Brecha aniónica corregida por albúmina y mortalidad en pacientes de cuidados intensivos sépticos: un análisis usando Medical Information Mart para cuidados intensivos IV

Resumen

Este estudio retrospectivo con 8.286 pacientes con sepsis en unidades de cuidados intensivos (UCI) de la base de datos Medical Information Mart for Intensive Care IV (MIMIC-IV) encontró que una mayor brecha aniónica corregida por albúmina (ACAG) se asoció significativamente con un aumento de la mortalidad hospitalaria y en UCI a 30 días, mostrando una relación no lineal con un punto de inflexión a los 23.

Resumen

La evaluación pronóstica temprana es crucial para los pacientes con sepsis en unidades de cuidados intensivos (UCI). Este estudio investigó la relación entre la brecha aniónica corregida por albúmina (ACAG) y los resultados clínicos en pacientes de UCI con sepsis. Este estudio de cohorte retrospectivo analizó a 8.286 pacientes con sepsis de la base de datos MIMIC-IV (versión 2.2). Los resultados principales fueron mortalidad hospitalaria a 30 días y mortalidad en UCI a 30 días. Los autores utilizaron análisis de Kaplan-Meier, pruebas logarítmicas, regresión de Cox multivariable y regresión de spline cúbica restringida (RCS) para evaluar las asociaciones entre ACAG y el resultado. Los análisis de subgrupos evaluaron la consistencia entre diferentes factores. Niveles más altos de ACAG se asociaron significativamente con un aumento del riesgo de mortalidad. Como variable continua, ACAG predijo de forma independiente una mayor mortalidad hospitalaria en modelos totalmente ajustados (HR 1,01, IC 95% 1,01–1,02, p < 0,001). El análisis cuártil reveló que los pacientes en el cuarto trimestre (ACAG > 26,62) tenían un 41% más de riesgo de mortalidad hospitalaria que en el primer trimestre en modelos totalmente ajustados (HR 1,41, IC 95% 1,24–1,49, p < 0,001). Para la mortalidad en UCI, el cuarto trimestre mostró un 54% más de riesgo que el primer trimestre (HR 1,54, IC 95% 1,41–1,75, p < 0,001), aunque el ACAG continuo no fue significativo en el modelo totalmente ajustado (p = 0,099), lo que sugiere un efecto umbral. El análisis RCS identificó una asociación no lineal con un punto de inflexión en ACAG = 23. Los análisis de subgrupos confirmaron efectos consistentes, con interacciones significativas para el índice de masa corporal, la lesión renal aguda, la terapia de reemplazo renal continuo y la ventilación mecánica. Niveles más altos de ACAG se asocian significativamente con un aumento de la mortalidad a los 30 días en pacientes con sepsis en UCI, mostrando un patrón no lineal con un punto de inflexión en el 23. El seguimiento de la ACAG puede ayudar a la evaluación de riesgos en pacientes con sepsis crítica, especialmente cuando los valores superan este umbral. Se necesita más investigación para dilucidar los mecanismos y validar su utilidad clínica.

Introducción

La sepsis es un síndrome heterogéneo que resulta de una respuesta corporal inadecuada a la infección. Sus tasas de incidencia y mortalidad siguen siendo altas en diversas poblaciones y grupos de edad, lo que supone una carga significativa para el sistema sanitario^global. La sepsis y el shock séptico son condiciones críticas caracterizadas por una perfusión tisular insuficiente e hipoxia, que conducen a disfunción de múltiples órganos y suponen riesgos potencialmente^{mortales 2,3}. A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento de la sepsis, sigue siendo una causa importante de alta mortalidad de pacientes, solo superada por las enfermedades cardíacas^graves. Aplicando datos clínicos mínimos a la llegada del paciente para el diagnóstico, los profesionales sanitarios pueden evaluar el pronóstico de forma rápida y eficaz, identificar casos potencialmente críticos y administrar tratamientos precozos dirigidos. Este enfoque puede reducir la mortalidad entre los pacientes con sepsis. Un enfoque clave es identificar biomarcadores para predecir la mortalidad por sepsis.

En la práctica clínica, se emplean múltiples parámetros para predecir la sepsis, incluyendo la proteína C-reactiva (PCP), la procalcitonina (PCT), la interleucina-6 (IL-6), el recuento de glóbulos blancos (GBB) y la proporción neutrófilos/linfocitos (NLR), entre otros⁵. Sin embargo, algunos de estos indicadores o sistemas de puntuación presentan ciertas limitaciones, como falta de especificidad o baja^{sensibilidad 6}. Además, algunos parámetros son demasiado complejos para una aplicación sencilla en entornos clínicos. En comparación con estos biomarcadores tradicionales, la brecha aniónica corregida por albúmina (ACAG) ofrece la ventaja potencial de integrar tanto el estado ácido-base (a través de la brecha aniónica) como el estado nutricional/inflamatorio (a través de la albúmina), mientras que es fácilmente calculable mediante pruebas de laboratorio rutinarias. Por tanto, sigue siendo necesario contar con parámetros sensibles, específicos y fácilmente obtenibles para predecir la gravedad y el pronóstico de la sepsis. Esto es fundamental para que los profesionales desarrollen planes de diagnóstico y tratamiento efectivos, asignen eficientemente los recursos médicos y alivien la carga económica de los pacientes y sus familias.

