Aprendizaje profundo de radiografías toracolumbares laterales y factores de riesgo clínicos para la fractura vertebral incidente: estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro

Resumen

Un puntaje basado en aprendizaje profundo extraído de radiografías laterales toracolumbares, combinado con factores de riesgo clínicos, permitió predecir con precisión fracturas vertebrales incidentes dentro de dos años. El modelo validado internamente mostró una mejor discriminación, calibración, reclasificación y beneficio en la toma de decisiones que el modelo clínico, lo que respalda estrategias de estratificación de riesgo individualizadas y de manejo preventivo temprano.

Resumen

La identificación temprana de pacientes con riesgo de fractura vertebral incidente sigue siendo un desafío porque la evaluación clínica rutinaria del riesgo no capta completamente la fragilidad espinal local. Este estudio de cohorte retrospectivo unicéntrico evaluó si las características de aprendizaje profundo (DL) extraídas de radiografías laterales toracolumbares basales mejoran la predicción de fractura vertebral incidente dentro de los 2 años cuando se combinan con factores de riesgo clínicos. Se incluyó un total de 2.173 pacientes, divididos cronológicamente en una cohorte de derivación (n = 1.449) y una cohorte de validación interna (n = 724). Las características DL se derivaron de las radiografías basales, y se utilizó la regresión LASSO-Cox para seleccionar predictores y construir un modelo clínico, un modelo DL y un modelo combinado. El desempeño se evaluó mediante corrección de optimismo por bootstrap, validación interna temporal, calibración, análisis de curva de decisión, mejora neta de reclasificación dependiente del tiempo (NRI), mejora de discriminación integrada (IDI) y análisis de sensibilidad. De 2.048 características DL candidatas, se conservaron 5 para generar una puntuación DL, que permaneció como un predictor independiente en el modelo combinado (HR 1,64, IC del 95 % 1,34–2,01; P < 0,001). En la validación interna, el modelo combinado alcanzó un índice C de 0,759, un AUC a 2 años de 0,774 y una puntuación Brier a 2 años de 0,077, todos superiores al modelo clínico, con buena calibración (intercepto 0,012; pendiente 0,972). En comparación con el modelo clínico, el modelo combinado también mejoró la reclasificación (NRI a 2 años de 0,316 en la derivación y 0,241 en la validación) y la discriminación (IDI a 2 años de 0,047 y 0,033, respectivamente; todos P < 0,01), y proporcionó un mayor beneficio neto en el análisis de la curva de decisión. Los análisis de sensibilidad fueron coherentes con los resultados principales. La combinación de características DL de radiografías laterales toracolumbares con factores de riesgo clínicos podría permitir una predicción individualizada más precisa de la fractura vertebral incidente dentro de los 2 años.

Introducción

La fractura vertebral es uno de los tipos más comunes de fracturas por fragilidad osteoporótica y es particularmente frecuente en la región toracolumbar. Puede provocar dolor crónico, pérdida de altura, deformidad cifótica, movilidad limitada y aumentar el riesgo de fracturas repetidas y un pronóstico desfavorable¹. En la práctica clínica, una proporción considerable de pacientes carece de síntomas típicos antes de la fractura, y muchos casos solo se identifican mediante imágenes de seguimiento, lo que sugiere que confiar únicamente en los síntomas o en un diagnóstico retrospectivo dificulta la realización oportuna del cribado en poblaciones de alto riesgo^2,3. La evaluación actual del riesgo se basa principalmente en información como la edad, el sexo, el índice de masa corporal, fracturas por fragilidad previas, diabetes, exposición a glucocorticoides y la densidad mineral ósea, lo cual puede reflejar el contexto de fragilidad ósea sistémica, pero resulta difícil caracterizar completamente la fragilidad estructural local y las anomalías mecánicas de la columna toracolumbar, lo cual también constituye una dificultad clave que ha existido durante mucho tiempo en la predicción del riesgo de fractura vertebral nueva⁴. La radiografía lateral toracolumbar es uno de los exámenes de imagen espinal más utilizados y accesibles en la práctica clínica. No solo puede mostrar la morfología vertebral, sino que también podría contener fenotipos ocultos relacionados con futuras fracturas, como cambios en las placas terminales, textura ósea dispersa, cuña leve y desequilibrio del alineamiento⁵. Estudios previos se han centrado principalmente en la detección de fracturas vertebrales existentes, el diagnóstico de osteoporosis o la evaluación del riesgo mediante indicadores de medición manual^6,7. Evidencia reciente ha demostrado además que la fractura vertebral generalizada y la osteoporosis identificadas mediante aprendizaje profundo en imágenes laterales de la columna, junto con factores clínicos de riesgo, pueden mejorar la predicción de fracturas incidentes⁵; sin embargo, la evidencia sigue siendo limitada en cuanto a la predicción de fracturas vertebrales incidentes específicamente en pacientes sin fractura vertebral objetivo al inicio, utilizando radiografías laterales toracolumbares de rutina y características locales de aprendizaje profundo (DL). Los métodos de inteligencia artificial se han utilizado para el análisis de imágenes de la columna, pero los estudios dirigidos directamente a este escenario clínico específico siguen siendo escasos, y la evaluación sistemática de la calibración, el beneficio neto mediante análisis de decisiones y la validación por división temporal aún es insuficiente en este contexto⁸.

Por lo tanto, es difícil responder una pregunta más clínicamente relevante: ¿pueden las características extraídas mediante aprendizaje profundo de radiografías laterales toracolumbares de rutina aportar información incremental independiente y significativa sobre la evaluación clínica del riesgo⁹? Con base en el contexto anterior, este estudio adoptó un diseño de cohorte retrospectivo unicéntrico, extrajo características de aprendizaje profundo a partir de radiografías laterales toracolumbares y las combinó con factores de riesgo clínicos para construir un modelo de predicción de riesgo de fractura vertebral incidente dentro de los 2 años, y evaluó la discriminación, calibración, robustez y valor clínico del modelo mediante validación interna temporal, corrección de optimismo por bootstrap y análisis de sensibilidad. Este estudio se centró en la alerta de riesgo individualizada mediante radiografía de rutina, integrando fenotipos ocultos de fragilidad local en la imagen y información sistémica de susceptibilidad clínica en una herramienta de predicción interpretable, con el fin de proporcionar una base para la identificación de alto riesgo, seguimiento intensificado e intervención preventiva.

Protocolo

Este estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital Popular N.º 8 de Shanghái, Shanghái, China (número de aprobación 2026-102-03-02). Dado que este estudio fue un estudio retrospectivo y todos los datos habían sido desidentificados antes del análisis, el comité de ética eximió el consentimiento informado por parte de los pacientes.

Diseño del estudio:

Tipo de estudio

Este estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo de centro único, y la base de datos del estudio se estableció utilizando datos del sistema de archivado y comunicación de imágenes (PACS), del sistema de información de radiología (RIS) y del sistema de historias clínicas electrónicas del hospital. La población de estudio incluyó pacientes consecutivos que se sometieron a un examen de radiografía digital lateral toracolumbar en el hospital. El período de inclusión abarcó desde el 1 de enero de 2018 hasta el 31 de diciembre de 2023, y la fecha límite de seguimiento fue el 31 de diciembre de 2025. El informe del estudio siguió las recomendaciones de TRIPOD+AI y STROBE para garantizar la estandarización de la presentación de estudios sobre modelos de predicción que involucran inteligencia artificial y estudios observacionales.

