Este estudio identificó ocho posibles objetivos farmacológicos para la insuficiencia cardíaca a través del análisis genético y exploró compuestos terapéuticos candidatos asociados con estos objetivos identificados.
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Este estudio identificó ocho posibles objetivos farmacológicos para la insuficiencia cardíaca a través del análisis genético y exploró compuestos terapéuticos candidatos asociados con estos objetivos identificados.
La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad cardiovascular prevalente que afecta significativamente la calidad de vida en sus etapas avanzadas. A pesar de una variedad de estrategias de tratamiento actuales, la carga de la enfermedad de la IC sigue siendo significativa. Por lo tanto, es urgentemente necesaria la exploración de nuevos objetivos terapéuticos. Este estudio utilizó la aleatorización mendeliana (MR) para evaluar las relaciones causales entre los genes farmacológicos y la IC. Se realizaron análisis de colocalización y aleatorización mendeliana basada en datos resumidos (SMR) para validar aún más la relación entre ellos. Finalmente, se identificaron 8 posibles objetivos terapéuticos para la IC, incluyendo 4 factores de riesgo (CYP11A1, GALT, KCNH2 y METRN) y 4 factores protectores (APOM, CHD4, IL11RA y LPAR5). El análisis de enriquecimiento GO, enriquecimiento KEGG y análisis de red de interacción proteína-proteína (PPI) indicó que estos genes estaban principalmente involucrados en la regulación metabólica y los procesos electrofisiológicos cardíacos. Además, se identificaron posibles medicamentos que se dirigen a estos objetivos mediante la predicción de medicamentos y acoplamiento molecular, incluyendo mitotano, Adehl, Benzofurans, 1,3-Di-o-tolilguanidina, 96-69-5 y bromoenol lactona. Además, los resultados de PCR también demostraron que el mitotano podría estar asociado con CYP11A1 y KCNH2. Los medicamentos diseñados en base a estos posibles objetivos terapéuticos pueden ofrecer tasas de éxito más altas y mejorar los resultados clínicos.
La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome cardiovascular prevalente definido por una filling ventricular deteriorada o contractilidad miocárdica, lo que resulta en un gasto cardíaco inadecuado para satisfacer las demandas metabólicas1,2,3. Clínicamente, la IC se caracteriza por congestión pulmonar y sistémica, hipoperfusión tisular y síntomas como disnea, fatiga y edema periférico1,4,5. A pesar de los avances terapéuticos, la IC sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, afectando a más de 64 millones de personas según el estudio Global Burden of Disease (GBD)6,7,8. La carga sustancial de la enfermedad subraya la necesidad urgente de nuevas estrategias terapéuticas.
Las intervenciones farmacológicas y basadas en dispositivos actuales para la IC están limitadas por una eficacia subóptima y efectos adversos, lo que contribuye a tasas de rehospitalización persistentemente altas y una calidad de vida deteriorada9,10,11,12. Por lo tanto, identificar nuevos objetivos moleculares con vínculos causales a la patogenia de la IC es fundamental para mejorar los resultados clínicos. La integración de la genómica en el descubrimiento de fármacos representa una estrategia altamente efectiva para mejorar la eficiencia, ya que las terapias validadas genéticamente demuestran una tasa de éxito significativamente mayor en ensayos clínicos13,14,15. Además, las proteínas codificadas por estos genes procesables sirven como objetivos terapéuticos principales tanto para moléculas pequeñas como para anticuerpos monoclonales16,17.
Los avances recientes en genética humana han facilitado la priorización de objetivos farmacológicos mediante el análisis integrado de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y datos de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL). La aleatorización mendeliana (MR) aprovecha las variantes genéticas como variables instrumentales para estimar los efectos causales, minimizando la confusión y la causalidad inversa inherentes a los estudios observacionales13,14. Cuando se combina con la colocalización y la MR basada en resúmenes (SMR), este enfoque permite una priorización robusta de los genes cuya modulación puede influir en el riesgo de enfermedad, ofreciendo una estrategia genéticamente anclada para el descubrimiento de objetivos18,19,20. En comparación con los estudios de asociación convencionales, la integración de MR, SMR y colocalización supera la confusión y la causalidad inversa para establecer inferencias causales robustas. Además, este marco filtra las señales falsas positivas del desequilibrio de ligamiento al asegurar que la expresión génica y el riesgo de insuficiencia cardíaca compartan la misma variante causal subyacente, optimizando la priorización de objetivos. Vale la pena señalar que, si bien los tejidos cardiovasculares exhiben una alta especificidad, este estudio utiliza principalmente datos de eQTL en sangre a gran escala para maximizar el poder estadístico. Aunque este enfoque puede no capturar completamente los mecanismos específicos del tejido inherentes a la IC, las variantes derivadas de la sangre sirven como biomarcadores accesibles y proporcionan información robusta sobre los impulsores genéticos sistémicos de la enfermedad.
