, sesgo en la medición del resultado y sesgo en la selección del resultado informado. Cada dominio se clasificó como riesgo bajo de sesgo, algunos riesgos de sesgo o riesgo alto de sesgo según los criterios de evaluación RoB 2. El riesgo general de sesgo para cada resultado se determinó a partir de las evaluaciones a nivel de dominio.
La evaluación del riesgo de sesgo fue realizada de forma independiente por dos investigadores. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión, con consulta a un tercer investigador cuando fue necesario. La Escala Newcastle-Ottawa (NOS) no se utilizó porque la revisión sistemática se limitó a ECA, para los cuales RoB 2 era el marco metodológico apropiado para evaluar el riesgo de sesgo.
Análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando software estadístico de metanálisis. El análisis estadístico principal siguió un marco de metanálisis por pares, ya que los estudios elegibles compararon directamente dos estrategias de tratamiento: inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia convencional frente a quimioterapia convencional sola. Los gráficos de bosque y los gráficos en embudo se generaron utilizando software de revisión sistemática y metanálisis.
Para resultados continuos medidos utilizando la misma escala en todos los estudios, se calculó la diferencia media (DM) y el intervalo de confianza (IC) del 95 % correspondiente. Cuando el mismo resultado se evaluó utilizando diferentes escalas de medición, se calculó la diferencia media estandarizada (DME) y el IC del 95 % correspondiente. Para resultados dicotómicos, incluyendo la tasa de respuesta objetiva, la tasa de control de la enfermedad y los eventos adversos, se calculó la razón de riesgo (RR) o la razón de momios (OR), junto con el IC del 95 % correspondiente, según fuera apropiado para los datos disponibles.
La heterogeneidad estadística entre los estudios se evaluó mediante la prueba Q de Cochran y el estadístico I2 . Se consideró que los valores de I2 de aproximadamente 25%, 50% y 75% indicaban heterogeneidad baja, moderada y alta, respectivamente. Cuando se identificó una heterogeneidad considerable, se exploraron las posibles fuentes mediante el análisis de diferencias en las características de los pacientes, los regímenes de quimioterapia, la dosis de la inyección de Xiaoaiping, la duración del tratamiento y las definiciones de los resultados.
Se utilizó un modelo de efectos aleatorios como enfoque analítico principal porque se anticipó heterogeneidad clínica y metodológica entre los ECA incluidos. Cuando la heterogeneidad fue insignificante y las características clínicas de los estudios incluidos fueron suficientemente comparables, se consideró un modelo de efectos fijos en los análisis de sensibilidad.
Se realizaron análisis de sensibilidad, cuando correspondía, mediante la exclusión secuencial de estudios individuales en análisis de exclusión individual o mediante la exclusión de estudios con alto riesgo de sesgo para evaluar la solidez de las estimaciones agrupadas.
Cuando había estudios suficientes disponibles, se realizaron análisis de subgrupos según características clínicamente relevantes, incluyendo el régimen de quimioterapia, la duración del tratamiento, la dosis de la Inyección de Xiaoaiping y las características de la enfermedad o del tratamiento. Estos análisis se consideraron exploratorios y los resultados se interpretaron con precaución.
Se evaluó descriptivamente el posible sesgo de publicación mediante gráficos en embudo para cada resultado. Dado que menos de 10 estudios contribuyeron a cada resultado, no se realizaron pruebas estadísticas formales para detectar sesgo de publicación, como la prueba de regresión de Egger, ni análisis de recorte y relleno. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y se consideró estadísticamente significativo un valor de P < 0,05.
