Desarrollo y validación interna de un nomograma para predecir la trombosis venosa temprana muscular de la pantorrilla tras fractura de cadera

Resumen

Este estudio retrospectivo desarrolló y validó internamente un nomograma de seis variables para estimar el riesgo de trombosis temprana de la vena muscular de la pantorrilla dentro de las 48 horas posteriores a la fractura de cadera. El modelo tiene en cuenta los efectos no lineales de los triglicéridos y puede apoyar la conciencia del riesgo hasta que se valide externamente.

Resumen

La trombosis temprana de la vena muscular de la pantorrilla (MCVT) detectada en las 48 horas posteriores a la lesión puede afectar el manejo perioperatorio en pacientes con fracturas de cadera. Este estudio tenía como objetivo desarrollar y validar internamente un nomograma para estimar el riesgo temprano de MCVT en esta población. Este estudio evaluó retrospectivamente a los pacientes con fractura de cadera ingresados entre 2021 y 2024. Los pacientes se clasificaron en grupos MCVT y no MCVT basándose en una ecografía de admisión realizada en las 48 horas posteriores a la lesión. Se utilizó regresión con el Operador de Mínima Contracción Absoluta y Selección (LASSO) para la selección de características, y se emplearon splines cúbicos restringidos (RCS) para evaluar asociaciones no lineales. Se construyó y visualizó un modelo de regresión logística multivariable como un nomograma. El rendimiento del modelo se evaluó mediante discriminación (área bajo la curva característica de operación del receptor, AUC), calibración (puntuación Brier) y utilidad clínica (análisis de curva de decisión, DCA), con validación interna utilizando 1.000 remuestras bootstrap, tras la guía de Transparencia de Reporte de un Modelo de Predicción Multivariable para Pronóstico Individual o Diagnóstico Plus Inteligencia Artificial (TRIPOD + IA). Entre los 665 pacientes incluidos, 44 (6,6%) presentaban MCVT precoz. Se mantuvieron seis variables en el modelo final de predicción: tiempo desde la lesión hasta el ingreso (TFIA), triglicéridos (TG), colesterol total (CT), tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), relación neutrófilos/linfocitos (NLR) y relación plaqueta-linfocitos (PLR). El análisis RCS reveló una asociación no lineal significativa entre el riesgo de TG y MCVT (valor p para la no linealidad <0,001). El modelo mostró buena discriminación (AUC: 0,894; IC 95%: 0,829–0,941) y una calibración aceptable (puntuación Brier: 0,041). El índice C corregido por optimismo fue de 0,884. El DCA sugirió un posible beneficio neto clínico a través de probabilidades umbral relevantes. En conclusión, el nomograma desarrollado puede ayudar a la estratificación temprana del riesgo, pero se requiere validación externa en cohortes independientes antes de la aplicación clínica.

Introducción

Las fracturas de cadera en adultos mayores representan un importante desafío global de salud pública y suelen asociarse con una alta morbilidad, mortalidad y un gasto sanitario^{elevado 1}. Las guías clínicas actuales abogan firmemente por una intervención quirúrgica acelerada, idealmente dentro de las 48 horas posteriores al ingreso, para aliviar el dolor, facilitar la movilización temprana y mitigar complicaciones potencialmente^{mortales 2,3}. Sin embargo, la trombosis venosa profunda (TVP) preoperatoria sigue siendo una barrera formidable para una cirugía oportuna. La trombosis venosa muscular de la pantorrilla (MCVT), un subtipo específico de TVP distal, implica la formación de trombos dentro del plexo venoso de los músculos pantorrilla, principalmente los músculos sóleo y^{gastrocnemio 4}. Aunque a menudo es asintomático y se percibe históricamente como menos clínicamente significativo que la TVP proximal, la evidencia emergente sugiere que la MCVT puede propagar la cefalada hacia las venas proximales o desencadenar embolia pulmonar (EP), comprometiendo así la seguridad del paciente ^5,6. En consecuencia, la MCVT detectada temprano tras la lesión puede requerir un aplazamiento quirúrgico, prolongar las estancias hospitalarias y complicar el manejo perioperatorio al requerir puente anticoagulante o la colocación de un filtro de la vena cava inferior. Por ello, una herramienta sólida para identificar a pacientes con fractura de cadera con alto riesgo de MCVT temprano, detectada en la ecografía de admisión, es clínicamente importante para optimizar las vías quirúrgicas y mejorar los resultados en los pacientes.

