Predicción del riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes tras una intervención coronaria percutánea utilizando biomarcadores inflamatorios

Resumen

Este protocolo tiene como objetivo desarrollar y validar un modelo multidimensional de predicción de riesgo que integre nuevos biomarcadores inflamatorios para identificar a pacientes con síndrome coronario agudo con alto riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves tras una intervención coronaria percutánea.

Resumen

Este estudio tuvo como objetivo construir y validar un modelo de predicción de riesgo para eventos cardiovasculares adversos mayores (ECA) de 1 año en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea (PCI), utilizando nuevos biomarcadores inflamatorios. Este estudio de cohorte retrospectiva monocéntrico incluyó a 1.337 pacientes con SCA que se sometieron a PCI entre enero de 2021 y diciembre de 2023. Seis índices inflamatorios novedosos (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) se derivaron de análisis de sangre previos a la PCI. Tras una división aleatoria 7:3 en cohortes de entrenamiento (n = 936) y validación (n = 401), los modelos de regresión LASSO y de riesgos proporcionales de Cox multivariables identificaron predictores independientes, y se construyó un modelo combinado basado en biomarcadores. Se identificaron como predictores independientes la edad, la diabetes, la clase ≥ II de Killip, la reducción de la LVEF, la enfermedad multivascular, el fenómeno de no refluo, la NHR y la IRSI. El modelo combinado alcanzó un AUC de 0,81 (IC 95%: 0,78–0,84), que se mantuvo estable tras la corrección optimista mediante bootstrapping. Este rendimiento fue sustancialmente superior al de cualquier biomarcador individual (UCA máximo: 0,71) y demostró mejoras significativas en NRI e IDI (todos P < 0,001). La estratificación de riesgo demostró un gradiente claro en la incidencia de MACE: 6,3% (bajo riesgo), 15,1% (riesgo intermedio) y 25,3% (alto riesgo), P. < 0,0001, con un rendimiento predictivo consistente en todos los subgrupos clínicos evaluados. El novedoso modelo inflamatorio basado en biomarcadores mejora sustancialmente la predicción del riesgo frente a las variables clínicas por sí solas, proporcionando un marco valioso para la estratificación del riesgo y la identificación de pacientes con alto riesgo inflamatorio residual que pueden requerir una vigilancia clínica más estrecha.

Introducción

Aunque las técnicas de intervención coronaria percutánea (PCI) y la farmacoterapia perioperatoria en pacientes con SCA han avanzado significativamente, estos pacientes siguen teniendo un alto riesgo de eventos cardíacos adversos graves tras la^{revascularización 1}. Los estudios clínicos han demostrado que, incluso cuando los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) se reducen al rango objetivo con una terapia agresiva para reducir los lípidos, el estado hiperinflamatorio persistente continúa contribuyendo a la recurrencia trombótica, restenosis del stent y disminución de la función cardíaca. Este estado fisiopatológico independiente de los lípidos se denomina 'riesgo inflamatorio residual' y representa un objetivo terapéutico crucial para mejorar los resultados cardiovasculares^{a largo plazo 2,3}.

Los indicadores clínicos tradicionales comúnmente utilizados para evaluar la inflamación sistémica, como las proteínas C-reactivas (PCR), los glóbulos blancos (GBC) y otros marcadores rutinarios, presentan limitaciones severas. Aunque es altamente sensible, la PCR es susceptible a confusiones por infecciones agudas o daño tisular inespecífico, y no refleja las complejas interacciones entre poblaciones inmunitarias distintas. Los conteos simples de glóbulos blancos no distinguen entre neutrófilos, linfocitos y plaquetas durante la inflamación. Para caracterizar mejor la homeostasis inmune-inflamatoria, nuevos biomarcadores inflamatorios compuestos están mostrando gradualmente un rendimiento predictivo pronóstico^{superior 4}. Por ejemplo, el índice inmunoinflamatorio sistémico combina neutrófilos, plaquetas y linfocitos para reflejar simultáneamente el grado de activación inmunitaria innata y el estado protrombótico. El valor pan-inmune inflamatorio añade monocitos para representar mejor la interacción mieloide-linfóide. Además, un biomarcador como la proporción neutrófilos/amilasa combina la carga inflamatoria y el estado de estrés nutricional con fines pronósticos. Estos nuevos indicadores pueden compensar el sesgo causado por las fluctuaciones en el recuento de células individuales mediante combinaciones matemáticas, y así lograr una evaluación más objetiva del riesgo biológico^{de los pacientes 5}.