La acidosis metabólica se observa comúnmente en pacientes en estado crítico debido a diversas causas⁷. Los estudios han indicado que el tipo de acidosis metabólica en el ingreso en UCI se correlaciona con la mortalidad de los^{pacientes 8,9}. Clínicamente, la brecha aniónica sérica (AG) se utiliza típicamente para evaluar el tipo de acidosis metabólica y el grado de desequilibrio ácido-base^10,11. Las investigaciones actuales han demostrado que la AG es un predictor prometedor de diversas enfermedades, incluyendo insuficiencia^{cardíaca 12}, infarto^{de miocardio 13}, lesión renal^{aguda 14} e infarto^{cerebral 15}. Por el contrario, un estudio¹⁶ informó que la capacidad predictiva de la AG para la mortalidad por sepsis es limitada. Sin embargo, otros investigadores^han sugerido que esto podría deberse a la influencia de la carga de albúmina, causando que la AG muestre un comportamiento "pseudo-normal^" 18,19,20. La brecha aniónica corregida por albúmina (ACAG) puede reflejar mejor el equilibrio ácido-base en pacientes con enfermedades^{hepáticas 20} y^{renales 21}, guiando así el tratamiento clínico.

Estudios^{recientes 14,15} han explorado la ACAG en subgrupos específicos de sepsis, como aquellos con lesión renal^{aguda 22} o cirrosis²³, y en adultos^{mayores 24}, pero no se ha realizado una evaluación integral de la ACAG en una población numerosa y no seleccionada con sepsis en UCI—especialmente la identificación de una relación no lineal y un umbral clínicamente aplicable—. Por ello, este estudio tiene como objetivo investigar la asociación independiente entre ACAG y la mortalidad a 30 días (tanto hospitalaria como en UCI) en una gran cohorte de pacientes con sepsis en UCI utilizando la base de datos MIMIC-IV, explorar la posible relación no lineal entre ACAG y mortalidad mediante regresión de spline cúbica restringida (RCS), específicamente para detectar la presencia de un punto de inversión; y evalúan la consistencia de esta asociación entre subgrupos clínicamente relevantes definidos por demografías, comorbilidades y terapias de apoyo orgánico. Se plantea la hipótesis de que los niveles elevados de la brecha aniónica corregida por albúmina se asocian de forma independiente con un aumento de la mortalidad a 30 días, con una relación no lineal por encima de un umbral específico, más allá del cual el riesgo de mortalidad aumenta considerablemente.

Protocolo

Fuente de datos y diseño de estudios

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo utilizando datos obtenidos de la versión 2.2 de la base de datos Medical Information Mart for Intensive Care IV. Esta base de datos comprende dos sistemas internos: un historial clínico electrónico (EHR) integral de todo el hospital y un sistema de información clínica específico para UCI, que cubre datos desde 2008 hasta^2024-18. Este estudio se realizó cumpliendo con las directrices institucionales. La base de datos MIMIC-IV recibió la aprobación del Instituto Tecnológico de Massachusetts y del Centro Médico Beth Israel Deaconess. Este estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética en Investigación Humana del Hospital Nº 2 de Ningbo (número de aprobación: YJ-NBEY-KY-2022-107-01, fechado el 7 de septiembre de 2022). Debido al diseño retrospectivo y a la naturaleza anonimizada de la información sanitaria del paciente, el mismo comité de ética eximió el requisito de consentimiento informado bajo la misma aprobación (YJ-NBEY-KY-2022-107-01). El acceso a la base de datos fue asegurado por uno de los autores (JQ L), quien recibió la autenticación necesaria y completó el examen de la Iniciativa Colaborativa de Formación Institucional (número de autenticación 60691748).

Dada la naturaleza retrospectiva de este estudio, no se realizaron cálculos tradicionales de tamaño de muestra ni análisis de potencia. Sin embargo, se consideró que el volumen de registros disponibles en la base de datos fue suficiente para cumplir los objetivos del estudio. Esta evaluación se basa en investigar la relación entre la brecha aniónica corregida por albúmina (ACAG) y los resultados de mortalidad en una población de pacientes amplia y diversa. Las muestras de conveniencia extraídas de la base de datos representan eficazmente a la población de cuidados intensivos, apoyando así los análisis estadísticos empleados en este estudio.