A pesar de la ecografía rutinaria, la estratificación temprana del riesgo para el MCVT agudo en pacientes con fractura de cadera sigue siendo un reto clínico. Investigaciones previas han intentado identificar factores de riesgo para la trombosis perioperatoria; sin embargo, la mayoría se ha centrado en características demográficas aisladas o en parámetros tradicionales^{de coagulación 4,7}. Estos estudios suelen estar limitados por las limitaciones inherentes de los modelos de regresión lineal, que pueden no captar la dinámica intrincada y no lineal ni la compleja interacción de la respuesta tromboinflamatoria inducida por el trauma. Desde un punto de vista fisiopatológico, las fracturas agudas desencadenan una liberación masiva de citocinas inflamatorias, que posteriormente activan la cascada de^{coagulación 8,9}. Aunque los nuevos índices inflamatorios compuestos —como la proporción neutrófilos-linfocitos (NLR) y la proporción plaqueta-linfocitos (PLR)— han demostrado un valor pronóstico significativo en los ámbitos cardiovascular y quirúrgico, su utilidad para predecir la MCVT en fases tempranas sigue estando en gran medida poco^{explorada 10,11}.

Para cerrar esta brecha en la investigación, se necesita una herramienta predictiva multidimensional e individualizada. Este estudio tenía como objetivo investigar predictores de MCVT temprano en una cohorte bien definida de pacientes con fractura de cadera ingresados en menos de 48 horas tras la lesión. Mediante el emplear regresión por Operador de Mínima Contracción Absoluta y Selección (LASSO) para la selección de características y splines cúbicos restringidos (RCS) para caracterizar asociaciones complejas no lineales, este estudio buscó desarrollar y validar internamente un nomograma clínicamente interpretable. Este estudio planteó la hipótesis de que integrar marcadores inflamatorios sistémicos y perfiles metabólicos mejoraría la estratificación temprana del riesgo y apoyaría la planificación de vigilancia durante la fase aguda del cuidado de fracturas de cadera.

Protocolo

El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del hospital ([2025B], Aprobación Ética del IIT nº 0407).

Diseño del estudio y participantes

Este estudio de cohorte retrospectiva monocéntrico se llevó a cabo en el Primer Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang. Este estudio examinó consecutivamente los registros clínicos de pacientes ingresados con fracturas de cadera entre enero de 2021 y diciembre de 2024. Al tratarse de un estudio retrospectivo, se solicitó y concedió la exención del consentimiento informado de los participantes. Según los hallazgos de la ecografía Doppler colorida rutinaria realizada en el ingreso de urgencias, los pacientes fueron categorizados en grupos MCVT o no MCVT.

Las fracturas de cadera se definieron como fracturas del fémur proximal, incluyendo el cuello femoral, las regiones intertrocantéricas y subtrocantéricas, excluyendo las fracturas pélvicas. Para garantizar la pureza de la población estudiada, los criterios de inclusión se definieron estrictamente de la siguiente manera: (1) fractura primaria cerrada de cadera confirmada mediante rayos X o tomografía computarizada; (2) tiempo desde la lesión hasta el ingreso (TFIA) en un plazo de 48 horas; (3) finalización de la ecografía Doppler bilateral de color venoso profundo en las extremidades inferiores al momento de la admisión (generalmente dentro de las 2 horas posteriores a la confirmación radiográfica de la fractura de cadera y antes del inicio de la terapia anticoagulante); y (4) planificación de intervención quirúrgica. Los pacientes fueron excluidos en función de los siguientes criterios: (1) traumatismos múltiples (por ejemplo, lesiones craneocerebrales, torácicas o abdominales concurrentes); (2) fracturas patológicas (por ejemplo, metástasis ósea); (3) antecedentes de TVP o EP, o terapia anticoagulante/antiplaquetaria ≥ 30 días antes de la admisión; (4) disfunción hepática o renal grave que afecta significativamente la síntesis o metabolismo de factores de coagulación; (5) tumores malignos concurrentes; (6) datos sustanciales faltantes sobre variables clínicas o de laboratorio primarias; y (7) TVP proximal detectada en la ecografía de admisión (por ejemplo, trombosis que involucra las venas poplíteas, femorales, femorales comunes o ilíacas).