Resultados
Proceso y resultados del cribado bibliográfico
Inicialmente se identificaron un total de 573 publicaciones. Tras un cribado progresivo, se incluyeron ocho estudios9,10,11,12,13,14,15,16. El proceso de cribado bibliográfico se presenta en Figura 1. Las búsquedas en las bases de datos arrojaron 573 registros, de los cuales se eliminaron 11 duplicados. Tras el cribado de títulos y resúmenes, se excluyeron cinco registros y se evaluaron completamente 13 artículos. Tras la evaluación según los criterios de elegibilidad predefinidos, ocho estudios fueron incluidos en la síntesis cualitativa y cuantitativa. El proceso completo de selección de estudios se realizó de acuerdo con las directrices PRISMA 2020 (Figura 1).
Las características de los ocho estudios incluidos se resumen en la Tabla 1. Se reclutaron un total de 651 pacientes: 325 en el grupo experimental que recibió la inyección de Xiaoaiping (XAP) combinada con quimioterapia, y 326 en el grupo control que recibió únicamente quimioterapia convencional. Los tamaños muestrales individuales de los estudios oscilaron entre 67 y 96 pacientes. Los estudios fueron publicados entre 2015 y 2021 e incluyeron diversas poblaciones con cáncer de mama, como pacientes con cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama avanzado y cáncer de mama triple negativo metastásico. En los ocho estudios, el XAP se administró en combinación con diversos regímenes de quimioterapia, incluyendo epirrubicina, SOX (oxaliplatino más S-1), TE (paclitaxel más epirrubicina), capecitabina, paclitaxel más cisplatino y AT (docetaxel más doxorrubicina), mientras que los grupos control recibieron los correspondientes regímenes de quimioterapia por separado (Tabla 1).
Las medidas principales de resultado informadas en los estudios incluidos fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR) y los efectos adversos, particularmente las reacciones adversas gastrointestinales y la mielosupresión. La ORR se calculó como (CR + PR)/(CR + PR + SD + PD) × 100%, donde CR, PR, SD y PD representaban remisión completa, remisión parcial, enfermedad estable y enfermedad progresiva, respectivamente. Los criterios de evaluación de la respuesta tumoral aplicados en los estudios incluidos se resumen en Tabla 2 y Tabla 3.
Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos
Los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) se presentan en la Tabla 2. La remisión completa (CR) se definió como la desaparición de todas las lesiones objetivo; la remisión parcial (PR), como una disminución ≥30 % respecto al valor basal en la suma de los diámetros más largos de las lesiones objetivo; la enfermedad progresiva (PD), como un aumento ≥20 % en la suma de los diámetros más largos o la aparición de nuevas lesiones; y la enfermedad estable (SD), como cambios que no cumplían ni los criterios para PR ni los para PD (Tabla 2).
Criterios de la Organización Mundial de la Salud para la respuesta de tumores sólidos
Los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para evaluar la respuesta de tumores sólidos se presentan en la Tabla 3. Según los criterios de la OMS, la RC se definió como la desaparición de lesiones durante más de cuatro semanas sin la aparición de nuevas lesiones, la RP como una disminución ≥50 % en el producto del diámetro máximo y su diámetro perpendicular máximo durante más de cuatro semanas, la EP como una disminución <50 % o un aumento ≤25 % en el mismo producto durante más de cuatro semanas, y la PD como un aumento >25 % en el producto o la aparición de nuevas lesiones (Tabla 3).
Evaluación de la calidad de la literatura
La calidad metodológica y el riesgo de sesgo de los ocho ECA incluidos se evaluaron utilizando la herramienta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2). Los juicios por dominio para cada estudio incluido se presentan en la Figura 2. Los ocho estudios se consideraron con bajo riesgo de sesgo respecto al proceso de aleatorización, ya que los métodos de generación de la secuencia aleatoria y, cuando se informaron, el ocultamiento de la asignación fueron descritos adecuadamente. En cuanto a las desviaciones respecto a las intervenciones previstas, en la mayoría de los estudios no se informó sobre el enmascaramiento de participantes y personal, lo que generó juicios de algunas preocupaciones, mientras que en algunos estudios sí se informó sobre el enmascaramiento de los evaluadores de los resultados, y se evaluó en consecuencia. Todos los estudios se consideraron con bajo riesgo de sesgo por datos ausentes en los resultados, ya que el número de pacientes analizados fue coherente con el número aleatorizado, y no se reportaron abandonos. No se identificó evidencia de informe selectivo para los resultados preespecificados, ni se detectaron otras fuentes evidentes de sesgo.