Entorno del estudio y fuente de los casos

Los casos se obtuvieron del proceso rutinario de diagnóstico clínico y tratamiento de pacientes ambulatorios, de emergencia y hospitalizados en el hospital. Los datos de imágenes se derivaron todos de archivos DICOM originales en el PACS, y los datos clínicos se obtuvieron de registros médicos electrónicos estructurados, sistemas de laboratorio y registros de prescripciones. La fecha del primer examen radiográfico lateral de tórax y lumbar que cumplió con los criterios de inclusión durante el período del estudio se definió como la fecha basal; cuando un mismo paciente tenía múltiples exámenes que cumplían con los criterios, solo se conservó el más temprano como examen basal para evitar inscripciones repetidas. Todos los datos fueron desidentificados antes del análisis, y la información de imágenes y clínica se emparejó utilizando un número de identificación único del estudio.

Población de estudio:

Criterios de inclusión

Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad de 50 años o más; realización de un examen digital de rayos X lateral toracolumbar en posición de pie según el estándar del hospital durante el período del estudio; imágenes basales en formato DICOM rastreable; visualización completa de las vértebras T10 a L4 en las imágenes basales; ausencia de fracturas vertebrales previas desde T10 hasta L4 al revisar las imágenes basales; extracción de variables clínicas basales predeterminadas a partir de los registros médicos electrónicos; al menos un examen de seguimiento de rayos X toracolumbar, TC o RM dentro de los 24 meses posteriores a la evaluación basal, o la aparición de una fractura vertebral nueva confirmada por imágenes dentro de los 24 meses posteriores a la evaluación basal.

Criterios de exclusión

Los criterios de exclusión fueron los siguientes: fractura vertebral de T10 a L4 en el momento basal; antecedente claro de lesión traumática de alta energía en el momento basal o durante el seguimiento; tumor espinal primario o metastásico, infección espinal o enfermedad ósea destructiva; cirugía previa de fijación interna toracolumbar, vertebroplastia o cifoplastia; escoliosis con un ángulo de Cobb mayor de 30° o deformidad cifótica evidente (incluida la deformidad cifótica tipo Scheuermann, si estaba presente), que impidiera identificar con precisión las placas terminales de T10 a L4; artefacto por movimiento evidente, exposición anormal, oclusión metálica o rango de visualización insuficiente en las imágenes; imposibilidad de confirmar variables clave en el momento basal o información sobre los resultados a partir de los registros médicos electrónicos.

Proceso de construcción de cohorte retrospectiva

La selección de la población de estudio fue realizada de forma independiente por dos investigadores de acuerdo con los criterios preestablecidos, y las discrepancias se resolvieron mediante discusión para alcanzar un consenso. Tras completarse la selección de casos, se realizó una agrupación por series temporales según la fecha basal: los pacientes incluidos entre el 1 de enero de 2018 y el 31 de diciembre de 2021 constituyeron la cohorte de derivación para la selección de características y la construcción del modelo; los pacientes incluidos entre el 1 de enero de 2022 y el 31 de diciembre de 2023 constituyeron la cohorte de validación interna para la evaluación del rendimiento del modelo. La división temporal, en lugar de la división aleatoria, puede reducir el riesgo de fuga de información y se asemeja más al escenario real de aplicación del modelo en pacientes posteriores. El proceso de selección de la población de estudio se presenta en forma de diagrama de flujo.

Resultado primario y su determinación:

Definición del resultado primario

El resultado principal de este estudio fue la primera fractura vertebral por fragilidad incidente desde T10 hasta L4 dentro de los 24 meses posteriores a la línea base. La ventana temporal de predicción del estudio se especificó previamente como 2 años, y la salida del modelo fue la probabilidad individual de riesgo de fractura vertebral incidente dentro de los 2 años.

Criterios para la determinación de una fractura vertebral incidente

Se definió fractura vertebral incidente de la siguiente manera: en comparación con las imágenes basales, las imágenes de seguimiento mostraron una disminución del 20% o más en la altura anterior, media o posterior de cualquier cuerpo vertebral desde T10 hasta L4, con una reducción absoluta de altura de al menos 4 mm, o la aparición de un nuevo colapso de la placa terminal o interrupción cortical¹⁰. La determinación del resultado se realizó de manera integral basándose en radiografías de tórax y columna lumbar, tomografía computarizada y resonancia magnética de seguimiento. La lectura de las imágenes fue realizada de forma independiente por dos radiólogos musculoesqueléticos, con 8 y 12 años de experiencia diagnóstica relevante, respectivamente, y ninguno tuvo acceso a los datos clínicos ni a los resultados de salida del modelo durante la lectura de las imágenes; en caso de desacuerdo, la adjudicación fue realizada por un radiólogo musculoesquelético sénior con 18 años de experiencia. Las fracturas vertebrales causadas por tumor, infección o trauma de alta energía no se contabilizaron como eventos de resultado.

Punto de inicio, punto final y ventana de observación del seguimiento

El punto de inicio del seguimiento fue la fecha del examen radiográfico lateral toracolumbar basal. El punto final del seguimiento se definió como la fecha más temprana entre los siguientes momentos: la fecha de la primera fractura vertebral incidente, 24 meses después del momento basal, la fecha del último examen de imagen espinal que confirmara la ausencia de fractura vertebral, o la fecha del fallecimiento. Las fracturas que aparecieron por primera vez después de los 24 meses no se incluyeron en el resultado principal. Los pacientes sin eventos de resultado se consideraron censurados.

Recopilación de datos clínicos y definición de variables clínicas candidatas:

Datos demográficos y clínicos generales

Los datos clínicos basales se extrajeron del sistema de historial médico electrónico por dos investigadores de acuerdo con un formulario unificado de informe de casos, sin revisar los resultados de la determinación del desenlace durante la extracción. Los datos demográficos y clínicos generales recopilados incluyeron edad, sexo, altura, peso e índice de masa corporal. La edad se definió como la edad real en la fecha basal; el peso y la altura se tomaron del registro más cercano a la fecha basal dentro de los 30 días anteriores o posteriores a dicha fecha; el índice de masa corporal se calculó como el peso dividido por la altura al cuadrado, en kilogramos por metro cuadrado.

Antecedentes médicos, uso de medicamentos y datos relacionados con el metabolismo óseo

Con base en la disponibilidad clínica y la generalizabilidad del modelo, se preespecificaron los siguientes factores de riesgo clínicos candidatos para su inclusión: antecedente previo de fractura por fragilidad, diabetes mellitus tipo 2, artritis reumatoide, uso crónico de glucocorticoides orales y tratamiento antiosteoporótico basal. Las mediciones estandarizadas de densidad mineral ósea basal y el puntaje FRAX no se preespecificaron como predictores candidatos porque no estaban disponibles de manera uniforme como variables basales estandarizadas en toda la cohorte; en cambio, varios factores clínicos relacionados con FRAX se consideraron por separado como variables candidatas individuales. El antecedente previo de fractura por fragilidad, el diagnóstico de enfermedades subyacentes y la información sobre medicamentos se derivaron todos de registros médicos electrónicos, historias de egreso y sistemas de recetas antes del momento basal, y se requirió que todas las variables existieran antes del momento basal para asegurar que los predictores precedieran temporalmente al evento de resultado.

Criterios de definición para variables clínicas

La historia previa de fracturas por fragilidad se definió como una fractura ocurrida después de los 40 años de edad, provocada por una lesión de baja energía y claramente registrada en la historia clínica; no se incluyeron en esta definición las fracturas del cráneo, huesos faciales, huesos de los dedos de las manos ni huesos de los dedos de los pies. La diabetes mellitus tipo 2 se definió como un diagnóstico claro registrado antes de la línea base o como el uso prolongado de fármacos hipoglucemiantes. La artritis reumatoide se definió como un diagnóstico claro realizado por un especialista en reumatología en la historia clínica. El uso crónico de glucocorticoides orales se definió como una dosis equivalente de prednisona de no menos de 5 mg/d durante no menos de 3 meses dentro del año previo a la línea base. El tratamiento antiosteoporótico basal se definió como el uso continuo de cualquiera de los siguientes fármacos: bifosfonatos, denosumab, teriparatida, raloxifeno, calcitonina, alfacalcidol o calcitriol, durante un período de no menos de 8 semanas dentro de los 3 meses previos a la línea base. La edad y el índice de masa corporal se consideraron variables continuas en el modelado y no se categorizaron artificialmente.

