Este protocolo describe un enfoque estandarizado de espectroscopía de resonancia magnética protónica con múltiples vóxeles utilizado en un estudio de cohorte retrospectivo para evaluar gliomas intracraneales y lesiones desmielinizantes tumefactivas mediante la cuantificación de la relación entre N-acetilaspartato y colina. El método permite la evaluación metabólica y el diagnóstico diferencial de estas entidades.
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Artículo de investigación
La relación entre N-acetilaspartato y colina diferencia los gliomas intracraneales de las lesiones desmielinizantes tumefactorias en un estudio de cohorte retrospectivo
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Resumen
Resumen
Los gliomas intracraneales y las lesiones desmielinizantes tumefactivas (LDT) a menudo presentan características superpuestas en la resonancia magnética estructural convencional, lo que dificulta su diagnóstico diferencial. Este estudio de cohorte retrospectivo evaluó el rendimiento diagnóstico de la espectroscopía de resonancia magnética protónica cuantitativa multi-voxel (1H-MRS) para diferenciar estas lesiones. Un total de 63 pacientes con masas intracraneales indeterminadas, incluyendo gliomas, LDT y linfomas primarios del sistema nervioso central, se sometieron a 1H-MRS. Se midieron relaciones absolutas y relativas de metabolitos dentro de los núcleos sólidos de las lesiones y del tejido cerebral normal adyacente contralateral. Las regiones de interés fueron delineadas independientemente por dos neurorradiólogos ciegos. Aunque tanto los gliomas como las LDT mostraron aumentos significativos en la relación colina/creatinina (Cho/Cr) respecto al tejido normal, esta relación presentó una especificidad diagnóstica limitada. En contraste, la relación N-acetilaspartato/colina (NAA/Cho) difirió significativamente entre ambos grupos. La mediana de la relación NAA/Cho fue de 1,22 (rango intercuartílico [IQR], 0,75–1,60) en las LDT y de 0,32 (IQR, 0,20–0,69) en los gliomas de alto grado. El análisis de la curva ROC mostró que un umbral de NAA/Cho ≤0,649 proporcionó una sensibilidad del 72,7 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 55,8 %–84,9 %), una especificidad del 93,3 % (IC del 95 %, 70,2 %–98,8 %) y un área bajo la curva (AUC) de 0,848 (IC del 95 %, 0,74–0,96). La reproducibilidad entre observadores fue alta, con coeficientes de correlación intraclase (ICC) superiores a 0,99. Estos hallazgos sugieren que la 1H-MRS cuantitativa, particularmente la relación NAA/Cho, podría proporcionar un biomarcador metabólico útil y no invasivo para apoyar la diferenciación entre gliomas intracraneales y LDT, aunque se requiere una validación adicional en cohortes más grandes y multicéntricas.
Introducción
Los tumores primarios del cerebro y otros del sistema nervioso central (SNC) representan un desafío importante en neuro-oncología debido a su elevada morbilidad y mortalidad. Según el Registro Central de Tumores Cerebrales de los Estados Unidos (CBTRUS), la tasa media anual de incidencia de tumores cerebrales primarios es de 24,83 por cada 100 000 habitantes1. Los gliomas constituyen aproximadamente el 26,3 % de estos tumores, siendo el glioblastoma el tumor cerebral primario maligno más común, y representa más de la mitad de todos los casos malignos1. El tratamiento de los gliomas generalmente implica un enfoque multimodal que comprende la resección quirúrgica segura máxima, seguida de quimiorradioterapia concurrente y quimioterapia adyuvante. Por lo tanto, un diagnóstico preciso y oportuno es esencial para la planificación quirúrgica y la evaluación pronóstica.