Las proporciones de estudios clasificados con riesgo bajo de sesgo, con algunas preocupaciones o con riesgo alto de sesgo para cada dominio de RoB 2 se resumen en la Figura 3. Se consideró que el riesgo general de sesgo en los resultados de interés variaba desde bajo riesgo hasta algunas preocupaciones, lo que respalda la interpretación de los metaanálisis posteriores, aunque se reconocen las limitaciones metodológicas de la evidencia incluida (Figura 3).
Tasa de respuesta objetiva
El análisis agrupado de la TRO para XAP más quimioterapia frente a quimioterapia convencional sola se muestra en la Figura 4. Un total de 236 pacientes en el grupo experimental recibieron XAP combinado con quimioterapia, de los cuales 189 lograron una respuesta objetiva, lo que corresponde a una TRO del 80,08 %. Entre 235 pacientes en el grupo control que recibieron solo quimioterapia convencional, 137 lograron una respuesta objetiva, lo que corresponde a una TRO del 58,30 %. No se detectó heterogeneidad significativa (P = 0,49, I2 = 0 %); por lo tanto, se utilizó un modelo de efectos fijos. La estimación del efecto agrupado fue RR = 1,37 (IC del 95 %: 1,21–1,55), Z = 5,11, P < 0,00001. En el gráfico de bosque, la estimación del efecto agrupado se ubicó a la derecha de la línea nula (RR = 1), dentro de la región que favorece al grupo experimental, y el intervalo de confianza no cruzó la línea nula (Figura 4). Estos hallazgos indicaron que XAP combinado con quimioterapia se asoció con una TRO significativamente mayor que la quimioterapia sola.
Evaluación del sesgo de publicación para la tasa de respuesta objetiva
El posible sesgo de publicación para la tasa de respuesta objetiva se evaluó de forma descriptiva mediante un gráfico en embudo (Figura 5). Seis estudios contribuyeron a este resultado. La distribución de las estimaciones del efecto fue visiblemente asimétrica, aunque todos los puntos se encontraban dentro de la región de confianza del 95 %, y varios estudios estaban cerca de la línea media. Estos hallazgos sugirieron un posible sesgo de publicación o efectos de estudios pequeños. Dado que menos de 10 estudios contribuyeron a este resultado, no se realizaron pruebas estadísticas formales para evaluar el sesgo de publicación.
Reacciones adversas gastrointestinales
El análisis agrupado de las reacciones adversas gastrointestinales con XAP más quimioterapia frente a quimioterapia convencional sola se muestra en la Figura 6. Un total de 325 pacientes en el grupo experimental recibieron XAP combinado con quimioterapia, de los cuales 74 presentaron reacciones adversas gastrointestinales, lo que corresponde a una incidencia del 22,77 %. Entre 326 pacientes en el grupo control que recibieron solo quimioterapia, 111 presentaron reacciones adversas gastrointestinales, lo que corresponde a una incidencia del 34,05 %. Se detectó heterogeneidad moderada a considerable (P = 0,009, I2 = 63 %); por lo tanto, se utilizó un modelo de efectos aleatorios. La estimación del efecto agrupado fue RR = 0,67 (IC del 95 %: 0,54–0,82), Z = 3,79, P = 0,0002. La estimación del efecto agrupado se ubicó a la izquierda de la línea nula (RR = 1), dentro de la región que favorece al grupo experimental, y el intervalo de confianza no cruzó la línea nula (Figura 6). Estos hallazgos indicaron que la combinación de XAP con quimioterapia se asoció con una incidencia significativamente menor de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con la quimioterapia sola.