Adquisición de datos de imágenes y preprocesamiento de imágenes

Protocolo de adquisición de radiografía lateral toracolumbar

Todas las imágenes basales fueron radiografías laterales toracolumbares estándar en posición de pie, adquiridas mediante el sistema de radiografía digital del hospital. Durante el examen, los pacientes adoptaron una posición natural de pie, con ambos miembros superiores flexionados hacia delante para reducir el solapamiento del hombro, y el rango de imagen abarcó desde T10 hasta L4. Se utilizó control automático de exposición para el examen, con un rango de voltaje del tubo de 80–95 kV y una distancia fuente-imagen de 110 cm. Para el mismo paciente, cuando había disponibles varias radiografías laterales elegibles en la fecha basal, se seleccionó como objeto de análisis aquella con un rango de visualización completo y la mejor calidad de imagen.

Criterios de inclusión de imágenes y control de calidad

Se requería que las imágenes basales cumplieran con los siguientes requisitos de calidad: visualización completa de las vértebras desde T10 hasta L4 y de sus placas superior e inferior; márgenes anteriores y posteriores vertebrales, placas terminales y límites corticales bien definidos; ausencia de artefactos evidentes por movimiento; ausencia de sobreexposición o subexposición severa; ausencia de oclusión por metal en áreas extensas; y ausencia de distorsión morfológica evidente causada por rotación de la posición corporal. También se excluyeron las imágenes con cambios degenerativos severos u osteofitos que impidieran la identificación confiable de los márgenes vertebrales o de las placas terminales. Dos radiólogos especializados en sistema músculo-esquelético realizaron la revisión de calidad de todas las imágenes basales, y se excluyó cualquier imagen que no cumpliera con alguno de los criterios clave de calidad.

Preprocesamiento y estandarización de imágenes

Todas las imágenes DICOM fueron anonimizadas antes del análisis. Los pasos de preprocesamiento incluyeron la unificación de la orientación de las imágenes, la remuestreo a una resolución espacial de 0,30 mm × 0,30 mm y el truncamiento de los valores de escala de grises entre el percentil 0,5^th percentil y el 99,5^th percentil y estandarizando los valores de los píxeles al intervalo 0–1 mediante el método de normalización min-max. El flujo de trabajo de preprocesamiento anterior se mantuvo constante en la cohorte de derivación y en la cohorte de validación, y todo se completó automáticamente mediante scripts preespecificados para reducir el sesgo causado por operaciones manuales.

Extracción de características de imágenes mediante aprendizaje profundo:

Determinación de la región de interés

La región de interés fue la región de proyección lateral de la columna vertebral entre la placa superior de T10 y la placa inferior de L4. Un radiólogo musculoesquelético con 8 años de experiencia realizó la anotación mediante cajas rectangulares en todas las imágenes basales utilizando el software ITK-SNAP, estableciendo el límite anterior a 5 mm por delante del margen anterior del cuerpo vertebral y el límite posterior a 5 mm por detrás del margen posterior del cuerpo vertebral¹¹; otro radiólogo musculoesquelético con 12 años de experiencia revisó las imágenes caso por caso. La ROI era una caja rectangular a nivel regional, y no una segmentación estricta del contorno vertebral; por lo tanto, las osteofitos marginales comunes no se eliminaron por separado y podían incluirse parcialmente si caían dentro del límite previamente especificado, mientras que los casos con cambios degenerativos lo suficientemente graves como para ocultar los márgenes vertebrales o las placas terminales ya habían sido excluidos durante la revisión de la calidad de la imagen. Para evaluar la reproductibilidad de la anotación de la región, se seleccionaron aleatoriamente 50 imágenes y se volvieron a anotar por el mismo radiólogo tras 4 semanas, y de forma independiente por el segundo radiólogo, para el posterior análisis de estabilidad de características. Tras el recorte de la ROI, todas las imágenes se redimensionaron uniformemente a 224 × 224 píxeles.

Arquitectura del modelo de aprendizaje profundo y proceso de extracción de características

Este estudio utilizó la red neuronal convolucional ResNet50 como extractor de características de aprendizaje profundo. Los parámetros de la red se inicializaron con pesos preentrenados de ImageNet, y se realizó una adaptación de dominio auto-supervisada sobre todas las imágenes de ROI basales en la cohorte de derivación, sin utilizar etiquetas de resultado durante el proceso de adaptación. Específicamente, se empleó una tarea auto-supervisada contrastiva, en la que dos vistas aumentadas independientemente generadas a partir de la misma imagen de ROI se trataban como un par positivo, mientras que las vistas de diferentes pacientes dentro del mismo mini-lote se trataban como pares negativos, de modo que el codificador pudiera adaptarse a la distribución de las imágenes del estudio. El entrenamiento del modelo utilizó el optimizador AdamW, con una tasa de aprendizaje inicial establecida en 1 × 10^-4, un tamaño de lote de 64 y 200 épocas de entrenamiento; durante el entrenamiento, se realizó aumento de datos con rotación de ±5°, escalamiento de 0,9 a 1,1 veces, traslación de no más de 10 píxeles y perturbación de contraste de ±10%¹². Estos aumentos se utilizaron para generar vistas emparejadas para la tarea auto-supervisada, y en esta etapa solo se emplearon imágenes sin etiquetar de la cohorte de derivación. Tras la adaptación de dominio, no se realizó ajuste fino supervisado por resultado, y el codificador base adaptado se mantuvo fijo para la extracción de características. Tras completar la adaptación de dominio, se extrajo el vector de 2.048 dimensiones proveniente de la capa de agrupamiento promedio global como las características candidatas de aprendizaje profundo para cada paciente.

Selección de características de imagen y reducción de dimensionalidad

Primero, se calculó el coeficiente de correlación intraclase de las características basándose en las 50 imágenes con anotaciones repetidas, y se conservaron aquellas características cuyo coeficiente ICC intraobservador e interobservador no fuera inferior a 0,80, para garantizar la estabilidad de las características frente a pequeñas variaciones en la ROI. Posteriormente, las características conservadas se estandarizaron mediante puntuaciones Z en la cohorte de derivación, se eliminaron las características con varianza cero y, para las características con un coeficiente de correlación por pares absoluto mayor que 0,90, solo se conservó una de ellas. Finalmente, se utilizó la regresión LASSO-Cox para la selección de características, y el parámetro de penalización se determinó mediante validación cruzada de 10 pliegues según el criterio de 1-SE. Las características con coeficientes de regresión no nulos se ponderaron y sumaron según sus coeficientes para construir la puntuación de aprendizaje profundo (puntuación DL)¹³. Una vez establecida esta fórmula de puntuación en la cohorte de derivación, se mantuvo fija sin cambios y se aplicó directamente a la cohorte de validación interna.

Preprocesamiento e integración de predictores candidatos:

Manejo de datos faltantes y estandarización de datos

Todas las variables clínicas candidatas se obtuvieron de campos estructurados del historial médico. Se excluyeron del proceso de modelado las variables con una tasa de valores perdidos superior al 20 %. Los valores perdidos restantes se manejaron mediante imputación múltiple por ecuaciones encadenadas, generando 10 conjuntos de datos imputados; el modelo de imputación incorporó todos los predictores candidatos, la variable indicadora del resultado y la estimación del riesgo acumulado de Nelson-Aalen para preservar en lo posible la información del resultado respecto al tiempo hasta el evento. Las variables clínicas continuas y el puntaje DL se estandarizaron utilizando la media y la desviación estándar de la cohorte de derivación, y se aplicaron los mismos parámetros de transformación a la cohorte de validación; las variables binarias se codificaron uniformemente como 0 o 1.