Por el contrario, las lesiones desmielinizantes tumefactivas (LDT) son manifestaciones relativamente raras y atípicas de enfermedades inflamatorias desmielinizantes que pueden imitar estrechamente los tumores cerebrales primarios tanto clínica como radiológicamente2. Las LDT se definen generalmente como lesiones desmielinizantes solitarias o múltiples que miden más de 2,0 cm de diámetro y con frecuencia se acompañan de efecto de masa, edema perilesional y realce con contraste3. A diferencia de los gliomas, las LDT se tratan médicamente. El tratamiento en la fase aguda se basa principalmente en corticosteroides intravenosos de alta dosis o intercambio plasmático, seguido de terapias modificadoras de la enfermedad adecuadas para las afecciones subyacentes, como la esclerosis múltiple (EM) o los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica4,5. Dado que estas afecciones requieren enfoques terapéuticos fundamentalmente diferentes, el diagnóstico erróneo de una LDT como un glioma de alto grado (GAG) puede someter a los pacientes a biopsia estereotáctica o craneotomía innecesarias, con los riesgos asociados de déficits neurológicos permanentes y otras complicaciones relacionadas con el procedimiento6.
La diferenciación entre estas dos entidades mediante imágenes por resonancia magnética convencionales (RM) sigue siendo un desafío clínico persistente. Tanto los HGG como los TDL suelen presentarse como grandes lesiones ocupantes de espacio supratentoriales7. Aunque ciertos hallazgos de RM convencionales, como el patrón de realce en «anillo abierto», en el cual la porción no realzada del anillo se orienta hacia la sustancia gris, son altamente sugestivos de desmielinización atípica8, esta característica está ausente en una proporción considerable de casos. Además, los TDL atípicos pueden presentar realce periférico irregular, en anillo cerrado o en forma de guirnalda, con hipointensidad central, lo cual es difícil de distinguir de la necrosis central comúnmente observada en glioblastomas9. En consecuencia, la RM estructural convencional por sí sola a menudo resulta insuficiente para un diagnóstico diferencial confiable.
Las técnicas avanzadas de imagen fisiológica, particularmente la espectroscopía de resonancia magnética protónica (1H-MRS), han surgido como herramientas valiosas para evaluar de forma no invasiva el microentorno bioquímico de las lesiones cerebrales10. La espectroscopía de resonancia magnética (MRS) proporciona una evaluación cuantitativa de los metabolitos cerebrales, incluyendo la N-acetilaspartato (NAA), un marcador de la integridad neuronal y axonal; compuestos que contienen colina (Cho), que reflejan el recambio y la proliferación de membranas celulares; y la creatina (Cr), que sirve como referencia para el metabolismo energético celular11. En neuro-oncología, los tumores cerebrales de alto grado (HGG) se caracterizan típicamente por un aumento de Cho debido a la rápida proliferación de células tumorales, junto con una marcada disminución o pérdida de NAA, lo que refleja la destrucción del tejido neural normal por células neoplásicas infiltrantes12.
Sin embargo, la interpretación de los hallazgos de espectroscopía por resonancia magnética (MRS) en lesiones desmielinizantes extensas (TDL) sigue siendo difícil. Durante la fase inflamatoria aguda de la desmielinización, la ruptura de la mielina y la infiltración de macrófagos cargados de lípidos aumentan la liberación de fosfolípidos de membrana móviles, lo que provoca picos elevados de colina (Cho)13. En consecuencia, basarse únicamente en el pico absoluto de Cho o en la relación Cho/Cr puede generar un considerable solapamiento metabólico entre TDLs y gliomas, contribuyendo así a la incertidumbre diagnóstica14,15. Aunque estudios previos han descrito la utilidad de la MRS con tiempo de eco corto y de las relaciones de transferencia de magnetización en enfermedades desmielinizantes16,17, los umbrales metabólicos cuantitativos robustos diseñados específicamente para diferenciar gliomas indeterminados de TDLs en la práctica clínica rutinaria siguen siendo limitados.