Las respuestas inflamatorias duran durante todo el curso del síndrome coronario agudo (SCA). Desde la deposición temprana de lípidos y el reclutamiento de células inmunitarias hasta la degradación tardía de la placa fibrosa y la eventual ruptura de la placa, los factores proinflamatorios y las células inmunitarias impulsan consistentemente la progresión. Aunque los procedimientos intervencionistas resuelven las obstrucciones mecánicas macrovasculares, la dilatación del balón y el despliegue del stent causan inevitablemente una lesión local en la pared del vaso, desencadenando así una respuesta inflamatoria en fase aguda. La reacción aguda, combinada con la inflamación crónica del paciente, conduce gradualmente a la disfunción endotelial e incluso induce trastorno de perfusión microcirculatoria. Dado que este proceso fisiopatológico está mediado a través de múltiples vías inmunológicas e involucra a varios subconjuntos celulares, un solo biomarcador suele reflejar solo una fracción de las interacciones dentro de esta red^{compleja 6}.

Aunque estudios recientes han destacado cada vez más el valor pronóstico de varios perfiles de biomarcadores inflamatorios para eventos cardiovasculares en pacientes sometidos a angiografía coronaria y procedimientos ^{intervencionistas 7,8,9}, los estudios centrados en la modelización combinada integral de múltiples índices inflamatorios novedosos en pacientes con SCA siguen siendo relativamente escasos. Actualmente, falta herramientas integrales de evaluación de riesgos que guíen directamente la toma de decisiones clínicas. Los sistemas existentes de puntuación de riesgo están limitados en su capacidad para integrar cargas inflamatorias dinámicas, dificultando así una estratificación precisa e individualizada del riesgo. Por ello, este estudio tuvo como objetivo evaluar sistemáticamente el impacto pronóstico de múltiples biomarcadores inflamatorios nuevos en el MACE post-PCI utilizando datos clínicos reales de seguimiento. Mediante el uso de métodos avanzados de cribado estadístico, buscamos identificar predictores pronósticos independientes y construir un modelo robusto de predicción^{de riesgo 10}.

Protocolo

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Central de Jinan. El requisito de consentimiento informado por escrito fue eliminado porque los datos fueron anonimizados y utilizados^{retrospectivamente 11}. Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

1. Diseño del estudio y selección de pacientes

1. Realizar un estudio de cohorte retrospectivo en un solo centro que incluya a pacientes ingresados con síndrome coronario agudo (SCA) que se someten a intervención coronaria percutánea (PCI).
   NOTA: En el estudio actual, se incluyeron pacientes ingresados entre enero de 2021 y diciembre de 2023.
2. Diagnosticar el SCA, incluyendo infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y angina inestable, de acuerdo con las directrices clínicas vigentes.
3. Obtén la aprobación ética del Comité de Ética institucional.
4. Examinar a los pacientes para su inclusión según los siguientes criterios: edad ≥ 18 años; diagnóstico confirmado de SCA; PCI exitosa durante la hospitalización índice; disponibilidad de hemogramas completos (CBC) y pruebas bioquímicas antes de la PCI; y la disponibilidad de datos clínicos completos de referencia y seguimiento.
5. Excluir a los pacientes que presenten infecciones activas, trastornos hematológicos, malignidades, insuficiencia hepática o renal grave, bypass coronario previo (CABG) o datos clave de análisis y seguimiento ausentes.
6. Particionar aleatoriamente la cohorte final de análisis en conjuntos de entrenamiento y validación usando una proporción 7:3 con muestreo aleatorio estratificado basado en la ocurrencia de MACE para asegurar una distribución equilibrada de los eventos de resultado (Figura 1).
   NOTA: En el estudio actual, la cohorte de análisis final incluyó 1.337 pacientes, que comprendía un conjunto de entrenamiento (n = 936) y un conjunto de validación (n = 401).