En este estudio, se utilizaron GWAS a gran escala y conjuntos de datos eQTL para evaluar los efectos causales de los genes procesables sobre el riesgo de IC. Las asociaciones significativas se validaron aún más mediante análisis de colocalización y SMR. Para dilucidar las funciones biológicas de los objetivos priorizados, se realizaron análisis de enriquecimiento de Ontología Genética (GO) y Enciclopedia de Genes y Genomas de Kyoto (KEGG), junto con análisis de red de interacción proteína-proteína (PPI). Posteriormente, el potencial terapéutico se evaluó mediante predicción de fármacos y acoplamiento molecular. Finalmente, las asociaciones entre genes procesables seleccionados y fármacos candidatos se validaron mediante experimentos in vitro.
En conclusión, este estudio ofrece importantes conocimientos para el descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos para la IC. Mediante el empleo de MR, SMR, análisis de colocalización, análisis de enriquecimiento génico, construcción de redes PPI, predicción de fármacos, acoplamiento molecular y experimentos in vitro, estos hallazgos pueden contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas más efectivas para la IC.
Todos los conjuntos de datos utilizados en este estudio se obtuvieron de estudios previamente publicados con aprobación ética. Los reactivos y el equipo utilizados se enumeran en la Tabla de materiales.
1. Diseño del estudio
El flujo de trabajo de este estudio se ilustra en la Figura 1. Primero, se obtuvieron datos de exposición de los cis-eQTL de genes susceptibles a fármacos. Segundo, se realizó un análisis de MR para investigar la relación causal entre genes susceptibles a fármacos e IC. Los candidatos a objetivos terapéuticos para la IC fueron identificados posteriormente mediante análisis de colocalización y SMR. Luego se realizaron análisis de enriquecimiento génico y construcción de redes PPI. Finalmente, se llevaron a cabo predicciones de fármacos y acoplamiento molecular para explorar la afinidad de los fármacos por los genes.
2. Fuente de datos
Se identificaron un total de 6,888 genes susceptibles a fármacos de dos fuentes. Un conjunto de datos incluía 4,463 genes de un estudio previamente publicado que integró múltiples fuentes de datos17. El otro conjunto de datos contenía 5,012 genes de la Base de Datos de Interacción Droga-Gen (DGIdb)21. Se ilustra información detallada en el sitio web (https://www.dgidb.org/). Después de fusionar y eliminar duplicados, se conservaron 6,888 genes susceptibles a fármacos únicos para el análisis.
Los datos de cis-eQTL se obtuvieron del Consorcio eQTLGen (https://eqtlgen.org/cis-eqtls.html), que incluye perfiles de expresión de 31,684 muestras de sangre y cubre 16,987 genes22.
Las estadísticas resumidas de IC se obtuvieron de la versión R12 de la base de datos FinnGen23, que incluía 37,653 casos y 462,695 controles. El diagnóstico de IC se basó en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), incluyendo ICD-10—I11.0, I13.0, I13.2, I50, ICD-9—4029B|428 e ICD-8—42700|42710|428|7824. Todos los participantes eran de ascendencia europea. Se puede encontrar información detallada en el sitio web de FinnGen y el artículo original (https://www.finngen.fi/en/access_results).