Para explorar la heterogeneidad observada, se realizaron análisis de subgrupos preespecificados estratificados por régimen de quimioterapia (AT, TE, SOX y otros regímenes), y también se llevaron a cabo análisis de sensibilidad de tipo dejar-uno-fuera. La dirección y la significancia estadística del efecto agrupado permanecieron sin cambios en todos estos análisis, lo que indica que el hallazgo general fue robusto.
Se evaluó descriptivamente el posible sesgo de publicación para las reacciones adversas gastrointestinales mediante un gráfico en embudo (Figura 7). Ocho estudios contribuyeron a este resultado. La distribución de las estimaciones del efecto fue asimétrica, con el estudio de mayor tamaño muestral fuera de la región de confianza del 95%, dos estudios más pequeños que arrojaron estimaciones de efecto menores, y un estudio cercano a la línea media o cruzándola. Estos hallazgos sugirieron heterogeneidad y un posible sesgo de publicación (Figura 7).
Mielosupresión
El análisis agrupado de la mielosupresión con XAP combinado con quimioterapia frente a quimioterapia convencional sola se presenta en la Figura 8. Un total de 325 pacientes en el grupo experimental recibieron XAP combinado con quimioterapia, de los cuales 85 desarrollaron mielosupresión. Entre 326 pacientes en el grupo control que recibieron solo quimioterapia, 117 desarrollaron mielosupresión. Se detectó baja heterogeneidad (P = 0,23, I2 = 25 %); por lo tanto, se utilizó un modelo de efectos fijos. La estimación del efecto agrupado fue RR = 0,73 (IC del 95 %: 0,61–0,88), Z = 3,37, P = 0,0007. La estimación del efecto agrupado se ubicó a la izquierda de la línea nula (RR = 1), dentro de la región que favorece al grupo experimental, y el intervalo de confianza no cruzó la línea nula (Figura 8). Estos hallazgos indicaron que la combinación de XAP con quimioterapia se asoció con una incidencia significativamente menor de mielosupresión en comparación con la quimioterapia sola.
Se evaluó descriptivamente el posible sesgo de publicación para la mielosupresión mediante un gráfico en embudo (Figura 9). Ocho estudios contribuyeron a este resultado. La distribución de las estimaciones del efecto fue asimétrica, con un estudio fuera de la región de confianza del 95%, un estudio pequeño que arrojó una estimación del efecto relativamente baja y varios estudios cercanos a la línea media o que la cruzaban. Estos hallazgos sugirieron un posible sesgo de publicación o efectos de estudios pequeños (Figura 9).
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:
Todos los datos relevantes que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el Archivo Suplementario 1.
Figura 1: Proceso de selección de la literatura y elección de estudios. Diagrama de flujo que muestra la identificación, revisión, evaluación de elegibilidad e inclusión de ocho estudios según PRISMA 2020. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Juicios sobre el riesgo de sesgo a nivel de dominio para los ocho ensayos controlados aleatorizados incluidos, utilizando la herramienta Cochrane Risk of Bias 2. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Resumen del riesgo de sesgo en los estudios incluidos. Proporciones de estudios clasificados como riesgo bajo, algunos riesgos o riesgo alto de sesgo en cada dominio evaluado. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Gráfico forestal de la tasa de respuesta objetiva. Comparación entre la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia frente a quimioterapia sola. Abreviaturas: RR = razón de riesgo; IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Gráfico en embudo de la tasa de respuesta objetiva. Gráfico en embudo para la evaluación del posible sesgo de publicación entre los estudios que informan la tasa de respuesta objetiva. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6: Gráfico forestal de las reacciones adversas gastrointestinales. Comparación entre la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia frente a quimioterapia sola. Abreviaturas: RR = razón de riesgo; IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 7: Gráfico en embudo de reacciones adversas gastrointestinales. Gráfico en embudo para la evaluación del posible sesgo de publicación entre estudios que informan reacciones adversas gastrointestinales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 8: Gráfico forestal de la mielosupresión. Comparación entre la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia frente a la quimioterapia sola. Abreviaturas: RR = razón de riesgo; IC = intervalo de confianza. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 9: Gráfico en embudo de la mielosupresión. Gráfico en embudo que evalúa el posible sesgo de publicación entre los estudios que informan mielosupresión. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Tabla 1: Características de los estudios incluidos. Resumen de las poblaciones de estudio, tamaños de muestra, intervenciones, comparadores y regímenes de quimioterapia. Haga clic aquí para descargar esta tabla.