Selección de factores de riesgo clínicos

La prespecificación de factores de riesgo clínicos candidatos se basó en la interpretabilidad clínica, evidencia previa y disponibilidad de datos, y no se utilizó el cribado basado en el valor P univariable. Las variables clínicas candidatas incluidas en la selección mediante regresión LASSO-Cox fueron edad, sexo, índice de masa corporal, antecedente previo de fractura por fragilidad, diabetes mellitus tipo 2, artritis reumatoide, uso crónico de glucocorticoides orales y tratamiento basal contra la osteoporosis; la altura y el peso se recopilaron de forma descriptiva y se utilizaron para calcular el índice de masa corporal, pero no se introdujeron por separado en el modelado. La regresión LASSO-Cox se realizó por separado en los 10 conjuntos de datos imputados de la cohorte de derivación, y el parámetro de penalización se seleccionó mediante validación cruzada de 10 pliegues; las variables con coeficientes distintos de cero en al menos 7 conjuntos de datos imputados pasaron al modelo clínico final. Tanto la edad como el índice de masa corporal se evaluaron para detectar relaciones no lineales utilizando splines cúbicos restringidos; si el término no lineal no resultó estadísticamente significativo, se mantuvo la forma lineal. La multicolinealidad se evaluó mediante el factor de inflación de la varianza, y no se mantuvieron simultáneamente las variables con un factor de inflación de la varianza mayor que 5.

Construcción del conjunto combinado de predictores

Para evitar el sobreajuste causado por la introducción directa de características de imágenes de alta dimensión en el modelo, primero se comprimió la información del aprendizaje profundo en una única variable continua, el puntaje de DL, y luego se introdujo conjuntamente en un modelo combinado junto con los factores de riesgo clínicos seleccionados. No se especificaron previamente términos de interacción en el modelo combinado, con el fin de mantener la parsimonia y la interpretabilidad del modelo. El conjunto final de predictores combinados consistió en el puntaje de DL y las variables clínicas conservadas.

Construcción del modelo de predicción de riesgo:

Estrategia de modelado

En la cohorte de derivación, se establecieron por separado el modelo clínico, el modelo de aprendizaje profundo y el modelo combinado. Los modelos utilizaron regresión de riesgos proporcionales de Cox, con la primera fractura vertebral por fragilidad incidente dentro de los 24 meses posteriores a la línea base como punto final del estudio, y las reglas de censura se describen en la definición de seguimiento anterior. Para controlar el sobreajuste, se restringió la complejidad del modelo combinado antes de la modelización, y se mantuvo en lo posible una relación relativamente alta entre eventos y parámetros. Los coeficientes de regresión finales y los errores estándar de cada modelo se estimaron por separado en los 10 conjuntos de datos imputados y luego se combinaron utilizando las reglas de Rubin. La función de riesgo basal se estimó según el método de Breslow, y se calculó la probabilidad individual de riesgo a 2 años.

Construcción del modelo clínico

El modelo clínico incluyó los factores de riesgo clínicos conservados tras la selección mediante LASSO-Cox. Todas las variables continuas se mantuvieron en forma continua y no se dicotomizaron. Tras el ajuste del modelo, se evaluó el supuesto de proporcionalidad de riesgos mediante los residuos de Schoenfeld; para las variables que no cumplían con este supuesto, se añadió un término de interacción con ln(tiempo) para su corrección. El modelo clínico se utilizó para caracterizar la capacidad predictiva de la información clínica tradicional respecto a la fractura vertebral incidente.

Construcción del modelo de imagen basado en aprendizaje profundo

El modelo de aprendizaje profundo se estableció como un modelo de riesgos proporcionales de Cox utilizando la puntuación de aprendizaje profundo como único predictor, para cuantificar la capacidad predictiva de las características de aprendizaje profundo a partir de una radiografía lateral toracolumbar basal para el riesgo de fractura vertebral incidente dentro de los 2 años. Este modelo no introdujo ninguna información clínica, y por lo tanto sirvió como un modelo unimodal de imagen para comparación con los otros modelos.

Construcción del modelo combinado

El modelo combinado incorporó además la puntuación de aprendizaje profundo (DL) sobre la base del modelo clínico, y construyó un modelo de predicción integral basado en características de aprendizaje profundo obtenidas de radiografías laterales toracolumbares combinadas con factores de riesgo clínicos. Una vez establecido el modelo combinado, se elaboró un nomograma de riesgo a 2 años según sus coeficientes de regresión, para la estimación personalizada del riesgo y la presentación de su aplicación clínica.

Validación interna y evaluación del rendimiento del modelo:

Método de validación interna

La validación interna adoptó una estrategia de validación interna monocéntrica separada temporalmente. Todos los modelos establecidos en la cohorte de derivación se aplicaron directamente a la cohorte de validación reclutada entre el 1 de enero de 2022 y el 31 de diciembre de 2023, después de fijar los parámetros, sin realizar un nuevo ajuste. Además, se realizaron 1.000 remuestras bootstrap dentro de la cohorte de derivación para obtener estimaciones del rendimiento corregidas por optimismo, con el fin de evaluar la estabilidad del modelo.

Evaluación de la discriminación

La discriminación del modelo se evaluó mediante el índice de concordancia de Harrell y el AUC dependiente del tiempo a 2 años, calculado según el método de ponderación por la probabilidad inversa de censura, ambos con intervalos de confianza del 95 %. Una mayor discriminación indica que el modelo es más capaz de distinguir a los individuos que desarrollarán o no fracturas vertebrales incidentes en el futuro. Las diferencias en la discriminación entre modelos se calcularon utilizando el método de arranque (bootstrap) con intervalos de confianza del 95 %.

Evaluación de la calibración

La calibración del modelo se evaluó utilizando la curva de calibración del riesgo a 2 años, el intercepto de calibración, la pendiente de calibración y la puntuación de Brier a 2 años. La curva de calibración se representó gráficamente según los deciles del riesgo predicho y se corrigió mediante bootstrap. Un intercepto de calibración cercano a 0, una pendiente de calibración cercana a 1 y una puntuación de Brier más baja indican una buena concordancia entre el riesgo predicho y el riesgo observado realmente.

Evaluación del valor de aplicación clínica

Se evaluó el valor de aplicación clínica del modelo mediante un análisis de curva de decisión de 2 años, comparando el beneficio neto bajo diferentes probabilidades umbral. El rango de probabilidad umbral se especificó previamente como 0,05–0,30 para cubrir el intervalo de riesgo que podría utilizarse clínicamente para seguimiento intensificado, evaluación ósea adicional o manejo de intervención¹⁴. Se consideró que un modelo con mayor beneficio neto posee un mejor valor de apoyo para la toma de decisiones clínicas.

Comparación de modelos y determinación del mejor modelo

Se compararon exhaustivamente el modelo clínico, el modelo de aprendizaje profundo y el modelo combinado mediante discriminación, calibración, puntuación de Brier y curva de decisión. El beneficio del modelo combinado respecto al modelo clínico se cuantificó adicionalmente mediante la mejora en la reclasificación neta dependiente del tiempo a 2 años y la mejora en la discriminación integrada. Se preespecificó que el mejor modelo sería aquel que simultáneamente presentara una mayor discriminación, buena calibración, menor error de predicción y mayor beneficio neto.