Desde una perspectiva clínica, la espectroscopía de protones por resonancia magnética (1H-MRS) con múltiples vóxeles proporciona información metabólica con resolución espacial a través de lesiones intracraneales heterogéneas. Esta caracterización metabólica podría apoyar la toma de decisiones clínicas y ayudar a identificar dianas metabólicamente activas para biopsia estereotáctica, reduciendo potencialmente el error de muestreo. Sin embargo, varias limitaciones prácticas pueden afectar su implementación rutinaria en la práctica neurorradiológica. Entre ellas se incluyen la susceptibilidad a la inhomogeneidad del campo magnético cerca de la base del cráneo o los senos paranasales, el promedio del volumen del vóxel en la interfaz lesión-tejido y la degradación de la cuantificación de metabolitos causada por la distorsión de la línea base. Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio de cohorte retrospectivo fue evaluar el rendimiento diagnóstico de los parámetros cuantitativos de MRS. En concreto, este estudio investigó si la razón absoluta NAA/Cho, que refleja el equilibrio fisiológico entre la preservación axonal y la proliferación de membranas, podría servir como un biomarcador metabólico cuantitativo para apoyar la diferenciación entre gliomas intracraneales y lesiones desmielinizantes extensas (TDLs). Aunque los hallazgos podrían tener utilidad clínica potencial, se requiere una validación adicional en cohortes más grandes y multicéntricas antes de una implementación clínica más amplia.
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Protocolo
Todos los métodos descritos en este protocolo se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes. Este estudio retrospectivo analizó datos clínicos desidentificados recopilados durante la atención médica de rutina y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital General de Hebei (Número de aprobación: 2026-LW-112; aprobado el 10 de abril de 2026). Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los participantes y/o sus tutores legales antes de su participación.
Selección de pacientes y diseño del estudio
Se identificaron retrospectivamente pacientes con lesiones ocupantes de espacio intracraneales indeterminadas en la resonancia magnética convencional inicial entre enero de 2018 y diciembre de 2024 a partir de registros clínicos de rutina según los criterios de elegibilidad del estudio. Se definió operativamente una lesión ocupante de espacio intracraneal indeterminada como una masa cerebral que mostraba características morfológicas atípicas y superpuestas en la imagen estructural, lo que dificultaba el diagnóstico primario y requería un consenso diagnóstico formal por parte de un comité multidisciplinario de neuro-oncología. El estudio incluyó pacientes con una masa intracraneal sin tratamiento, que no habían recibido previamente tratamiento con corticosteroides de alta dosis antes de la neuroimagen, que habían completado un examen de espectroscopía de protones (1H-MRS) multivoxel bidimensional (2D) antes de cualquier intervención clínica, y que tenían un diagnóstico final definitivo confirmado mediante histopatología (mediante resección quirúrgica o biopsia estereotáctica) o mediante seguimiento clínico-radiológico estricto.
Para los casos sin biopsia, se consideró suficientemente fiable un diagnóstico de seguimiento solo si los pacientes completaron un período documentado de seguimiento clínico y radiológico longitudinal de al menos 12 meses. Los criterios estandarizados para un diagnóstico confirmado de LDT en el seguimiento exigían una estabilización o mejora neurológica clínica verificada, acompañada de una reducción volumétrica ≥50 % del componente de la lesión con realce de contraste en escáneres consecutivos de seguimiento, sin administración de terapias citostáticas u oncológicas. Los exámenes de imagen de seguimiento se realizaron a intervalos de 3 a 6 meses para evaluar la regresión de la lesión. Se excluyeron a los pacientes si no contaban con un diagnóstico final definitivo, si se les diagnosticaron patologías alternativas (por ejemplo, absceso cerebral, metástasis o infarto subagudo), o si presentaban datos de ERM no diagnósticos debido a artefactos graves por movimiento, mala homogeneización del campo magnético o distorsión significativa de la línea base. Todos los espectros no diagnósticos fueron analizados cuantitativamente y excluidos antes de la evaluación independiente enmascarada para eliminar sesgos de selección. En Figura 1 se proporciona una representación esquemática del diseño del estudio y del proceso de selección de pacientes.