Tabla 2: Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos. Criterios utilizados para clasificar la remisión completa, la remisión parcial, la enfermedad estable y la enfermedad progresiva. Abreviaturas: CR = remisión completa; PR = remisión parcial; SD = enfermedad estable; PD = enfermedad progresiva; RECIST = Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos. Haga clic aquí para descargar esta tabla.
Tabla 3: Criterios de la Organización Mundial de la Salud para la respuesta de tumores sólidos. Criterios utilizados para clasificar la remisión completa, la remisión parcial, la enfermedad estable y la enfermedad progresiva. Abreviaturas: CR = remisión completa; PR = remisión parcial; SD = enfermedad estable; PD = enfermedad progresiva; WHO = Organización Mundial de la Salud. Haga clic aquí para descargar esta tabla.
Archivo suplementario 1: Datos brutos que sustentan el estudio. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Discusión
Hasta donde se conoce actualmente, esta es la primera revisión sistemática y metaanálisis que evalúa específicamente la eficacia y seguridad de la inyección de Xiaoaiping (XAP) combinada con quimioterapia en pacientes con cáncer de mama. Los resultados combinados indicaron que la XAP combinada con quimioterapia se asoció con una mayor tasa de respuesta objetiva (ORR) y menores incidencias de reacciones adversas gastrointestinales y mielosupresión en comparación con la quimioterapia sola, proporcionando evidencia cuantitativa sobre el valor potencial adyuvante de la XAP en la quimioterapia del cáncer de mama. De 236 pacientes que recibieron XAP combinada con quimioterapia, 189 lograron una respuesta objetiva, en comparación con 137 de 235 pacientes que recibieron solo quimioterapia. La estimación combinada indicó una ORR significativamente mayor con la terapia combinada (RR = 1.37; IC del 95 %, 1.21–1.55; P < 0.00001). Sheng et al.1,17 demostraron que el crecimiento y la invasión de lesiones de cáncer de mama estaban estrechamente asociados con el suministro sanguíneo de los tejidos tumorales y que los agentes quimioterapéuticos podían inhibir el crecimiento tumoral al interrumpir el aporte sanguíneo al tumor. Liu et al.18,19 informaron que los agentes quimioterapéuticos combinados podían inhibir la proliferación de células tumorales, reducir la perfusión sanguínea y la neoangiogénesis en los tejidos tumorales, disminuir la disponibilidad de oxígeno celular e inducir la apoptosis de las células tumorales. En un metaanálisis de 10 ensayos controlados aleatorizados (ECA) que incluyeron a 814 pacientes con cáncer gástrico avanzado, la XAP combinada con quimioterapia de primera línea mejoró la ORR a corto plazo, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en comparación con la quimioterapia sola20. Evidencia previa también ha sugerido una eficacia y seguridad clínicas favorables de la XAP combinada con quimioterapia21. En conjunto, estos hallazgos respaldan el valor terapéutico potencial de la XAP como complemento a la quimioterapia; sin embargo, un beneficio en la supervivencia en el cáncer de mama no pudo establecerse a partir de la evidencia disponible.