Análisis estadístico:

Las variables continuas se evaluaron inicialmente según su patrón de distribución mediante la prueba de Shapiro-Wilk; aquellas que seguían una distribución normal se presentaron como media ± desviación estándar, mientras que las que presentaban una distribución asimétrica se reportaron como mediana y rango intercuartílico; las variables categóricas se presentaron como número de casos y porcentaje. Las comparaciones de las características basales entre la cohorte de derivación y la cohorte de validación se realizaron utilizando la prueba t para muestras independientes, la prueba U de Mann-Whitney, la prueba χ² o la prueba exacta de Fisher, respectivamente. Las comparaciones basales se utilizaron únicamente para describir las características de las cohortes y no sirvieron como base para la selección de variables. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y se consideró estadísticamente significativo un valor de P < 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con el software R, utilizando principalmente los paquetes survival, glmnet, mice, rms, timeROC y rmda; el preprocesamiento de imágenes y el análisis de aprendizaje profundo se realizaron en los entornos Python y PyTorch. Para evaluar la solidez de los resultados, se realizó adicionalmente un análisis de casos completos como análisis de sensibilidad.

Resultados

Proceso de construcción del cohorte retrospectivo y características basales de los grupos

Durante el período del estudio, se recuperaron registros radiográficos laterales toracolumbares y se incluyó a 6.114 pacientes para la selección tras la eliminación de duplicados. Después de la exclusión progresiva de pacientes con edades < 50 años, aquellos con fracturas existentes al inicio y aquellos con seguimiento insuficiente, se incluyeron finalmente un total de 2.173 pacientes, incluyendo 1.449 en la cohorte de derivación y 724 en la cohorte de validación interna (Figura 1). Las distribuciones de las características basales de la cohorte de derivación y de la cohorte de validación interna fueron generalmente equilibradas, y no hubo diferencias estadísticamente significativas en edad, sexo, índice de masa corporal ni en los principales factores de riesgo clínicos (todos P > 0,05). El tiempo mediano de seguimiento en las dos cohortes fue de 23,4 meses y 23,1 meses, respectivamente; hubo 131 y 63 eventos incidentes de fracturas vertebrales, respectivamente; y la incidencia acumulada a 2 años fue del 9,21 % y del 8,91 %, respectivamente, sin diferencias estadísticamente significativas (P = 0,812) (Tabla 1).

Selección de factores de riesgo clínicos, cribado de características de imágenes y construcción del modelo de predicción de riesgo

Tras la selección mediante LASSO-Cox, la edad, el sexo femenino, el índice de masa corporal, la historia previa de fracturas por fragilidad, la diabetes mellitus tipo 2 y el uso crónico de glucocorticoides orales alcanzaron el umbral prescrito de frecuencia de inclusión; tras el cribado escalonado de 2048 características de aprendizaje profundo, se conservaron 5 características con coeficientes distintos de cero en λ1se para construir la puntuación de aprendizaje profundo (DL) (Figura 2A–C). A partir de las variables clínicas seleccionadas y la puntuación de DL, se establecieron además el modelo clínico, el modelo de aprendizaje profundo y el modelo combinado. La regresión de Cox multivariable mostró que las variables clínicas mencionadas estaban todas asociadas al riesgo de fractura vertebral incidente dentro de los 2 años (todas P < 0,05), y tras añadir la puntuación de DL al modelo clínico, esta siguió siendo un predictor independiente en el modelo combinado (HR = 1,64, IC 95% 1,34–2,01, P < 0,001) (Tabla 2). En consecuencia, se elaboró un nomograma del modelo combinado para la estimación individualizada del riesgo a 2 años de fractura vertebral incidente; cuanto mayor sea la puntuación total, mayor será el riesgo predicho (Figura 2D).

Validación interna y evaluación del rendimiento del modelo

Después de la corrección por optimismo mediante bootstrap en la cohorte de derivación, el modelo combinado aún mantuvo el mejor desempeño predictivo. La validación interna mostró que el índice C y el AUC₂y del modelo combinado fueron de 0,759 y 0,774, respectivamente, ambos superiores a los del modelo clínico; su valor de Brier₂y fue el más bajo (0,077), y el intercepto de calibración estuvo cercano a 0, mientras que la pendiente de calibración estuvo cercana a 1, lo que indica que este modelo tuvo buena discriminación y calibración (Tabla 3). En la cohorte de derivación, tanto la curva de calibración aparente como la curva corregida por sesgo mediante bootstrap estuvieron cercanas a la línea ideal. En la cohorte de validación interna, el riesgo predicho a 2 años fue generalmente consistente con el riesgo observado mediante Kaplan-Meier, y los puntos de calibración por decil se distribuyeron cerca de la línea ideal, lo que indica que el modelo combinado tuvo una buena calibración del riesgo a 2 años (Figura 3A, B).

Comparación de modelos y evaluación del valor de aplicación clínica

En comparación con el modelo clínico, el modelo combinado logró una mejora significativa en la reclasificación neta y en la discriminación tanto en la cohorte de derivación como en la cohorte de validación interna, con valores de NRI₂y de 0,316 y 0,241, respectivamente, y valores de IDI₂y de 0,047 y 0,033, respectivamente (todos P < 0,01) (Tabla 4). En la cohorte de derivación y en la cohorte de validación interna, el modelo combinado alcanzó generalmente el beneficio neto más alto dentro del rango prescrito de probabilidad umbral de 0,05 a 0,30, y su curva de decisión se situó principalmente por encima de las estrategias de Tratar-todos y No-tratar-ninguno, lo que indica un mayor valor de aplicación clínica (Figura 4A, B).

Resultados del análisis de sensibilidad

El análisis de sensibilidad por casos completos mostró que las conclusiones del análisis primario permanecieron básicamente estables. Tanto en la cohorte de derivación como en la cohorte de validación interna, el índice C y el AUC₂y del modelo combinado fueron más altos que los del modelo clínico, y el Brier₂y fue menor; su intercepto de calibración y su pendiente de calibración en la cohorte de validación interna fueron 0,019 y 0,964, respectivamente, lo que sugiere que el modelo tenía una buena robustez (Tabla 5). Durante el seguimiento, se registraron 27 muertes en la cohorte de derivación y 13 muertes en la cohorte de validación interna. En el análisis de sensibilidad de riesgos competitivos de Fine–Gray, considerando la muerte como un evento competitivo, la puntuación de DL se mantuvo independientemente asociada con la fractura vertebral incidente en el modelo combinado (HR de subdistribución = 1,58, IC del 95 % 1,28–1,95, P < 0,001), y las conclusiones generales no cambiaron.

En resumen, el modelo combinado que integra la puntuación de aprendizaje profundo obtenida a partir de radiografías laterales de tórax y lumbar basales con factores de riesgo clínicos seleccionados mostró el mejor desempeño general para predecir fracturas vertebrales incidentes dentro de los 2 años. En comparación con el modelo clínico, demostró una mayor capacidad de discriminación, mejor calibración, menor error de predicción, una reclasificación mejorada y un beneficio neto mayor tanto en la cohorte de derivación como en la de validación interna. El valor predictivo independiente de la puntuación de aprendizaje profundo y la consistencia de los hallazgos en los análisis de sensibilidad por casos completos y con riesgos competitivos respaldaron aún más la solidez de los resultados principales.

DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:

Los datos brutos se han subido como Archivo complementario 1.