3. Análisis de aleatorización mendeliana
Las variables instrumentales (IV) se seleccionaron en base a tres suposiciones fundamentales de MR24. En primer lugar, las IV están directamente asociadas con factores de exposición. En segundo lugar, las IV no están asociadas con factores de confusión. Finalmente, las IV afectan el resultado solo a través de la exposición. Dado que los eQTL proximales ejercen un control regulatorio más inmediato y robusto sobre los genes diana, MR utilizó exclusivamente SNP localizados dentro de regiones de 100 kb de los genes para maximizar la proximidad biológica. Se emplearon criterios estrictos para la selección de SNP. Todos los SNP seleccionados se localizaron dentro de 100 kb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción y 100 kb aguas abajo del sitio de finalización de la transcripción de cada gen susceptible a fármacos. Solo se incluyeron SNP con significación a nivel genómico (p < 5×10-8)25. Para minimizar el desequilibrio de ligamiento (LD), se realizó un agrupamiento de LD utilizando un umbral de r2 de 0.001 y una distancia de agrupamiento de 10,000 kb26. Se conservaron SNP con estadísticas F >10, calculadas usando la fórmula: F = [R2(N−k−1)]/[k(1−R2)]27. La información del SNP se proporciona en la Tabla complementaria 1.
Los métodos analíticos principales fueron el ponderado por varianza inversa (IVW) y la razón de Wald. Se consideró estadísticamente significativo un valor p menor de 0.0528,29. Se aplicó la tasa de falso descubrimiento (FDR) para ajustar el valor p y minimizar los resultados falsos positivos30. Cuando solo había un SNP disponible, se utilizó el método de razón de Wald; de lo contrario, se aplicó IVW. Se incluyeron análisis de MR-Egger, mediana ponderada, modo ponderado y modo simple cuando había suficientes SNP.
La prueba de Cochran Q y el análisis de intercepto MR-Egger se emplearon para probar la heterogeneidad y el pleitropismo. Un valor p de Q mayor de 0.05 indicó la ausencia de heterogeneidad31. Un valor p para el intercepto de MR-Egger menor de 0.05 indicó la presencia de pleitropismo direccional18. Finalmente, se realizó la prueba de exclusión de uno para probar si los resultados podrían estar influenciados por un solo SNP. Los análisis de MR se realizaron utilizando el paquete TwoSampleMR (versión 0.6.11) en R (versión 4.4.2).
4. Análisis de colocalización
El análisis de colocalización se realizó utilizando el paquete R coloc (versión 6.0.1) para identificar si las variantes genéticas compartidas influyeron tanto en la expresión génica como en el riesgo de IC32. Las probabilidades previas de que un SNP estuviera asociado con cualquiera de los rasgos y ambos rasgos se establecieron en 1 × 10-4 y 1 × 10-5, respectivamente. Se pueden calcular las probabilidades posteriores de las cinco hipótesis: (1) PPH0: los SNP no están vinculados con dos rasgos. (2) PPH1/PPH2: los SNP están asociados con la expresión génica o la IC. (3) PPH3: los SNP están vinculados con la IC y la expresión génica, pero están impulsados por SNP diferentes. (4) PPH4: los SNP están vinculados con la IC y la expresión génica, y están impulsados por los SNP comunes. Se consideró evidencia de colocalización un PPH4 > 0.8.
5. Análisis SMR
El análisis SMR se llevó a cabo para explorar la relación entre el gen y la IC utilizando el software SMR (versión 1.3.1)33. Se realizó la prueba de heterogeneidad en instrumentos dependientes (HEIDI) para determinar si las asociaciones observadas se debían a la vinculación. Un valor p SMR significativo (< 0.05) combinado con un valor p HEIDI > 0.05 se interpretó como evidencia que respalda una verdadera relación causal en lugar de una asociación causada por un escenario de vinculación. Los protocolos
Aleatorización mendeliana
Los resultados de MR que evaluaron los efectos causales entre la expresión génica diana y la IC se presentaron en la Tabla complementaria 3. Un valor P ajustado por FDR inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Se identificaron un total de 11 genes con asociaciones causales significativas con IC (Figura 2). De ellos, seis genes se asociaron con un mayor riesgo de IC, incluyendo CDKN1A (P_FDR: 0,03, OR: 1,293), CYP11A1 (P_FDR: 0,034, OR: 1,494), GALT (P_FDR: 0,042, OR: 1,074), KCNH2 (P_FDR: 0,018, OR: 1,163), LST1 (P_FDR: 0,03, OR: 1,112) y METRN (P_FDR: 0,018, OR: 1,115). Los cinco genes restantes se asociaron con un menor riesgo de IC, incluyendo APOM (P_FDR: 0,03, OR: 0,773), CAMK2G (P_FDR: 0,018, OR: 0,699), CHD4 (P_FDR: 0,018, OR: 0,811), IL11RA (P_FDR: 0,018, OR: 0,947), y LPAR5 (P_FDR: 0,021, OR: 0,915).