Participantes

El estudio abarcó a todos los pacientes con sepsis de la base de datos MIMIC-IV v2.2. La sepsis se definió según los criterios de Sepsis-3.0, implementada mediante consultas en lenguaje de consulta estructurada (SQL) para identificar pacientes con sospecha de infección y un cambio secuencial de la evaluación de insuficiencia orgánica (SOFA) de ≥2 en 24 horas^{y 19}. Todos los pacientes de esta cohorte fueron admitidos en la UCI como primer punto de ingreso hospitalario; los pacientes ingresados en plantas generales y posteriormente trasladados a la UCI fueron excluidos para asegurar una población homogénea con ingreso temprano en UCI. La extracción de datos se realizó usando SQL mediante una herramienta^{de gestión de bases de datos 20}, con todo el software, bases de datos y herramientas analíticas utilizadas listados en una Tabla de Materiales ordenada alfabéticamente. Los criterios de inclusión especificaban pacientes con sepsis mayores de 18 años que fueron ingresados en UCI por primera vez. Los criterios de exclusión incluían: (1) pacientes menores de 18 años; (2) estancias en UCI de menos de 48 horas; (3) múltiples ingresos en UCI por sepsis; y (4) datos insuficientes, como registros faltantes de albúmina o brecha aniónica (Figura 1).

Procedimientos de investigación y definiciones

La extracción de datos de MIMIC-IV se realizó mediante consultas SQL. Los datos extraídos abarcaron demografía de los pacientes (edad, altura, peso, género, estado de seguro, raza y estado civil), historial médico (incluyendo hipertensión, diabetes tipo 2, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, tumores malignos, enfermedad renal crónica, cirrosis, hepatitis, neumonía, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e hiperlipidemia), y los resultados iniciales de las pruebas de laboratorio. Estos resultados incluyeron recuentos de glóbulos blancos y rojos, sodio, potasio, calcio, cloruro, glucosa, brecha aniónica, pH sanguíneo, tiempo de trombina, fibrinógeno, tiempo parcial de tromboplastina, razón internacional normalizada, colesterol total, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa. Además, información sobre tratamientos especiales (como la terapia de reemplazo renal continuo y la ventilación mecánica), puntuaciones clínicas (SOFA, evaluación de fisiología aguda y salud crónica III [APACHE III], puntuación simplificada de fisiología aguda II [SAPS II], puntuación de gravedad aguda de la enfermedad de Oxford [Oasis], índice de comorbilidad de Charlson [Charlson] y puntuaciones de la escala de coma de Glasgow [GCS]), y resultados clínicos (duración de la estancia hospitalaria, se recogieron mortalidad hospitalaria, estancia en UCI y mortalidad en UCI). Durante la limpieza de datos, se excluyeron los predictores con > 30% de datos faltantes.

La brecha aniónica corregida por albúmina (ACAG) se calculó utilizando las primeras mediciones disponibles de la brecha de aniones séricos y la albúmina sérica obtenidas en las 24 horas posteriores a la admisión en UCI. Si había múltiples mediciones disponibles en las primeras 24 horas, se usaban los valores más cercanos al tiempo de ingreso. La fórmula para ACAG es:

Albúmina - brecha aniónica corregida = brecha aniónica + [40 - albúmina sérica (g/dL)] × 0,25²¹ (1)

Resultados y medidas

Los resultados principales de este estudio fueron mortalidad hospitalaria a 30 días y mortalidad en UCI a 30 días. La fecha índice para el análisis de supervivencia fue el momento del ingreso en UCI. Se siguió a los pacientes durante 30 días desde esta fecha índice, independientemente del estado de alta hospitalaria. Los eventos de mortalidad que ocurrieron tras el alta se capturaron utilizando los registros del índice de defunciones de la Seguridad Social (SSDI) integrados en la base de datos MIMIC-IV, asegurando una determinación precisa de las muertes fuera del hospital.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresaron como media (desviación estándar) o mediana (rango intercuartílico), mientras que las variables categóricas se presentaron como frecuencia y porcentaje. Para datos que se ajustan a una distribución normal, se utilizaron pruebas t o análisis de varianza (ANOVA). Los datos que no seguían una distribución normal se analizaron utilizando la prueba Mann-Whitney U o la prueba de Kruskal-Wallis. Se empleó el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para evaluar la incidencia de eventos finales en diferentes niveles de ACAG, con diferencias evaluadas mediante la prueba logarítmica (Figura 2).

El modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para calcular las razones de riesgo (HR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% para la asociación entre ACAG y mortalidad. ACAG se analizó tanto como variable continua como por cuartiles. Los ajustes del modelo se realizaron de la siguiente manera: el modelo 1 implicaba análisis univariante; Modelo 2 ajustado por edad, género, altura, peso y raza; y el modelo 3 ajustado adicionalmente por estado de seguro, estado civil, recuentos de leucocitos y glóbulos rojos, RDW, albúmina, cloruro, ALT, AST, puntuación SOFA, puntuación APACHE III, puntuación SAPS II, puntuación Oasis, puntuación de Charlson y una variedad de comorbilidades que incluyen hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, tumores malignos, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal aguda, cirrosis, hepatitis, neumonía, ictus, hiperlipidemia, lesión renal aguda y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La colinealidad entre covariables en el modelo 3 se evaluó utilizando el factor de inflación de varianza (VIF), con el VIF > 5 indicando colinealidad significativa. No se detectó colinealidad significativa (todos los VIF < 3).

Se aplicó un modelo de regresión de spline cúbica restringida (RCS) con cuatro nudos para examinar la relación no lineal entre la ACAG inicial y la mortalidad tanto en hospitales como en UCI. El análisis RCS probó específicamente un punto de inflexión donde cambia la pendiente de la curva de riesgo de mortalidad. Se realizaron análisis de subgrupos para explorar posibles diferencias entre estratos basados en edad (≤70 años frente a >70 años), sexo, índice de masa corporal (IMC; <21,4, 21,4–31,2, ≥31,2 kg^{/m 2}), presencia de hipertensión, diabetes tipo 2, infarto de miocardio, enfermedad renal crónica, ictus, lesión renal aguda, así como el uso de terapia de reemplazo renal continuo (CRRT) y ventilación mecánica. Estos análisis evaluaron la consistencia del valor pronóstico de ACAG para los resultados primarios. También se utilizaron modelos de Cox en análisis de subgrupos para ajustar todas las variables de la línea base. Se calcularon valores p de interacción para evaluar la modificación del efecto. El procesamiento y análisis de datos se realizaron utilizando la versión R 4.3.0 (RRID: SCR_001905), con significación estadística establecida en dos colas p < 0,05. Para manejar valores ausentes, se aplicó la imputación múltiple mediante ecuaciones encadenadas (MICE) usando el paquete R "ratones" bajo la suposición de ausencia aleatoria. Las variables con valores faltantes superiores al 30% se excluyeron antes de la imputación.

Resultados

Entre los pacientes adultos en la base de datos MIMIC-IV, 22.517 sujetos cumplieron los criterios de elegibilidad. Inicialmente, se extrajeron 152 factores pronósticos de la base de datos. Tras la limpieza de datos, se excluyeron 105 predictores con más del 30% de datos faltantes. En total, se incluyeron 47 factores pronósticos en el modelo para su análisis.

Características de los pacientes incluidos

Se incluyeron u...

Discusión

Este estudio demuestra que una mayor brecha aniónica corregida por albúmina (ACAG) se asocia significativamente con un aumento de la mortalidad a los 30 días en pacientes con sepsis grave. Un hallazgo novedoso clave es la relación no lineal entre ACAG y mortalidad, con un punto de inflexión en un valor de 23, por encima del cual el riesgo aumenta desproporcionadamente. Los análisis de subgrupos revelaron modificaciones significativas de efectos por índice de masa corporal (IMC), lesión r...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Herramienta de gestión de bases de datos	Navicat Premium (versión 16)	https://www.navicat.com	Se utiliza para ejecutar consultas SQL y extraer datos de la base de datos MIMIC-IV.
Base de datos MIMIC-IV (versión 2.2)	Laboratorio de Fisiología Computacional del MIT	https://mimic.mit.edu	Fuente de historiales electrónicos de salud desidentificados para pacientes en estado crítico; el acceso requiere completar la formación CITI.
PostgreSQL	Grupo de Desarrollo Global de PostgreSQL	https://www.postgresql.org	Sistema de gestión de bases de datos relacional utilizado para consultar la base de datos MIMIC-IV.
Paquete R: ggplot2	Fundación R para la Computación Estadística	https://cran.r-project.org/package=ggplot2	Utilizado para generar cifras de calidad de publicación, incluyendo curvas de Kaplan-Meier y gráficos RCS.
Paquete R: ratones	Fundación R para la Computación Estadística	https://cran.r-project.org/package=mice	Usado para la imputación múltiple de datos faltantes bajo la suposición ausente y aleatoria.
Paquete R: rms	Fundación R para la Computación Estadística	https://cran.r-project.org/package=rms	Utilizado para regresión de spline cúbica restringida (RCS) para modelar relaciones no lineales.
Paquete R: supervivencia	Fundación R para la Computación Estadística	https://cran.r-project.org/package=survival	Proporciona funciones para el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y la regresión de riesgos proporcionales de Cox.
Software R (versión 4.3.0)	Fundación R para la Computación Estadística	RRID: SCR_001905	Entorno de computación estadística para todos los análisis de datos, incluyendo regresión de Cox, RCS y análisis de subgrupos.