Figura 1. Diagrama de flujo del cribado de la población de estudio. Para el mismo paciente, cuando múltiples exámenes cumplían los criterios de elegibilidad, solo se conservó el más temprano como examen basal. Cada motivo de exclusión se aplicó secuencialmente según el orden preespecificado, y cada paciente se contabilizó solo una vez para la exclusión. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2. Selección mediante LASSO-Cox de factores de riesgo clínicos, características de aprendizaje profundo y un nomograma del modelo combinado. (A) Frecuencia de inclusión de las variables clínicas candidatas en 10 conjuntos de datos imputados, donde la línea discontinua indica el umbral del 70 %. (B) Trayectorias de los coeficientes LASSO-Cox de las características de aprendizaje profundo. (C) Curva de desviación de verosimilitud parcial obtenida mediante validación cruzada de 10 grupos, donde las líneas verticales discontinuas indican λmin y λ1se, respectivamente. (D) Nomograma para el riesgo a 2 años en el modelo combinado; cada predictor corresponde a una puntuación determinada, y los puntos se suman para obtener la puntuación total, que luego se convierte en el riesgo individual a 2 años de fractura vertebral incidente. Puntuación de DL, puntuación de aprendizaje profundo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3. Curvas de calibración del riesgo a 2 años del modelo combinado en la cohorte de derivación y en la cohorte de validación interna. (A) Cohorte de derivación. (B) Cohorte de validación interna. Los puntos de calibración se generaron según los deciles del riesgo predicho, y el riesgo observado se estimó mediante el método de Kaplan-Meier. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 4. Análisis de la curva de decisión de los tres modelos en la cohorte de derivación y la cohorte de validación interna. (A) Cohorte de derivación. (B) Cohorte de validación interna. El eje horizontal representa la probabilidad umbral y el eje vertical representa el beneficio neto. Tratar a todos indica intervención para todos, y no tratar a nadie indica intervención para ninguno. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Nombre de la variable	Valores perdidos, n (%)	Cohorte de derivación (n=1449)	Cohorte de validación interna (n=724)	P
Características basales
Tamaño de la muestra, n	—	1449	724	—
Edad, años	0 (0,00)	68,41 ± 8,37	68,96 ± 8,56	0,155
Mujer, n (%)	0 (0,00)	962 (66,39%)	463 (63,95%)	0,259
Altura, cm	16 (0,74)	158,42 ± 7,91	157,98 ± 8,16	0,232
Peso, kg	21 (0,97)	59,76 ± 9,88	59,21 ± 10,14	0,23
Índice de masa corporal, kg/m²	28 (1,29)	23,77 ± 3,28	23,69 ± 3,34	0,597
Antecedente previo de fractura por fragilidad, n (%)	0 (0,00)	171 (11,80%)	96 (13,26%)	0,329
Diabetes mellitus tipo 2, n (%)	0 (0,00)	303 (20,91%)	158 (21,82%)	0,624
Artritis reumatoide, n (%)	0 (0,00)	49 (3,38%)	29 (4,01%)	0,461
Uso crónico de glucocorticoides orales, n (%)	0 (0,00)	65 (4,49%)	38 (5,25%)	0,43
Tratamiento basal contra la osteoporosis, n (%)	0 (0,00)	131 (9,04%)	75 (10,36%)	0,323
Descripción del seguimiento y del resultado
Tiempo de seguimiento, meses	0 (0,00)	23,4 [18,7, 24,0]	23,1 [18,4, 24,0]	0,341
Número de eventos de fractura vertebral incidente, n	0 (0,00)	131	63	—
Incidencia acumulada a 2 años de fractura vertebral incidente, % (IC 95%)	—	9,21 (7,82, 10,60)	8,91 (6,79, 11,03)	0,812

Tabla 1: Características basales y resultados de las dos cohortes. La columna de valores faltantes se basó en los datos observados originales, y la imputación múltiple se utilizó únicamente para la modelización. Las variables continuas se presentan como x̄ ± s o M[IQR] según la distribución, y las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba t para muestras independientes o la prueba de Mann-Whitney U; las variables categóricas se presentan como n (%), y las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba χ². La incidencia acumulada a 2 años de fractura vertebral incidente se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y se informó con un IC del 95 %; la comparación entre grupos se realizó mediante la prueba de log-rank. Los valores de p se utilizaron únicamente para describir las diferencias en la composición de las cohortes entre los dos grupos y no se utilizaron para la selección de predictores.

Predicción	β	HR	IC 95%	P
Modelo clínico
Edad (por aumento de 1 DE)	0,28	1,33	1,10–1,60	0,003
Mujer (sí frente a no)	0,26	1,29	1,02–1,63	0,031
Índice de masa corporal (por aumento de 1 DE)	−0,19	0,83	0,70–0,98	0,03
Antecedentes previos de fractura por fragilidad (sí frente a no)	0,66	1,93	1,38–2,71	<0,001
Diabetes mellitus tipo 2 (sí frente a no)	0,31	1,36	1,06–1,75	0,016
Uso crónico de glucocorticoides orales (sí frente a no)	0,49	1,63	1,14–2,33	0,008
Modelo de aprendizaje profundo
Puntuación de aprendizaje profundo (por aumento de 1 DE)	0,58	1,78	1,46–2,17	<0,001
Modelo combinado
Edad (por aumento de 1 DE)	0,22	1,25	1,07–1,46	0,004
Mujer (sí frente a no)	0,23	1,26	1,01–1,56	0,04
Índice de masa corporal (por aumento de 1 DE)	−0,18	0,84	0,72–0,98	0,031
Antecedentes previos de fractura por fragilidad (sí frente a no)	0,59	1,8	1,27–2,56	0,001
Diabetes mellitus tipo 2 (sí frente a no)	0,27	1,31	1,01–1,70	0,044
Uso crónico de glucocorticoides orales (sí frente a no)	0,42	1,53	1,05–2,21	0,026
Puntuación de aprendizaje profundo (por aumento de 1 DE)	0,5	1,64	1,34–2,01	<0,001

Tabla 2: Predictores y resultados de regresión de Cox de los tres modelos. Las estimaciones de los parámetros del modelo clínico y del modelo combinado se agruparon a partir de 10 conjuntos de datos imputados según las reglas de Rubin, y los valores P se obtuvieron mediante la prueba de Wald. Las variables continuas y el puntaje DL ingresaron a los modelos como valores estandarizados, y la HR correspondió a un aumento por 1 DE; la categoría de referencia para las variables binarias se definió uniformemente como «no» o «ninguno». El puntaje DL fue un puntaje compuesto obtenido mediante la ponderación de características de aprendizaje profundo. Las tasas de supervivencia basal a 2 años S₀ (2 años) de los tres modelos fueron 0,9387, 0,9194 y 0,9413, respectivamente. El riesgo a 2 años del modelo combinado se calculó como: 2 - añosriesgo = 1 - [S₀(2 años)]^exp(LP).

Modelo

C aparente (IC 95%)

C corregida

C de validación (IC 95%)

ΔC (IC 95%)

AUC₂y aparente (IC 95%)

AUC₂y corregida

AUC₂y de validación (IC 95%)

ΔAUC₂y (IC 95%)

Brier₂y aparente

Brier₂y corregida

Brier₂y de validación

Intercepto de validación

Pendiente de validación

Modelo clínico

0.702 (0.657–0.747)

0.691

0.687 (0.619–0.754)

Ref

0.711 (0.665–0.757)

0.7

0.694 (0.626–0.762)

Ref

0.081

0.082

0.082

0.073

0.901

Modelo de aprendizaje profundo

0.734 (0.691–0.777)

0.722

0.713 (0.648–0.778)

0.026 (−0.018–0.070)

0.743 (0.698–0.789)

0.731

0.722 (0.658–0.786)

0.028 (−0.016–0.072)

0.079

0.08

0.08

0.058

0.843

Modelo combinado

0.787 (0.748–0.826)

0.773

0.759 (0.699–0.819)

0.072 (0.030–0.114)

0.799 (0.758–0.841)

0.785

0.774 (0.715–0.833)

0.080 (0.038–0.122)

0.075

0.076

0.077

0.012

0.972

Tabla 3: Rendimiento predictivo, rendimiento corregido por optimismo y resultados de la validación interna de los tres modelos. Los resultados corregidos son estimaciones puntuales tras 1.000 correcciones de optimismo mediante bootstrap. ΔC y ΔAUC₂y son las diferencias respecto al modelo clínico. Valores mayores de C y AUC₂y y valores menores de Brier₂y indican un mejor rendimiento del modelo; un intercepto de calibración más cercano a 0 y una pendiente de calibración más cercana a 1 indican una mejor calibración. C, índice de concordancia de Harrell; AUC₂y, área bajo la curva de características operativas del receptor dependiente del tiempo a 2 años; Brier₂y, puntuación de Brier a 2 años.