Recogida de datos y predictores candidatos

Todos los predictores candidatos se extrajeron retrospectivamente del sistema institucional de historial médico electrónico (EMR). Para garantizar la exactitud e integridad de los datos, el proceso de extracción fue realizado de forma independiente por dos investigadores, resolviendo cualquier discrepancia mediante consenso o consulta con un médico senior. Los datos recopilados se clasificaron en los siguientes dominios: (1) Características demográficas: Incluyendo edad, género e índice de masa corporal (IMC). (2) Variables clínicas y relacionadas con lesiones: El TFIA (medido en horas) fue documentado con precisión. Además, las comorbilidades basales se cuantificaron utilizando el Índice de Comorbilidad de Charlson (CCI). (3) Biomarcadores de laboratorio: Se obtuvieron parámetros de laboratorio a partir de las muestras iniciales de sangre venosa recogidas en las 24 horas posteriores a la admisión. Estos incluían el hemograma completo (hemograma), pruebas de función hepática y renal, y perfiles de coagulación. Además, se calcularon índices inflamatorios sistémicos compuestos, específicamente la NLR y la RPP, a partir de los resultados del hemograma completo.

Definición de resultados y criterios diagnósticos

El objetivo principal de este estudio fue la aparición de MCVT temprano, definida como trombosis detectada durante la evaluación inicial al ingresar. Todos los pacientes incluidos se sometieron a una ecografía Doppler bilateral de extremidad inferior al ingresar, antes de iniciar cualquier tratamiento anticoagulante. El examen se realizó utilizando EPIQ-5 con eL18-4. Los pacientes fueron examinados en posición supina y/o lateral según se tolerara. El diagnóstico se estableció mediante una ecografía Doppler bilateral de color rutinaria en las extremidades inferiores. Según los criterios ecográficos establecidos para la fase aguda, se confirmó un diagnóstico positivo de MCVT basado en las siguientes^{manifestaciones: 12}: (1) dilatación y tortuosidad significativas de los lúmenes venosos musculares de la pantorrilla; (2) la presencia de ecos floculentos intralumínicos o hipoecoicos uniformes, que aparecen como múltiples masas circulares u ovaladas en secciones transversales; (3) completa no compresibilidad de la vena bajo presión del transductor; (4) ausencia de señales espontáneas o fásicas de flujo sanguíneo, sin flujo detectable incluso durante el aumento distal de la extremidad (compresión manual); y (5) una demarcación clara entre el segmento trombosado y el tejido muscular adyacente. La ecografía Doppler bilateral de las extremidades inferiores se realizó al ingreso por médicos certificados en ecografía utilizando el protocolo institucional estandarizado. Los casos ambiguos fueron revisados por un ecologista senior.

Análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R (versión 4.5.2). La normalidad de las variables continuas se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Los datos continuos se presentaron como medios ± desviaciones estándar (DS) o medianas con rangos intercuartílicos (IQR), según correspondá. Las variables categóricas se expresaban como frecuencias y porcentajes.

Las variables con un valor p < 0,01 en el análisis univariable y las variables consideradas clínicamente importantes se introdujeron en la regresión LASSO. Los predictores candidatos se seleccionaron en función de la relevancia clínica y la disponibilidad en el momento de la admisión. Las variables continuas se estandarizaron, antes de la regresión LASSO. Se evaluaron once características candidatas en el procedimiento LASSO, comprendiendo nueve variables continuas y dos variables ficticias para el tipo de fractura. Se utilizó regresión logística LASSO con validación cruzada de 10 veces para reducir la dimensionalidad y filtrar variables para el modelo multivariable final. Se examinaron los valores lambda.min y lambda.1se, y se determinó la retención final de variables mediante selección penalizada junto con relevancia clínica y posterior evaluación RCS. Las asociaciones entre predictores y MCVT se cuantificaron utilizando razones de probabilidades (OR) y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC).

A partir de los predictores identificados en la regresión logística multivariable, se construyó un nomograma clínico para facilitar la estimación individualizada del riesgo temprano de MCVT. El rendimiento predictivo del nomograma fue evaluado de forma exhaustiva en tres dimensiones: discriminación, calibración y utilidad clínica. La discriminación se cuantificó utilizando el área bajo la curva característica de funcionamiento del receptor (AUC). La calibración se evaluó utilizando gráficos de calibración con 1.000 muestras bootstrap para evaluar la concordancia entre las probabilidades predichas y los resultados observados; la puntuación Brier también se calculó para medir la precisión predictiva global. Finalmente, se realizó el Análisis de la Curva de Decisión (DCA) para determinar el beneficio neto clínico del modelo en una amplia gama de probabilidades umbral. Todos los análisis estadísticos fueron bidireccionales, y los valores p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