La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales fue del 22,77 % en el grupo de quimioterapia combinada con XAP frente al 34,05 % en el grupo de quimioterapia sola. Yang et al.22,23 informaron que, entre pacientes con cáncer de pulmón avanzado que recibieron XAP combinado con paclitaxel unido a albúmina y carboplatino, las puntuaciones de síntomas de medicina tradicional china, incluyendo disnea, sequedad de boca, tos con esputo y fatiga, fueron menores que las observadas con quimioterapia sola. Los niveles séricos de LTBP2, CA125, CCL11, CYFRA21-1 y CD8+ fueron más bajos en el grupo combinado, mientras que CD3+, CD4+ y la relación CD4+/CD8+ fueron más altos (P < 0,05). El régimen combinado también se asoció con una mayor tasa de control de la enfermedad, mejorías en los síntomas clínicos, la función inmune celular y los marcadores tumorales séricos, una mayor tasa de supervivencia a 1 año y una menor incidencia de reacciones adversas en pacientes con cáncer de pulmón avanzado. Fehrenbacher et al.24 informaron que la quimioterapia podría causar neuropatía periférica, mientras que Lyman et al.25 identificaron la neutropenia febril como un efecto adverso grave de la quimioterapia mielosupresora. Junto con los hallazgos combinados en cáncer de mama, estas observaciones sugirieron que el XAP como tratamiento adyuvante podría reducir ciertos efectos adversos asociados a la quimioterapia.
La mielosupresión es una complicación frecuente y potencialmente grave de la quimioterapia y la radioterapia, caracterizada por una disminución de los recuentos periféricos de células sanguíneas y asociada con una tolerancia reducida al tratamiento y un mayor riesgo de resultados clínicos adversos26. Los agentes quimioterapéuticos pueden provocar mielosupresión aguda al agotar las células madre hematopoyéticas y alterar el microambiente hematopoyético de la médula ósea responsable de la producción de factores reguladores hematopoyéticos27,28. En la presente meta-análisis, la incidencia de mielosupresión fue significativamente menor con XAP combinado con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola (RR = 0.73, IC del 95 %: 0,61–0,88, P = 0,0007). Meng et al.29 informaron asimismo que XAP combinado con quimioterapia mejoró los síntomas clínicos y la mielosupresión, y aumentó la calidad de vida en pacientes con cáncer de pulmón en estadio intermedio o avanzado. Estos hallazgos sugieren que XAP como tratamiento complementario podría beneficiar la mielosupresión inducida por la quimioterapia, aunque los mecanismos subyacentes y la relevancia clínica requieren una investigación adicional.
Deben considerarse varias limitaciones al interpretar estos hallazgos. En primer lugar, solo se incluyeron publicaciones en chino e inglés, y todos los estudios incluidos se realizaron en China, lo que limita la validez externa y la generalización de los hallazgos a otras poblaciones étnicas y entornos de atención sanitaria. En segundo lugar, solo se incluyeron ocho estudios, compuestos por siete publicaciones en chino y una en inglés, y menos de 10 estudios contribuyeron a cada resultado. Por lo tanto, no se realizaron pruebas estadísticas formales para evaluar el sesgo de publicación ni análisis de recorte y relleno. Los gráficos en embudo para la tasa de respuesta objetiva (ORR), las reacciones adversas gastrointestinales y la mielosupresión mostraron asimetría evidente, y no pudo descartarse un posible sesgo de publicación. Dado que los estudios más pequeños con resultados negativos pueden tener menos probabilidades de publicarse, las estimaciones agrupadas del efecto podrían haberse sobreestimado, por lo que la magnitud de los efectos del tratamiento observados debe interpretarse con cautela.