2. Recogida de datos y definición de biomarcadores inflamatorios combinados

1. Extraer y verificar todos los datos clínicos utilizando dos investigadores independientes según procedimientos estándar del sistema de historial médico electrónico (EMR), el sistema de información de laboratorio (LIS) y las bases de datos de imagen.
2. Registrar características demográficas y clínicas basales, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), estado de tabaquismo, consumo de alcohol e historial médico (hipertensión, diabetes mellitus, infarto de miocardio previo, PCI previa e ictus).
3. Recoger parámetros perioperatorios, incluyendo clasificación ACS, presión arterial sistólica, frecuencia cardíaca, clase de Killip, fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF), vaso culpable, número de ramas afectadas, grado de flujo de trombolisis en infarto de miocardio (TIMI) y estado del stent.
4. Toma muestras de sangre venosa tras un ayuno nocturno (≥ 8 horas) inmediatamente después de la hospitalización.
5. Analizar todos los parámetros de laboratorio dentro de la ventana de 24 horas previa al procedimiento PCI. Registrar lo siguiente: recuento de glóbulos blancos, recuento de neutrófilos (N), recuento de linfocitos (L), recuento de monocitos (M), recuento de plaquetas (P), hemoglobina, albúmina, creatinina, proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), colesterol lipoproteico de alta densidad (HDL-C), colesterol lipoproteico de baja densidad (LDL-C), troponina cardíaca y péptido natriurético pro-B terminal (NT-proBNP⁾¹².
6. Calcular los nuevos biomarcadores inflamatorios utilizando las siguientes fórmulas estandarizadas, asegurando que todos los recuentos de células sanguíneas estén normalizados a la misma unidad estándar antes del cálculo:
   1. Proporción neutrófilos/linfocitos (NLR) = N / L
   2. Relación monocitos-HDL-C (MHR) = M / HDL-C
   3. Relación neutrófilos/HDL-C (NHR) = N / HDL-C
   4. Índice de inflamación inmunitaria sistémica (SII) = (P × N) / L
   5. Índice de respuesta inflamatoria sistémica (SIRI) = (N × M) / L
   6. Índice agregado de inflamación sistémica (AISI) = (N × P × M) / L

3. Definición de resultados y estrategia de seguimiento

1. Defina el objetivo principal como la primera aparición de un evento cardiovascular adverso mayor (ECM) dentro del año siguiente a la PCI.
2. Clasificar la ECM como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes: muerte cardíaca, infarto de miocardio no fatal, revascularización causada por isquima de vasos o lesiones objetivo, rehospitalización por insuficiencia cardíaca o rehospitalización por angina de pecho inestable asociada a isquemia miocárdica confirmada. Define la mortalidad por todas las causas como un punto final secundario.
3. Realiza el seguimiento del paciente mediante registros ambulatorios de la clínica, datos de rehospitalización y entrevistas telefónicas.
4. Iniciar el seguimiento inmediatamente después de la PCI y terminar a los 12 meses postoperatorio o en la primera aparición de un evento final.
5. Evalúa los eventos finales disputados de forma independiente por dos expertos cardiovasculares. Involucra a un tercer médico senior para revisar y resolver cualquier desacuerdo persistente.
6. Tratar a los pacientes perdidos en el seguimiento como observaciones censuradas por la derecha, censurando su duración del seguimiento en la fecha de su último estado conocido libre de evento.