Se realizó un análisis de sensibilidad en este estudio y los resultados mostraron que no se detectó heterogeneidad o pleiotropia horizontal significativa (Tabla 1), y las estimaciones de MR no fueron impulsadas por ningún SNP único (Figura complementaria 1).
Análisis de colocalización
El análisis de colocalización se realizó en los 11 genes identificados (Figura 3 y Tabla 2). Nueve genes demostraron evidencia sólida de compartir variantes causales con IC, incluyendo APOM (PP.H4: 0,923), CHD4 (PP.H4: 0,942), CYP11A1 (PP.H4: 0,91), GALT (PP.H4: 0,967), IL11RA (PP.H4: 0,967), KCNH2 (PP.H4: 0,815), LPAR5 (PP.H4: 0,938), LST1 (PP.H4: 0,913) y METRN (PP.H4: 0,907). Hubo dos genes que se excluyeron del análisis adicional porque el PP.H4 era inferior a 0,8, a saber, CDKN1A y CAMK2G.
Análisis SMR
Para validar aún más las asociaciones entre genes y enfermedades, se realizó un análisis SMR para los nueve genes colocalizados (Tabla 2). El análisis SMR demostró que ocho genes permanecieron significativamente asociados con IC. Hubo cuatro genes negativamente asociados con IC, incluyendo APOM (P_SMR: 0,018, P_HEIDI: 0,115, OR: 0,838), CHD4 (P_SMR: 5,45E-05, P_HEIDI: 0,458, OR: 0,732), IL11RA (P_SMR: 1,00E-04, P_HEIDI: 0,388, OR: 0,938), y LPAR5 (P_SMR: 3,71E-05, P_HEIDI: 0,168, OR: 0,889). Y cuatro estaban positivamente asociados con IC, incluyendo CYP11A1 (P_SMR: 5,68E-04, P_HEIDI: 0,056, OR: 1,81), GALT (P_SMR: 1,02E-04, P_HEIDI: 0,726, OR: 1,085), KCNH2 (P_SMR: 2,76E-04, P_HEIDI: 0,162, OR: 1,236) y METRN (P_SMR: 1,55E-05, P_HEIDI: 0,068, OR: 1,103). Aunque LST1 (P_SMR: 4,61E-05, P_HEIDI: 0,025, OR: 1,135) mostró una asociación con un mayor riesgo de IC, la prueba HEIDI indicó que la asociación podría deberse al desequilibrio de ligamiento. Por lo tanto, se excluyó LST1.
Análisis de enriquecimiento
Los ocho genes identificados a través de los análisis de MR, colocalización y SMR se sometieron a análisis de enriquecimiento GO y enriquecimiento KEGG (Figura 4A–E). En la clase BP, los genes se enriquecieron en la descomposición de procesos metabólicos (proceso metabólico de cortisol, proceso metabólico de galactosa, proceso biosintético de glucocorticoides y transporte inverso de colesterol), procesos relacionados con partículas de lipoproteínas (ensamblado de partículas de lipoproteínas de alta densidad, remodelación de partículas de lipoproteínas de alta densidad y eliminación de partículas de lipoproteínas de alta densidad), y repolarización de la membrana durante el potencial de acción del músculo cardíaco ventricular. En la clase CC, los genes se enriquecieron en partículas de lipoproteínas (partícula de lipoproteína de baja densidad, partícula de lipoproteína de muy baja densidad, partícula de lipoproteína rica en triglicéridos del plasma, partícula de lipoproteína de alta densidad, partícula de lipoproteína plasmática y partícula de lipoproteína) y complejos de proteínas (complejo NuRD, complejo tipo CHD y complejo proteína-lípido). En la clase MF, los genes se enriquecieron en procesos electrofisiológicos (actividad de canales de potasio dependientes de voltaje involucrada en la repolarización del potencial de acción del músculo cardíaco ventricular, actividad de canales de potasio dependientes de voltaje involucrada en la repolarización del potencial de acción del músculo cardíaco, actividad de canales de potasio rectificadores retrasados y actividad de canales de potasio rectificadores internos) y unión a estructuras nucleares (unión al ADN nucleosomal, unión a proteínas andamiaje y unión a nucleosomas). Como se muestra en la Figura 4D,E, las vías analizadas por enriquecimiento KEGG fueron procesos metabólicos (metabolismo de la galactosa, biosíntesis de azúcares nucleotídicos, metabolismo de azúcares amino y azúcares nucleotídicos, biosíntesis de hormonas esteroides y síntesis y secreción de cortisol) y la vía de señalización de la prolactina. El análisis de enrique