De acuerdo con el diseño retrospectivo, el tamaño de la muestra se determinó por la disponibilidad de datos consecutivos de pacientes durante el periodo de estudio de cuatro años, en lugar de un cálculo de potencia a priori. Dada la incidencia relativamente baja de eventos MCVT positivos (n = 44), se utilizó todo el conjunto de datos para el desarrollo del modelo sin dividirse en conjuntos separados de entrenamiento y validación para mantener la potencia estadística. Para mitigar el riesgo de sobreajuste asociado a esta tasa de eventos, se empleó regresión LASSO para la selección de características y la regularización por reducción. El modelo final incluía seis predictores pero siete parámetros de regresión, excluyendo el intercepto, porque TG estaba representado por dos términos spline; por lo tanto, el EPV basado en parámetros era aproximadamente 6,3. El modelo no cumplía con la heurística tradicional de eventos por candidato (EPV) ≥10, que ahora se considera una guía aproximada más que un criterio absoluto. Por ello, este estudio evaluó además el sobreajuste utilizando estimaciones de rendimiento y pendientes de calibración corregidas por bootstrap. Se realizó una validación interna utilizando 1.000 remuestreos bootstrap para estimar y ajustar el sesgo optimista. Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con la guía de reporte TRIPOD+^{AI 13}.

Para facilitar la validación e implementación independiente, la ecuación completa del modelo, incluyendo el interceso, coeficientes de regresión, coeficientes de triglicéridos (TG) y ubicaciones de nudos RCS, se proporciona en la Tabla 1. La probabilidad predicha de MCVT temprano se calculó como P = 1 / [1 + exp(-LP)], donde LP es el predictor lineal.

Resultados

Datos demográficos

Un total de 665 pacientes con fracturas de cadera cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en este estudio (Figura 1). De ellos, 44 pacientes (6,6%) fueron diagnosticados con MCVT precoz detectado en la ecografía de admisión en menos de 48 horas tras la lesión. Una comparación detallada de las características demográficas y clínicas entre los grupos MCVT y no MCVT se resume en la Tabla 2.

Regresión LASSO y resultados de RCS

Las variables candidatas identificadas como estadísticamente significativas (valor p < 0,01) en el análisis univariante, junto con parámetros clínicamente relevantes, fueron examinadas posteriormente mediante regresión LASSO (Figura 2). Se evaluaron once características candidatas, incluyendo nueve variables continuas y dos variables ficticias tipo fractura. El modelo predictivo final retuvo TFIA, colesterol total (TC), Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT), NLR, PLR y TG. La RPP mostró significación estadística límite en el modelo multivariable (valor p = 0,068), pero se mantuvo basada en el cribado LASSO y la plausibilidad clínica. Para relajar la suposición de linealidad, se realizó un análisis RCS para los seis predictores continuos, ajustando por las demás variables identificadas (Tabla 3). Se observó una relación no lineal significativa dosis-respuesta entre la TG y el riesgo de MCVT (valor p global < 0,001). Como se ilustra en la Figura 3, el riesgo de MCVT aumentó bruscamente en valores de TG bajos a medios y luego aumentó de forma más gradual, con una incertidumbre mayor en niveles de TG más altos. El análisis RCS se realizó utilizando 3 nudos. Para TG, los nudos se colocaron en 0,62 mmol/L, 1,03 mmol/L y 1,64 mmol/L, correspondientes al percentil 10, 50 y 90 de la distribución TG. El punto de referencia aparente alrededor de 1,03-1,04 mmol/L debería considerarse exploratorio y no un corte clínico validado.

Análisis de regresión logística multivariable

Incorporando las variables identificadas mediante análisis LASSO y RCS, se construyó un modelo final de regresión logística multivariable. En este modelo, TFIA, TC, APTT, NLR y PLR se incluyeron como términos lineales, mientras que TG se incorporó como una spline cúbica restringida para explicar su efecto no lineal (Tabla 4). Se mantuvieron seis variables en el modelo final de predicción: TFIA (OR = 1,026, IC 95%: 1,004–1,049, valor p = 0,021), TC (OR = 0,244, IC 95%: 0,146–0,406, valor p < 0,001), APTT (OR = 0,856, IC 95%: 0,764–0,959, valor p = 0,007), NLR (OR = 1,189, IC 95%: 1,103–1,280, valor p <0,001), PLR (OR = 1,004, IC 95%: 1.000–1.008, valor p = 0.068), y TG modelado con RCS. El efecto global de TG en el modelo fue muy significativo (valor p < 0,001). A partir de estas variables, se desarrolló un nomograma clínico para facilitar la estimación individualizada del riesgo (Figura 4). Los coeficientes completos de regresión, el intercepto del modelo, los coeficientes de la spline TG y las ubicaciones de los nudos se proporcionan en la Tabla 1. Las definiciones predictoras se resumen en la Tabla 5.