Figura 1. Selección de pacientes y diseño del estudio. Diagrama de flujo que ilustra la inscripción de pacientes y la selección del estudio. Se revisaron un total de 145 pacientes con lesiones intracraneales indeterminadas que se sometieron a resonancia magnética convencional (MRI) y espectroscopía de resonancia magnética de protones (1H-MRS). Después de aplicar los criterios de exclusión, se incluyeron 63 pacientes en el análisis final. La cohorte final incluyó pacientes con glioma de alto grado (n = 28), glioma de bajo grado (n = 6), linfoma primario del sistema nervioso central (n = 14) y lesión desmielinizante tumefactiva (TDL; n = 15). Los criterios de exclusión incluyeron la falta de un diagnóstico definitivo (n = 32), diagnósticos alternativos (n = 32) y exámenes de MRS de mala calidad (n = 18). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Adquisición convencional de MRI
Todos los exámenes de neuroimagen se realizaron utilizando un escáner de resonancia magnética corporal completo de 3,0 T equipado con una bobina de cabeza de matriz en fase de 8 canales. Antes del examen, se realizó un cribado de seguridad del paciente, estableciendo un umbral de exclusión obligatorio de una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) <30 mL/min/1,73 m2 para prevenir la fibrosis sistémica nefrogénica. El protocolo convencional de MRI incluyó imágenes axiales de recuperación de inversión con supresión de líquido (FLAIR) en T1 (tiempo de repetición [TR] = 1750 ms, tiempo de eco [TE] = 25,0 ms, campo de visión [FOV] = 240 mm × 192 mm, grosor de corte = 6 mm, separación entre cortes = 1 mm, tamaño de matriz = 320 × 224), imágenes ponderadas en T2 (T2WI; TR = 4841 ms, TE = 102,8 ms, FOV = 240 mm × 240 mm, matriz = 416 × 416) e imágenes T2-FLAIR (TR = 7000 ms, TE = 138,1 ms, FOV = 240 mm × 240 mm, matriz = 256 × 256).
Tras la administración intravenosa de un agente de contraste basado en gadolinio macrocíclico a una dosis estándar de 0,2 mmol/kg y una velocidad de flujo de 2 mL/s, se adquirieron imágenes ponderadas en T1 con eco de gradiente envenenado (SPGR) con realce de contraste (TR = 7,3 ms, TE = 3,1 ms, FOV = 240 × 240 mm, grosor de corte = 1 mm con solapamiento de corte de 0,5 mm, matriz = 256 × 256). A los pacientes se les realizó un monitoreo continuo dentro de la instalación durante un mínimo de 30 minutos después de la administración del contraste para identificar y manejar cualquier reacción adversa o alérgica aguda.
Adquisición de 1H-MRS y geometría del vóxel prescrito
Se realizó espectroscopía multivoxel en 2D de 1H-MRS utilizando una secuencia de espectroscopía con resolución espacial mediante pulsos selectivos (PRESS). El volumen de interés (VOI) se prescribió en imágenes multiplanares con contraste ponderadas en T1 y en T2-FLAIR para abarcar la porción sólida de la lesión, el edema peritumoral y el tejido cerebral adyacente de apariencia normal. Para garantizar la consistencia institucional en toda la cohorte retrospectiva, la cuadrícula multivoxel se alineó uniformemente paralela a la línea comisura anterior-comisura posterior (AC-PC) y se centró sobre el diámetro máximo de la lesión objetivo.