Esta investigación evaluó sistemáticamente los efectos causales de los genes drogables sobre el riesgo de HF mediante el uso de MR, identificando ocho posibles objetivos terapéuticos. Estos incluyeron cuatro factores protectores (APOM, CHD4, IL11RA y LPAR5) y cuatro factores de riesgo (CYP11A1, GALT, KCNH2 y METRN). Estas asociaciones fueron respaldadas aún más por el análisis de colocalización y SMR. La anotación funcional a través de GO, enriquecimiento KEGG y análisis de red PPI sugirieron que estos genes pueden influir en la HF principalmente a través de vías relacionadas con el metabolismo y la electrofisiología. Además, los estudios de predicción de fármacos y acoplamiento molecular destacaron el potencial traslacional de estos objetivos.
APOM se identificó como un factor protector para la HF. APOM se une a la esfingosina-1-fosfato (S1P) y ejerce efectos antiinflamatorios al reducir la expresión de TNF-α limitando la adhesión monocito-endotelial y manteniendo la integridad de la barrera endotelial, mitigando así la lesión miocárdica inducida por inflamación42,43,44. Además, APOM apoya la supervivencia y proliferación de cardiomiocitos mientras reduce la apoptosis, preservando la estructura y función cardíaca. Su deficiencia se ha relacionado con resultados cardíacos adversos, lo cual es consistente con este hallazgo42,45. Sin embargo, el mecanismo subyacente que vincula a APOM con la HF requiere una investigación adicional.
CHD4, otro gen protector identificado, es un componente central del complejo nucleosoma remodelante y desacetilasa (NuRD) y juega un papel esencial en el desarrollo cardíaco y el crecimiento miocárdico46,47,48. La pérdida de CHD4 conduce a la incorporación de proteínas miofibrillares inapropiadas en los sarcómeros cardíacos, resultando en anomalías estructurales y funcionales, incluyendo dilatación de cámaras y desarrollo ventricular alterado. Este resultado refuerza el papel crítico de CHD4 en el mantenimiento de la función cardíaca normal.
También se reveló que IL11RA podría disminuir el riesgo de HF. IL11RA es la subunidad principal de unión al ligando del complejo del receptor IL-11. Mientras que se ha demostrado que IL-11 impulsa respuestas fibróticas en el corazón, el papel específico de IL11RA permanece poco claro49. El efecto protector observado en este estudio sugiere que IL11RA puede ejercer funciones dependientes del contexto o interactuar con otros componentes de señalización para limitar la fibrosis bajo ciertas condiciones50. Esta aparente discrepancia resalta la necesidad de estudios mecanicistas adicionales para aclarar el papel funcional de IL11RA en la patogénesis de la HF.
Este estudio mostró que LPAR5 se asociaba con un riesgo reducido de HF. LPAR5 es un receptor para el ácido lisofosfatídico (LPA). Aunque LPA se considera generalmente proinflamatorio y se ha implicado en el remodelado cardíaco adverso, los receptores LPA individuales pueden tener roles divergentes51,52. Por ejemplo, la señalización de LPA modula la formación de fibras de estrés citoesquelético a través de las vías Gα12/13 y Gαq/11, desempeñando un papel importante en el mantenimiento de la morfología, función contráctil y transducción de señales de los cardiomiocitos53,54. No obstante, el papel preciso de LPAR5 en la fisiopatología de la HF merece una investigación adicional.