Rendimiento del modelo

El rendimiento discriminativo del modelo se evaluó mediante análisis de características operativas del receptor (ROC) (Figura 5), lo que arrojó un AUC de 0,894 (IC 95%: 0,829–0,941). La curva de calibración mostró la concordancia general entre las probabilidades predichas y los resultados observados (Figura 6), respaldada por una puntuación Brier de 0,041 (IC bootstrap 95%: 0,031–0,053). La DCA sugirió que el uso del modelo podría proporcionar un beneficio neto mayor que tanto las estrategias de "tratar todo" como "no tratar nada" en un rango de probabilidades umbral (Figura 7). Se calcularon métricas de calibración adicionales. La intersección aparente de calibración era aproximadamente 0, la pendiente aparente de calibración era 1,000 y la calibración en gran tamaño era aproximadamente 0. La pendiente de calibración corregida por bootstrap fue de 0,896, lo que sugiere un optimismo moderado tras la validación interna. La validación interna con 1.000 remuestreos bootstrap mostró un optimismo limitado, con un índice C corregido por optimismo de 0,884 (IC bootstrap 95%: 0,837-0,946) en comparación con el aparente AUC de 0,894. La curva de calibración corregida por sesgo aproximaba la línea ideal, con un error absoluto medio de 0,013. Los intervalos de confianza del 95% para las estimaciones de beneficios netos de la DCA se muestran en la Figura 7. La prueba de ajuste de Hosmer-Lemeshow mostró χ² = 21,77, df = 8, valor p = 0,005, lo que sugiere cierta discrepancia entre las probabilidades predichas y observadas entre los deciles de riesgo. Por lo tanto, la calibración debe interpretarse con cautela y reevaluarse en cohortes externas.

Disponibilidad de datos:

El conjunto de datos individual de participantes desidentificado, la lista de verificación completa de TRIPOD+AI y el código completo de análisis estadístico R utilizado para el procesamiento de datos, desarrollo de modelos, validación y evaluación del rendimiento se proporcionan como Archivos Suplementarios 1–3. Estos materiales contienen todos los datos y recursos analíticos necesarios para reproducir los hallazgos reportados en este estudio.

Figura 1: Diagrama de flujo de participantes. Este diagrama de flujo resume los criterios de cribado, inclusión y exclusión de los pacientes, así como la cohorte final del estudio utilizada para el desarrollo del modelo. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 2: Regresión LASSO para la selección del predictor. El gráfico muestra la desviación binomial validada cruzadamente como función de log(lambda) en la validación cruzada de 10 veces. Se evaluaron once características candidatas, comprendidas por nueve variables continuas y dos variables ficticias tipo fractura. Los números superiores indican el número de coeficientes no nulos en cada valor lambda. Las barras de error indican errores estándar. Las líneas verticales discontinuas representan lambda.min (0,00526) y lambda.1se (0,02558). Abreviaturas: CCI = Índice de Comorbilidad de Charlson; TFIA = Tiempo desde la lesión hasta el ingreso; WBC = glóbulos blancos; N = Neutrófilo; L = Linfocito; M = Monócito; HB = Hemoglobina; HCT = Hematocrito; PLT = Plaquetas; NLR = Ratio neutrófilos/linfocitos; PLR = Proporción plaquetaria-linfocitos; TP = Proteína total; Alb = Albúmina; Tbil = Bilirrubina total; Crea = Creatinina; TC = Colesterol total; GFR = Tasa de filtración glomerular; IP = Fosfato inorgánico; INR = Razón internacional normalizada; Fbg = Fibrinógeno; APTT = Tiempo de tromboplastina parcial activada; TT = Tiempo de trombina; PT = Tiempo de protrombina. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 3: Análisis RCS de TG y MCVT temprano. La curva muestra los OR ajustados para MCVT temprano según el nivel TG (mmol/L). El modelo se ajustó para TC, NLR, TFIA, APTT y PLR y utilizó 3 nudos localizados en 0,62 mmol/L, 1,03 mmol/L y 1,64 mmol/L. El valor de referencia era el nivel medio de TG (1,03 mmol/L). El área sombreada representa un IC del 95%. La TG se modeló como un predictor continuo no lineal, y la curva no debe interpretarse como una definición de un corte clínico validado. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 4: Nomograma para predecir MCVT temprano detectado dentro de las 48 horas posteriores a la lesión. El nomograma estima la probabilidad predicha de MCVT temprano usando TFIA (h), TG (mmol/L), TC (mmol/L), APTT (segundos), NLR y PLR. Las definiciones de predictores y unidades de medida se proporcionan en la Tabla 5. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 5: Curva ROC del modelo final de predicción. La curva ROC muestra la capacidad de discriminación del modelo predictivo para MCVT temprano. El AUC fue de 0,894 (IC 95%: 0,829-0,941). Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 6: Curva de calibración del modelo final de predicción. El gráfico de calibración compara las probabilidades predichas y observadas de la MCVT temprana. La línea ideal representa calibración perfecta; La curva aparente representa el rendimiento del modelo en el conjunto de datos de desarrollo; y la curva corregida por sesgo representa la calibración corregida por bootstrap tras 1.000 remuestreos. La puntuación Brier fue de 0,041, la intercepción aparente de calibración fue aproximadamente 0, la pendiente aparente de calibración fue de 1,000 y la pendiente de calibración corregida por bootstrap fue de 0,896. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Figura 7: DCA del modelo final de predicción. La DCA muestra el beneficio neto del nomograma a través de probabilidades umbral. La curva modelo representa el beneficio neto de usar el nomograma; la línea de tratamiento integral asume que todos los pacientes desarrollan MCVT; y la línea de no tratar asume que ningún paciente desarrolla MCVT. La curva debe interpretarse como evidencia de posible utilidad clínica solo durante la validación interna, ya que no se estableció un umbral de tratamiento validado. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.