4. Análisis estadístico

1. Realizar todos los análisis estadísticos utilizando el software R (versión R 4.3.1) y el software SPSS (versión SPSS 26.0). Establece el nivel de significación en un valor p bilateral < 0.05.
2. Prueba variables continuas para comprobar la normalidad. Expresa los datos normalmente distribuidos como media y másmn; desviación estándar y comparar usando la prueba t de muestras independientes. Expresa datos no normalmente distribuidos como mediana (rango intercuartíl, IQR) y compara usando la prueba U de Mann-Whitney.
3. Presenta datos categóricos como frecuencias y porcentajes. Compara grupos usando la prueba del qui-cuadrado o la prueba exacta de Fisher.
4. Gestionar los datos faltantes realizando un análisis completo de casos, ya que los pacientes con parámetros clave faltantes fueron excluidos durante el cribado, y la proporción restante de ausencia fue < 1,5% (se supone que faltan completamente al azar, MCAR).
5. Realizar toda la selección de variables y el entrenamiento del modelo exclusivamente dentro de la cohorte de entrenamiento (n = 936) para evitar fugas de datos. Asegurarse de que la cohorte de validación (n = 401) permanezca completamente aislada para una evaluación del desempeño imparcial.
6. Realizar diagnósticos de colinealidad antes de modelar calculando el Factor de Inflación de Varianza (VIF) y las matrices de correlación Pearson para evaluar la superposición celular entre índices inflamatorios.
7. Analizar los predictores candidatos utilizando la regresión de riesgos proporcionales de Cox univariada.
8. Aplicar la regresión del Operador de Mínima Contracción Absoluta y Selección (LASSO) con validación cruzada de 10 veces para seleccionar características y mitigar el sobreajuste.
9. Construir el modelo final de regresión de Cox multivariable utilizando variables con coeficientes LASSO distintos de cero para identificar predictores independientes y calcular la puntuación de riesgo combinada.
10. Estratifica a los pacientes en niveles de riesgo distintos basándose en las puntuaciones calculadas del modelo. Compare la incidencia acumulada de MACE entre estratos utilizando el análisis de Kaplan-Meier y la prueba logarítmica de rango.
11. Evalúa la discriminación del modelo utilizando el índice de concordancia (índice C) de Harrell y el análisis de la curva de característica operativa del receptor dependiente del tiempo (ROC) en un horizonte de predicción de 1 año.
12. Evalúa la calibración del modelo mediante curvas de calibración y la utilidad clínica mediante el Análisis de Curvas de Decisión (DCA).
13. Realizar validación interna utilizando bootstrap con 1.000 remuestreos para calcular el índice C corregido por optimismo y verificar la estabilidad del modelo.

Resultados

Características básicas

En total se incluyeron 1.337 pacientes con SCA sometidos a PCI en este estudio; 208 pacientes experimentaron un ECM durante el seguimiento, y 1.129 no. En comparación con el grupo no MACE, los pacientes del grupo MACE eran mayores y presentaban una mayor prevalencia de comorbilidades, incluyendo hipertensión, diabetes, infarto de miocardio previo (MI), PCI previa e ictus. El grupo MACE también presentó una clase de Killip más alta, fracción de eyección ...

Discusión

Este estudio desarrolló con éxito y validó internamente un modelo de predicción de riesgo que incorpora nuevos biomarcadores inflamatorios compuestos para eventos cardiovasculares adversos mayores (ECA) en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP⁾¹³. El modelo combinado demostró un índice de discriminación robusto (AUC = 0,81), superando significativamente el valor predictivo máximo de cualquier biomarcador in...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Registros de angiografía coronaria	Jinan Central Hospital	Base de datos del laboratorio de cateterismo	Recopilación de variables del procedimiento relacionadas con PCI
Sistema de ecocardiografía	Jinan Central Hospital	Sistema de imagenología del hospital	Evaluación de LVEF y estructura/función cardíaca
Sistema de registro médico electrónico	Jinan Central Hospital	Sistema de base de datos del hospital	Recopilación de datos demográficos, clínicos y de seguimiento
Sistema de información de laboratorio	Jinan Central Hospital	Base de datos LIS	Obtención de resultados de análisis de sangre rutinarios y bioquímicos
Software R	R Foundation for Statistical Computing	Versión 4.3.0	Análisis estadístico y construcción de modelos
Software SPSS	IBM Corp.	Versión 27.0	Procesamiento de datos y análisis estadístico