Esta investigación indicó que CYP11A1 era un factor de riesgo para la HF. CYP11A1 codifica la enzima limitante en la biosíntesis de hormonas esteroides55,56. La producción elevada de hormonas esteroides, particularmente aldosterona, contribuye a la retención de sodio y al aumento de la carga cardíaca, características clave de la progresión de la HF57,58. Además, CYP11A1 genera especies reactivas de oxígeno durante su actividad metabólica, lo cual puede exacerbar el daño miocárdico59. Se observó una correlación real entre CYP11A1 y mitotano in vitro, proporcionando evidencia de que el mitotano puede tener valor terapéutico potencial para el tratamiento de la HF. Sin embargo, se necesitan experimentos adicionales para explorar la relación entre el mitotano y la HF.
GALT podría aumentar el riesgo de HF en esta investigación. GALT es una enzima clave en el metabolismo de la galactosa y muestra una asociación positiva con el riesgo de HF60,61. Se ha propuesto que la expresión elevada de GALT es un biomarcador para la fibrosis y remodelación cardíaca, con niveles más altos vinculados a peores resultados clínicos, posiblemente debido a su asociación con vías metabólicas profibróticas62,63. Este hallazgo sugiere que apuntar a GALT podría mejorar el pronóstico de la HF; sin embargo, si esto se media a través de la atenuación de la fibrosis requiere investigación adicional.
Esta investigación demostró que KCNH2 era un factor de riesgo para la HF. KCNH2 codifica una subunidad del canal de potasio voltaje-dependiente, que está involucrado en la repolarización cardíaca64. Las mutaciones en KCNH2 son conocidas por causar arritmias, incrementando el estrés miocárdico y el riesgo de HF65,66. Evidencias emergentes también sugieren que KCNH2 puede influir en la función mitocondrial. Dada la función establecida de la disfunción mitocondrial en la patogénesis de la HF, los efectos potenciales de KCNH2 en la función mitocondrial en el contexto de la HF representan una dirección importante para futuras investigaciones67,68. El resultado de la RT-PCR indicó que KCNH2 estaba asociado con el mitotano; se necesitaba una investigación adicional para explorar el vínculo entre el mitotano y la HF.
Finalmente, METRN se identificó como un factor de riesgo, aunque su papel en la HF sigue siendo controvertido. METRN es una proteína secretora altamente expresada en tejido adiposo y mucosa, implicada en el embarronamiento de grasa, sensibilidad a la insulina e inflamación69,70. Mientras que algunos estudios han reportado efectos protectores a través de las vías AMPK y PPARδ, otros han asociado niveles elevados de METRN plasmático con peores resultados en pacientes con HF71,72. Este hallazgo apoya la última opinión, subrayando la necesidad de estudios adicionales para aclarar la función de METRN en la HF.
Este estudio tiene varias fortalezas. Primero, se construyó MR para inferir relaciones causales entre la expresión génica y la HF, reduciendo la confusión potencial. Se aplicó la corrección FDR para considerar las
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
Se reconoce a los participantes e investigadores del estudio FinnGen. También se reconoce con agradecimiento al consorcio eQTLGen, DGIdb y a otros investigadores que proporcionaron datos de acceso público para este análisis. Este trabajo fue apoyado por el Proyecto de Innovación de Investigación de Maestría del Primer Colegio Clínico de la Universidad Médica de Chongqing (CYYY-SSCX202516) y el Diagnóstico y Tratamiento Estandarizado de la Insuficiencia Cardíaca (2025cyjstg006).
Contribución de los autores
Huiling Zhu contribuyó a la conceptualización, adquisición de fondos, investigación, metodología, recursos, software, supervisión, validación, redacción del borrador original y revisión y edición del manuscrito. Suxin Luo contribuyó a la adquisición de fondos, metodología, supervisión y revisión y edición del manuscrito.
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
|---|---|---|---|
| 2× Universal SYBR Green Fast qPCR Mix | Abclonal | RK21203 | |
| AC16 | HyCyte | TCH-C119 | |
| AC16 medio de cultivo específico para células | HyCyte | TCH-G119 | |
| kit de reverse cDNA | Abclonal | RK20400 | |
| Sistema de tiempo real CFX96™ | Bio-Rad Laboratories | ||
| Mitotano | TargetMol | T1199 | |
| Ácido palmítico | TargetMol | T2908 | |
| kit de extracción de ARN | Abclonal | RK30120 |
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