Predictor/término	Transformación / definición	Coeficiente beta
Interceptación	Interceptación de modelos	-1.621145541
TFIA	Lineal; Horas desde la lesión hasta el ingreso	0.025977241
NLR	Lineal; Relación neutrófilos-linfocitos	0.172703853
PLR	Lineal; Proporción plaqueta-linfocitos	0.004034446
TG_linear	término lineal RCS; TG en mmol/L	6.24150855
TG_rcs1	término no lineal RCS; nudos a 0,62, 1,03, 1,64 mmol/L	-4.814103739
TC	Lineal; colesterol total en mmol/L	-1.411933879
APTT	Lineal; Segundos	-0.155260603
Nudos TG RCS	0,62, 1,03, 1,64 mmol/L
Probabilidad predicha	P = 1 / (1 + exp(-LP))

TABLA 1: Especificación completa del modelo de predicción. Esta tabla presenta el modelo completo de predicción, incluyendo el intercepto, coeficientes de regresión, coeficientes de spline cúbicos restringidos para TG y ubicaciones de nudos necesarias para la implementación del modelo y la validación independiente.

Variable	Grupo MCVT	Grupo no MCVT	valor p
Media ± SD o n (%)	(n = 44)	(n = 621)
Género (hombre/mujer)	15/29 (34.1/65.9)	224/397 (36.1/63.9)	0,872a
Edad	79,68 ± 12:03	75,66 ± 15:65	0.041b
IMC	22.05 ± 2.74	21,94 ± 3,12	0.796b
Hipertensión (sí/no)	15/29 (34.1/65.9)	196/425 (31.6/68.4)	0,739a
Diabetes (sí/no)	6/38 (13.6/86.4)	91/530 (14.7/85.3)	1.000a
Enfermedad coronaria (sí/no)	1/43 (2.3/97.3)	29/592 (4.7/95.3)	0,713a
Tipo de fractura (cuello femorale/intertrocantérico/subtrocantérico)	22/19/3 (50.0/43.2/6.8)	462/153/6 (74.4/24.6/1.0)	<0,001c
CCI	2,55 ± 2,12	2.31 ± 2.09	0.472b
TFIA (horas)	25.58 ± 18.89	16:22 ± 14:60	0,002b
Recuento de leucocitos (x 10⁹/L)	9.19 ± 2.92	8,90 ± 3,18	0,529b
Recuento de N (*10⁹/L)	7.48 ± 2.99	4.20 ± 3.11	<0,001b
Cuenta L (x 10⁹/L)	0.99 (0.78-1.21)	1.15 (0.92-1.52)	0,003d
M conteo (*10⁹/L)	0.57 (0.44-0.71)	0.59 (0.43-0.75)	0,941d
Recuento de HB (g/L)	105.13 ± 22.33	110.02 ± 21.16	0.165b
HCT	32.07 ± 6.46	33.62 ± 6.09	0.127b
Recuento de PLT (x 10⁹/L)	195.06 ± 69.21	165,82 ± 65,07	0.009b
NLR	6.16 (4.30-12.05)	3.21 (1.56-5.20)	<0,001d
PLR	181.51 (126.19-260.71)	131.76 (96.00-176.23)	<0,001d
TP (g/L)	61,79 ± 7,25	62,33 ± 7:31	0.637b
Alb (g/L)	35,77 ± 5,90	36,58 ± 4,91	0.381b
Tbil (μmol/L)	11.20 (9.23-14.38)	12.70 (9.00-16.70)	0,117d
Crea (μmol/L)	70.50 (58.80-89.50)	67.00 (57.47-82.00)	0,280d
Urea (mmol/L)	6.57 (5.28-9.15)	6.18 (4.92-8.14)	0,121d
TG (mmol/L)	1.24 (1.03-1.62)	1.01 (0.77-1.27)	<0,001d