Tercero, se observó una heterogeneidad moderada a sustancial para las reacciones adversas gastrointestinales (I2 = 63%), lo que podría reflejar diferencias en los regímenes de quimioterapia (AT, TE y SOX), así como variaciones en la dosis de XAP, la duración del tratamiento, las características de los pacientes y las definiciones de los resultados entre los estudios incluidos. Aunque los análisis por subgrupos y de sensibilidad no alteraron sustancialmente las conclusiones generales, no pudo descartarse una heterogeneidad residual. Cuarto, los resultados a largo plazo, incluida la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y la calidad de vida, no se informaron de manera uniforme en los estudios incluidos; por consiguiente, no fue posible evaluar adecuadamente el beneficio clínico a largo plazo de la estrategia combinada. Quinto, no se informó el enmascaramiento de los participantes ni del personal en los estudios incluidos, lo que podría haber introducido un sesgo de desempeño. Asimismo, las diferencias en los criterios de evaluación de la respuesta tumoral, incluidos los criterios RECIST y los de la OMS, podrían haber afectado la TCR estimada.
En general, las evidencias disponibles indicaron que la inyección de Xiaoaiping combinada con quimioterapia se asoció con una mayor tasa de respuesta objetiva y menores incidencias de reacciones adversas gastrointestinales inducidas por la quimioterapia y mielosupresión, en comparación con la quimioterapia sola en pacientes con cáncer de mama. Estos hallazgos respaldan el posible valor adyuvante de XAP en la quimioterapia del cáncer de mama; sin embargo, el reducido número de estudios incluidos, la concentración geográfica de las evidencias, las limitaciones metodológicas de los ensayos primarios, la heterogeneidad entre estudios y el posible sesgo de publicación redujeron la confianza en la magnitud y la generalización de los efectos combinados. Además, las evidencias disponibles fueron insuficientes para establecer mejoras en los resultados de supervivencia a largo plazo. En consecuencia, los hallazgos deben interpretarse con precaución, y se requieren ensayos controlados aleatorizados adicionales, de gran escala, multicéntricos y rigurosamente diseñados, con definiciones estandarizadas de resultados, cegamiento adecuado cuando sea factible y reporte completo de la eficacia y seguridad a largo plazo, para proporcionar evidencias más sólidas.
Divulgaciones
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses financieros ni no financieros.
Contribuciones de los autores:
ZY e YY concibieron y diseñaron esta investigación. WB, PH y WY-569 k analizaron los datos. ZY, YY, CX-C y SJ-D participaron en la redacción del manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por el Proyecto Juvenil del Programa de Investigación Básica (No. 2024JCYJQN122).
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Base de datos de literatura biomédica china (CBM) | Academia China de Ciencias Médicas / proveedor asociado | N/A | Base de datos de literatura biomédica china |
| Infraestructura Nacional China de Conocimiento (CNKI) | CNKI | N/A | Base de datos de literatura en idioma chino |
| Biblioteca Cochrane | Cochrane | N/A | Base de datos consultada para hallar ensayos controlados aleatorizados relevantes |
| Herramienta Cochrane de riesgo de sesgo 2 (RoB 2) | Cochrane | RoB 2 | Utilizada para evaluar la calidad metodológica y el riesgo de sesgo de los ensayos controlados aleatorizados incluidos |
| Embase | Elsevier | N/A | Base de datos electrónica de literatura biomédica consultada para identificar estudios elegibles |
| Lista de verificación PRISMA 2020 | PRISMA / guía BMJ | 2020 | Marco de presentación utilizado para la revisión sistemática y el metaanálisis |
| PubMed | Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. / NIH | N/A | Base de datos electrónica consultada desde su creación hasta el 30 de abril de 2025 |
| Review Manager (RevMan) | Cochrane | versión 5.4.1 | Utilizado para el metaanálisis y la generación/análisis de gráficos de bosque y gráficos en embudo |
| Stata | StataCorp LLC | versión 17.0 | Utilizado para el metaanálisis por pares/análisis estadístico |
| Wanfang Data | Wanfang Data | N/A | Base de datos académica china |
| Web of Science | Clarivate | N/A | Base de datos de citas y literatura utilizada en la búsqueda sistemática |
| Base de datos de la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI) | Organización Mundial de la Propiedad Intelectual | N/A | Incluida en la estrategia de búsqueda del protocolo |
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