Cohorte	NRI₂y	95% CI	P	IDI₂y	95% CI	P
Cohorte de derivación	0.316	0.174–0.463	<0.001	0.047	0.024–0.073	<0.001
Cohorte de validación interna	0.241	0.058–0.389	0.009	0.033	0.009–0.058	0.007

Tabla 4: Mejora neta de reclasificación (NRI) a 2 años e índice de discriminación integrado (IDI) del modelo combinado en relación con el modelo clínico. Los valores positivos de NRI₂y e IDI₂y indican que el modelo combinado tiene un mejor valor predictivo incremental que el modelo clínico. Tanto NRI₂y como IDI₂y se calcularon según el método dependiente del tiempo a 2 años, y los datos censurados se manejaron utilizando el método de ponderación por la probabilidad inversa de censura; el IC del 95 % se obtuvo mediante 1.000 remuestras bootstrap, y los valores de P fueron bilaterales. NRI₂y, mejora neta de reclasificación a 2 años; IDI₂y, mejora integrada de la discriminación a 2 años.

Modelo	Derivación n	Eventos de derivación	Derivación C (95% IC)	Derivación AUC₂y (95% IC)	Derivación Brier₂y	Validación n	Eventos de validación	Validación C (95% IC)	Validación AUC₂y (95% IC)	Validación Brier₂y	Intercepto de validación	Pendiente de validación
Modelo clínico	1431	129	0.699 (0.654–0.744)	0.707 (0.661–0.752)	0.082	714	62	0.681 (0.613–0.749)	0.690 (0.622–0.759)	0.083	0.084	0.892
Modelo combinado	1431	129	0.783 (0.744–0.822)	0.795 (0.753–0.837)	0.076	714	62	0.753 (0.692–0.814)	0.769 (0.709–0.829)	0.078	0.019	0.964

Tabla 5: Análisis de sensibilidad por casos completos. Los casos completos se definieron como pacientes con valores observados originales para todas las variables requeridas por el modelo correspondiente. El análisis de sensibilidad utilizó análisis por casos completos sin imputación múltiple. El IC del 95 % se obtuvo mediante 1.000 remuestras bootstrap. C, índice de concordancia de Harrell; AUC₂y, área bajo la curva característica de operación del receptor dependiente del tiempo a 2 años; Brier₂y, puntuación de Brier a 2 años.

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Discusión

El modelo combinado aún mantuvo el rendimiento óptimo tras la corrección por optimismo y la validación interna temporal, lo que sugiere que las características de aprendizaje profundo obtenidas de la radiografía lateral toracolumbar no eran una simple repetición de la información clínica, sino que podrían aportar información incremental independiente y verificable para la evaluación del riesgo de fractura vertebral incidente dentro de los 2 años. Su importancia radica en incorporar el contexto de fragilidad sistémica y de fragilidad estructural espinal local en un mismo marco de predicción. La edad, el sexo femenino, el bajo índice de masa corporal, la presencia de fractura por fragilidad previa, la diabetes y la exposición a glucocorticoides reflejan la pérdida de masa ósea, la calidad ósea deteriorada, el soporte muscular insuficiente y la susceptibilidad a nuevas fracturas, y determinan el riesgo basal general de fractura del paciente¹⁵; las características del aprendizaje profundo probablemente capturan mejor la morfología de las placas vertebrales, el aplanamiento leve, la textura ósea dispersa, los cambios en los límites corticales y la distribución mecánica anormal en la región toracolumbar, aspectos difíciles de cuantificar de forma estable mediante la lectura rutinaria de imágenes, complementando así la información de fragilidad a nivel local de imagen¹⁶. Ambos tipos de información corresponden a diferentes niveles patológicos, y tras su combinación, se mejoraron la capacidad de discriminación, la calibración, el error de predicción, la capacidad de reclasificación y el beneficio clínico neto, y esta consistencia apoya que la mejora del modelo no fue fortuita. Los modelos de riesgo tradicionales basados únicamente en variables clínicas son convenientes para su aplicación, pero les resulta difícil identificar la heterogeneidad local de las vértebras¹⁷. Las estrategias de evaluación representadas por la densidad mineral ósea o el FRAX están más orientadas hacia la tendencia sistémica a fracturas, y podrían no reflejar completamente la fragilidad estructural inmediata de la región toracolumbar¹⁸. Estudios previos de inteligencia artificial se han centrado principalmente en la detección de fracturas vertebrales existentes o en la clasificación de la osteoporosis, y aún están un paso alejados de la alerta temprana clínica¹⁹. Los resultados actuales se acercan más al escenario real de toma de decisiones, indicando que los fenotipos ocultos contenidos en la radiografía de rutina, tras ser extraídos mediante aprendizaje profundo, pueden mejorar sustancialmente la estratificación clínica del riesgo.

En la evaluación del riesgo de fractura vertebral, la TC, la RM, la evaluación basada en la densidad mineral ósea y otros métodos de análisis por imágenes tienen cada uno sus propios escenarios de aplicación. La TC representa de manera más directa la morfología vertebral, los cambios en la placa terminal y la destrucción del hueso cortical, mientras que la RM presenta mayores ventajas en la evaluación del edema de médula ósea, la afectación de los tejidos blandos y las fracturas agudas. Sin embargo, ambos métodos son inferiores a las radiografías laterales toracolumbares en cuanto a costo del examen, accesibilidad y disponibilidad para seguimientos rutinarios, lo que dificulta su uso a gran escala y con bajo umbral como herramientas de estratificación temprana del riesgo. La medición de la densidad mineral ósea y la herramienta FRAX son más adecuadas para reflejar el contexto de fragilidad ósea sistémica y tienen un valor referencial importante para la tendencia general a fracturarse, pero presentan limitaciones relativas al reflejar la fragilidad estructural local de la región toracolumbar, el aplanamiento leve, las anomalías sutiles de la placa terminal y el desequilibrio mecánico local. Los métodos actuales de radiómica pueden extraer características cuantitativas predefinidas a partir de radiografías, TC o RM y tienen potencial en la evaluación del riesgo, pero normalmente dependen de espacios de características predefinidos manualmente y de procedimientos de segmentación relativamente estrictos. En comparación con estos métodos, el presente estudio optó por construir un modelo basado en radiografías laterales toracolumbares de rutina, con el objetivo no de reemplazar la TC, la RM o la evaluación de la densidad mineral ósea, sino de complementar, sobre la base del método de imagen más disponible en la práctica clínica diaria, la información oculta sobre la fragilidad local difícil de captar mediante la evaluación clínica tradicional, proporcionando así una vía de estratificación de riesgo más generalizable para la identificación temprana de fracturas vertebrales incidentes.