TC (mmol/L)	3.11 ± 0.76	3,84 ± 0,95	<0,001b
GFR (ml/min)	70,1 ± 25,32	78.04 ± 24.45	0,050b
IP (mmol/L)	1,04 ± 0,24	1,06 ± 0,24	0.787b
INR	1.04 (0.99-1.07)	1.05 (1.01-1.10)	0,094d
Fbg (g/L)	3.7 ± 1.01	4.04 ± 1.06	0.034b
APTT (segundo)	28.16 ± 3.23	29.48 ± 3.88	0.012b
TT (segundo)	15.95 (15.30-16.95)	16.10 (15.60-16.80)	0,533d
PT (segundo)	11.90 (11.40-12.50)	12.27 (11.70-12.80)	0,064d
D-dímero (μg/L)	7186.00 (4,447.25-17,346.75)	4780.90 (1,980.00-12,140.00)	0,017d
Los datos se presentan en media ± SD, mediana (IQR) o n (%), según corresponda. aLa prueba t de Welch; bPrueba de suma de rangos de Wilcoxon; cPrueba de qui-cuadrado; dLa prueba exacta de Fiisher (la prueba exacta de Fisher-Freeman-Halton se utilizó para variables multicategoría cuando el número esperado de células era pequeño).

TABLA 2: Características basales de pacientes con y sin MCVT. Las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar o mediana con rango intercuartíl, según corresponda. Las variables categóricas se presentan como números y porcentajes. La última cohorte analítica no contenía valores faltantes para los predictores candidatos ni las variables de resultado; Se excluyeron 12 pacientes examinados por falta de datos clave clínicos o de laboratorio.

Variable	Nudos (percentiles 10, 50, 90)	Valor p no lineal	Valor p global
TC	2.61, 3.77, 4.92	0.369	<0,001
NLR	0.708, 3.35, 8.68	0.058	<0,001
TG	0.62, 1.03, 1.64	<0,001	<0,001
TFIA	2, 12, 48	0.327	0.072
APTT	25.5, 28.9, 33.9	0.554	0.003
PLR	74, 134, 250	0.923	0.163

TABLA 3: Asociaciones no lineales evaluadas mediante análisis RCS. La tabla presenta ubicaciones de nudos, valores p generales y valores p no lineales para predictores seleccionados. Los modelos RCS usaban 3 nudos situados en los percentiles 10, 50 y 90 de cada distribución predictora. 

Variables	O	CI-lower	CI-upper	valor p
TFIA	1.026	1.004	1.049	0.021
TC	0.244	0.146	0.406	<0,001
APTT	0.856	0.764	0.959	0.007
NLR	1.189	1.103	1.28	<0,001
PLR	1.004	1	1.008	0.068
TG (modelado con RCS)	-	-	-	<0,001

TABLA 4: Modelo de regresión logística multivariable para MCVT temprano. Se muestran los OR, IC al 95% y valores p para términos lineales. Como TG se modeló usando RCS, no se reportaron un solo OR y un IC del 95%. La relación dosis-respuesta ajustada se muestra en la Figura 3, y los coeficientes de las splines y la ubicación de los nudos se proporcionan en la Tabla 1. 