Los parámetros de escaneo para la adquisición de espectroscopía por resonancia magnética incluyeron un tiempo de repetición (TR) = 1000 ms, un tiempo de eco (TE) = 144 ms, un campo de visión (FOV) = 240 mm × 240 mm, un grosor de corte = 15,0 mm, un intervalo entre cortes = 20,0 mm y un número de excitaciones (NEX) = 1,0. Las dimensiones nominales individuales del vóxel espectroscópico dentro de la matriz de adquisición fueron de 7,5 mm × 7,5 mm × 15,0 mm, adquiridas mediante una matriz espectroscópica de 32 × 32, lo que corresponde a un volumen individual del vóxel de aproximadamente 0,84 mL. Se aplicaron de forma constante procedimientos automatizados estándar para la supresión del agua y el ajuste localizado del campo magnético. Durante la adquisición, estrictos controles de calidad exigían un ancho de línea del pico localizado del agua en la amplitud media (FWHM) ≤15 Hz y una atenuación automatizada de la supresión del agua superior al 98 %. Se seleccionó un tiempo de eco relativamente largo (TE = 144 ms) para obtener una línea base plana al suprimir las señales de macromoléculas de corto TE y la contaminación lipídica de fondo amplia comúnmente observada en lesiones inflamatorias agudas, mejorando así la claridad de fase de los principales metabolitos diagnósticos.
Postprocesamiento espectral, flujo de trabajo del software y análisis cuantitativo
Los datos espectrales brutos se transfirieron a una estación de trabajo dedicada para postprocesamiento diagnóstico que ejecutaba un software especializado de evaluación multimodalidad. El flujo de trabajo automatizado de postprocesamiento constó de pasos consecutivos: apodización de los datos brutos utilizando un filtro gaussiano de 2 Hz, transformada rápida de Fourier, corrección automática de fase de orden cero y primer orden, y ajuste automático del nivel de referencia mediante un polinomio. Se evaluó cuantitativamente la degradación de la calidad espectral debida a niveles residuales ondulados, y se excluyeron los vóxeles con distorsión de la línea base superior al 10 % de la altura máxima del pico de metabolito.
Las regiones de interés (ROIs) se colocaron manualmente dentro de las porciones sólidas más representativas de las lesiones, evitando la necrosis macroscópica, los componentes quísticos, la hemorragia, las calcificaciones y las áreas adyacentes a la base del cráneo o a los ventrículos, con el fin de minimizar la contaminación espectral y los artefactos por promediado del volumen del vóxel. Específicamente, se muestrearon tres vóxeles objetivo óptimos dentro del reborde activo, con realce por contraste y no necrótico de la lesión. Para la normalización interna, se colocó una ROI espejo apareada del mismo tamaño y con coordenadas de cuadrícula simétricas en la sustancia blanca contralateral de apariencia normal. Se verificó que la región de referencia contralateral no estuviera afectada metabólicamente, confirmando una intensidad de señal normal y simétrica en las imágenes ponderadas en T1, ponderadas en T2 y en T2-FLAIR. Se aplicó un filtro localizado de normalización de intensidad de la bobina para minimizar el sesgo por sensibilidad de la bobina superficial relacionado con la distancia.
Los principales metabolitos cerebrales se identificaron según sus frecuencias de resonancia: NAA a 2,0 ppm, Cr a 3,0 ppm, Cho a 3,2 ppm, lípidos (Lip) a 0,9–1,3 ppm y lactato (Lac) a 1,3 ppm. El umbral de detección para los picos de metabolitos se definió como una relación señal-ruido (SNR) de ≥5. Debido a las características de modulación de fase de la adquisición con TE = 144 ms, los picos de lípidos y lactato se analizaron por separado: el lactato se identificó por su doblete invertido característico a 1,33 ppm, mientras que los lípidos móviles permanecieron en posición normal a 0,9–1,3 ppm, minimizando el solapamiento de picos. Se utilizaron integrales absolutas de los picos para calcular las relaciones intralesionales de metabolitos (Cho/Cr, NAA/Cr y NAA/Cho) promediando las mediciones de las tres ROI objetivo. Las relaciones relativas de metabolitos (rCho/Cr, rNAA/Cr y rNAA/Cho) se calcularon normalizando los valores lesionales respecto a los del tejido normal contralateral. Para evaluar la fiabilidad entre observadores, la selección de ROI y la cuantificación espectral fueron realizadas independientemente por dos neurorradiólogos experimentados que desconocían los diagnósticos clínicos e histopatológicos finales. Cualquier discrepancia procedimental o posicional en la selección del vóxel se resolvió por consenso con un tercer neurorradiólogo senior.