Las variables clínicas incluidas en el modelo final tenían implicaciones fisiopatológicas claras, lo que sugiere que este marco de predicción no fue resultado de una selección aleatoria. El aumento de la edad, el sexo femenino y un bajo índice de masa corporal corresponden a la pérdida de masa ósea, al debilitamiento del soporte muscular y a una mayor susceptibilidad a caídas, constituyendo el fundamento básico de la fragilidad vertebral. La historia previa de fracturas por fragilidad indica una fragilidad ósea sistémica persistente en el individuo y es un marcador importante de re-fractura. Incluso cuando la densidad mineral ósea no está significativamente reducida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la deposición de productos finales de glicación avanzada, el remodelado óseo anormal y el deterioro microestructural pueden seguir debilitando la resistencia mecánica vertebral²⁰. El uso prolongado de glucocorticoides orales inhibe la formación ósea, promueve la reabsorción ósea, afecta la integridad de los trabéculas y conduce a un mayor riesgo de fractura²¹. Tras la selección mediante estabilidad, correlación y regresión penalizada, solo se conservó un pequeño número de características extraídas de las características de aprendizaje profundo para construir el puntaje de DL, lo que indica que el modelo capturó información de imágenes estable y relacionada con el resultado. Estas características son difíciles de asociar una a una con un indicador manual específico, y es más probable que reflejen de forma integral cambios sutiles precolapso en las placas terminales, un ligero desequilibrio en la morfología vertebral, una textura ósea dispersa, alteraciones en el contorno cortical y una distribución anormal del estrés local en la región toracolumbar. Por lo tanto, conservaron un valor predictivo independiente tras el ajuste por variables clínicas²². La evidencia epidemiológica existente ha confirmado que los factores clínicos mencionados están estrechamente asociados con fracturas por fragilidad, y los resultados del presente estudio son esencialmente coherentes con ello. En comparación con mediciones manuales tradicionales o características de radiómica predefinidas, el aprendizaje profundo no requiere que las características se especifiquen previamente, siendo más adecuado para identificar fenotipos de fragilidad ocultos y complejos en radiografías²³. La artritis reumatoide y el tratamiento antiosteoporótico basal no se incluyeron en el modelo final, lo cual podría estar relacionado con la menor prevalencia de la primera y un sesgo por indicación terapéutica en el segundo²⁴. Por tanto, se observa que este modelo se estableció sobre la base de una integración complementaria del espectro de riesgo clínico y los fenotipos de fragilidad ocultos en la radiografía, y no mediante una simple acumulación de variables.

Tras la corrección del optimismo mediante bootstrap, la validación interna temporal y el análisis de sensibilidad de casos completos, la ventaja del modelo combinado permaneció estable, lo que indica que su capacidad predictiva no surgió de un ajuste dentro de la muestra, sino que presentó una buena validez interna. La validación mediante división temporal se acerca más al escenario real de aplicación que la división aleatoria y puede probar con mayor rigor el desempeño del modelo en pacientes posteriores; la corrección del optimismo ayuda a identificar el riesgo de sobreajuste, por lo que la persistencia de la superioridad tras la corrección respalda más firmemente la solidez de los resultados. La curva de calibración estuvo cercana a la línea ideal, la intersección de validación estuvo cerca de cero y la pendiente estuvo cerca de uno, lo que indica que la salida del modelo no fue meramente una puntuación de clasificación, sino una probabilidad de riesgo absoluto relativamente coherente con el nivel real de ocurrencia de eventos. Esto tiene una mayor relevancia clínica para determinar la intensidad del seguimiento, la evaluación ósea adicional y el momento de la intervención preventiva. El mayor beneficio neto dentro del rango de umbral preespecificado indica que, tras incorporar características de aprendizaje profundo a partir de la radiografía, la mejora del modelo se reflejó no solo en índices estadísticos, sino también en un beneficio potencial a nivel de toma de decisiones²⁵. El nomograma transformó el modelo combinado en una herramienta interpretable e individualizada, lo que facilita la realización de la estratificación de riesgo basada en el examen de radiografía lateral toracolumbar de rutina²⁶. Muchos estudios previos de predicción mediante inteligencia artificial informaron principalmente sobre la discriminación, prestando insuficiente atención a la calibración, el control del sobreajuste y el beneficio neto clínico, y además carecieron de validación temporal o análisis de sensibilidad, limitando así su transferibilidad a escenarios del mundo real^27,28. La cadena completa de evidencia formada alrededor de la discriminación, calibración, error de predicción, curva de decisión y análisis de sensibilidad puede respaldar mejor la traducción clínica de este modelo combinado como herramienta de estratificación de riesgo para fracturas vertebrales incidentes.

Este estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro, y todos los casos se obtuvieron de pacientes hospitalizados que se sometieron a un examen radiográfico lateral toracolumbar y completaron el seguimiento por imágenes. La composición de la muestra se vio influenciada por los patrones de derivación, las indicaciones del examen y el cumplimiento del seguimiento, y existía un sesgo de selección; por lo tanto, se debe tener precaución al generalizar los resultados a otros centros, poblaciones de cribado comunitario o condiciones diferentes de equipos. Durante el período del estudio, las radiografías basales se obtuvieron mediante el sistema de radiografía digital del hospital de un único proveedor, en lugar de múltiples sistemas o proveedores de radiografía, lo que redujo la heterogeneidad técnica entre proveedores, pero también podría limitar la generalización a otras plataformas de imágenes. En particular, dado que la confirmación del resultado requirió imágenes de seguimiento, se excluyeron los pacientes sin seguimiento por imágenes dentro de los 24 meses, lo que pudo haber conservado preferentemente a pacientes con más síntomas, mayor utilización de servicios de salud o mayor riesgo basal, y pudo haber aumentado la tasa de eventos observada. Además, dado que las imágenes de seguimiento se obtuvieron en la práctica clínica habitual y no bajo un protocolo fijo, la censura podría no haber sido completamente no informativa, y las estimaciones de riesgo basadas en Cox aún podrían haberse visto influenciadas por el proceso de obtención de imágenes de seguimiento. Aunque se realizó una validación interna temporal, una corrección de optimismo mediante bootstrap y un análisis de sensibilidad de casos completos, aún no se ha llevado a cabo una validación externa independiente, y la estabilidad entre centros y la generalizabilidad del modelo permanecen por confirmar. Este estudio se basó en radiografías laterales de rutina, que tienen la ventaja de ser fáciles de obtener y difundir, pero en comparación con la TC, la RM o las pruebas de densidad mineral ósea, su representación de la microestructura ósea, el estado de la masa ósea y la información de los tejidos adyacentes sigue siendo limitada; aunque las características del aprendizaje profundo pueden mejorar el rendimiento predictivo, sus significados específicos en las imágenes y biológicos aún no son suficientemente intuitivos. Además, no se realizó ningún análisis dedicado de atribución de características ni de mapas de saliencia; por lo tanto, las interpretaciones biológicas relacionadas deben considerarse generadoras de hipótesis y no directamente validadas. Las variables candidatas se derivaron principalmente de registros médicos estructurados y datos clínicos de rutina, y no incluyeron antecedentes de caídas, función física, estado nutricional, índices de laboratorio del metabolismo óseo ni mediciones estandarizadas de densidad mineral ósea; por lo tanto, podría persistir un confusor residual. Asimismo, en el presente estudio no se evaluaron modelos basados en DMO o FRAX; por consiguiente, el valor incremental de la puntuación de aprendizaje profundo (DL) se estableció únicamente en relación con el modelo clínico preespecificado. Futuros estudios deberían realizar validación externa en múltiples centros, con diferentes equipos y en distintos entornos clínicos, y explorar la integración con la densidad mineral ósea, índices de laboratorio y otras modalidades de imágenes, con el fin de mejorar la generalizabilidad, la interpretabilidad y el valor práctico de aplicación del modelo.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
paquete glmnet	CRAN	N/A	Utilizado para el análisis de regresión LASSO-Cox.
ITK-SNAP	Universidad de Pensilvania / Proyecto ITK-SNAP	N/A	Utilizado para la anotación de ROI en imágenes basales.
paquete mice	CRAN	N/A	Utilizado para la imputación múltiple.
Python	Fundación Python	versión 3.10	Utilizado para el preprocesamiento de imágenes y el análisis de aprendizaje profundo.
PyTorch	Fundación PyTorch / Fundación Linux	versión 2.1	Utilizado para el desarrollo del modelo de aprendizaje profundo y la extracción de características.
versión de R	Fundación R para la Computación Estadística	versión 4.3.2	Utilizado para el análisis estadístico.
paquete rmda	CRAN	N/A	Utilizado para el análisis de curva de decisión.
paquete rms	CRAN	N/A	Utilizado para el desarrollo del modelo y el análisis de calibración.
paquete survival	CRAN	N/A	Utilizado para el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox.
paquete timeROC	CRAN	N/A	Utilizado para el análisis de AUC dependiente del tiempo.