Análisis estadístico
Todo el modelado estadístico y las visualizaciones gráficas se realizaron utilizando un entorno verificado de computación estadística. La normalidad de las variables continuas se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables metabólicas continuas se compararon entre múltiples grupos de enfermedad utilizando la prueba H de Kruskal-Wallis, seguida de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para comparaciones posteriores al análisis. Las diferencias pareadas entre el núcleo lesional y el tejido normal contralateral se evaluaron mediante la prueba de rangos con signo de Wilcoxon. Se construyeron curvas de característica operativa del receptor (ROC) para evaluar el rendimiento diagnóstico mediante el cálculo de los valores óptimos de corte, el área bajo la curva (AUC), sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo, con intervalos de confianza del 95 % (IC 95 %) correspondientes derivados utilizando el método de puntuación de Wilson para todas las estimaciones puntuales. La concordancia entre lectores se evaluó mediante el coeficiente de correlación intraclase (ICC) y gráficos de Bland-Altman. Se consideró estadísticamente significativo un valor p bilateral <0,05.
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Resultados
Población de estudio y características basales
Durante el período del estudio, se seleccionaron inicialmente un total de 145 pacientes con lesiones intracraneales indeterminadas que se sometieron tanto a resonancia magnética convencional como a espectroscopía de protones (1H-MRS). Tras aplicar los criterios de exclusión predefinidos, principalmente debido a la ausencia de un diagnóstico patológico definitivo o clínico a largo plazo (n = 32), confirmación de patologí...
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Discusión
La diferenciación precisa entre gliomas intracraneales y lesiones desmielinizantes transitorias (TDL, por sus siglas en inglés) antes de la intervención terapéutica es importante para una adecuada gestión clínica. En este estudio retrospectivo, se evaluó la utilidad diagnóstica de parámetros cuantitativos de espectroscopía de resonancia magnética de protones (1H-MRS) en pacientes con lesiones intracraneales indeterminadas. Los hallazgos indican que la relación NAA/Cho proporcionó una mejor discriminación diagn...
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Divulgaciones
Conflicto de intereses:
Los autores declaran que no tienen intereses competidores.
Agradecimientos
Este estudio fue financiado por el Proyecto de Investigación Científica Médica de Hebei, China (números de concesión: 20230402 y 20180161). La fuente de financiamiento no tuvo ningún papel en el diseño del estudio; la recopilación, análisis o interpretación de los datos; la decisión de publicar; ni en la elaboración del manuscrito.
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Escáner de RM de 3,0 T (Discovery MR750w) | GE Healthcare | N/A | Adquisición de RM e 1H-MRS |
| Bobina de cabeza de matriz en fase de 8 canales | GE Healthcare | N/A | Bobina de radiofrecuencia para cabeza para adquisición de RM y 1H-MRS |
| Software de procesamiento posterior Funcional Tool | GE Healthcare | Functool 9.4 | Procesamiento espectral posterior y cuantificación de metabolitos |
| Agente de contraste basado en gadolinio | Bayer Healthcare | N/A | Agente de contraste intravenoso para resonancia magnética con contraste |
| Estación de trabajo de procesamiento posterior multimodalidad | GE Healthcare | Advantage Workstation (AW4.6) | Estación de trabajo dedicada para procesamiento espectral posterior |
| Software de computación estadística R | R Foundation | RRID: SCR_001905 | Análisis estadístico y visualización gráfica |
Referencias
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