Predictor	Definición	Unidad	Sincronización
TFIA	Tiempo desde la lesión hasta el ingreso	Horarios	Análisis de sangre de admisión
TG	Triglicéridos	mmol/L	Análisis de sangre de admisión
TC	Colesterol total	mmol/L	Análisis de sangre de admisión
APTT	Tiempo de tromboplastina parcial activado	Segundos	Análisis de sangre de admisión
NLR	Recuento de neutrófilos / recuento de linfocitos	Ratio	Análisis de sangre de admisión
PLR	Recuento de plaquetas / recuento de linfocitos	Ratio	Análisis de sangre de admisión

TABLA 5: Definiciones de variables de modelos de predicción. Esta tabla resume los predictores incluidos en el modelo final, junto con sus definiciones, unidades de medición y, cuando procede, interpretaciones clínicas. 

Archivo suplementario 1: Lista de verificación completada de informes TRIPOD+IA. Este archivo contiene la Transparencia de Informe completada de un Modelo de Predicción Multivariable para Pronóstico Individual o Diagnóstico Plus Inteligencia Artificial (TRIPOD+IA), documentando el cumplimiento de las recomendaciones de reporte para estudios de modelos predictivos. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo suplementario 2: Resultados de análisis estadístico para el desarrollo y validación de modelos de predicción. Este cuaderno contiene los resultados de análisis estadísticos generados durante el desarrollo y validación del modelo, incluyendo análisis univariantes, resultados de regresión LASSO, análisis de splines cúbicos restringidos, coeficientes de regresión logística multivariable, métricas de rendimiento del modelo, análisis de calibración, resultados de pruebas de ajuste Hosmer-Lemeshow, análisis de curvas de decisión y tablas resumen relacionadas. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo suplementario 3: script R para procesamiento de datos y análisis estadístico. Este archivo contiene el script R completo utilizado para el preprocesamiento de datos, selección de variables, desarrollo de modelos, validación interna, calibración, análisis de discriminación, análisis de curvas de decisión y generación de los resultados estadísticos reportados en este estudio. Por favor, haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

Tras una fractura de cadera, la movilidad restringida de las extremidades inferiores puede reducir la función de la bomba de gastrocnemio y la velocidad del flujo sanguíneo venoso. Debido a sus diámetros relativamente pequeños y la escasez de válvulas, las venas musculares de la pantorrilla son susceptibles a la estasis sanguínea y pueden convertirse en un lugar temprano de detección de trombo. Un estudio previo de Zhao et al. reportó una incidencia preoperatoria de MCVT del 23,5% en pacientes con fractura de^{cadera 14}. En contraste, la incidencia de cohortes fue menor, con un 6,6%. Esta discrepancia puede atribuirse a criterios estrictos de inclusión y exclusión diseñados para centrarse en la ventana postraumática aguda. En concreto, este estudio excluyó a pacientes con factores pretraumáticos de confusión, como un tromboembolismo venoso previo o el uso prolongado de medicamentos anticoagulantes y antiplaquetarios, proporcionando así una evaluación más enfocada del MCVT detectado temprano tras la lesión.

Este estudio identificó una interacción sinérgica significativa entre TFIA, índices inflamatorios sistémicos (NLR, PLR) y metabolismo lipídico (TG, TC) para predecir MCVT temprano. La TFIA prolongada no solo agrava el riesgo físico de estasis venosa debido a la inmovilización, sino que también extiende la ventana de estrés agudo durante la fase crítica^{postraumática 15,16}. El análisis univariante reveló una alteración bidireccional caracterizada por un aumento del número de N y un recuento de L agotado en el grupo MCVT, lo que en conjunto impulsó el aumento significativo de la NLR. El reclutamiento del recuento de N refleja la activación de la cascada inflamatoria aguda tras un traumatismo; específicamente, se ha demostrado que la liberación de trampas extracelulares neutrófilas (NED) proporciona un andamiaje protrombótico que facilita directamente la deposición de fibrina y la formación^{de coágulos 17}. Por el contrario, la linfopenia observada bajo estrés traumático continuo subraya la intrincada interacción entre el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS). Este fenómeno es impulsado principalmente por la activación inducida por trauma del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), en la que un aumento de glucocorticoides endógenos acelera la apoptosis de las células L. Al integrar tanto la "intensidad inflamatoria" como la "disfunción inmunitaria", la NLR fue seleccionada de forma robusta por regresión LASSO como un potente predictor independiente (OR = 1,189, valor p < 0,001). Además, la inclusión de la PLR en el modelo refleja el desequilibrio sinérgico entre la hiperreactividad plaquetaria y la linfopenia bajo estrés. Aunque la PLR no alcanzó la significación estadística convencional en el modelo multivariable, se mantuvo como una variable predictiva potencial porque fue seleccionada por regresión LASSO y refleja la actividad inflamatoria relacionada con plaquetas. Por lo tanto, la PLR debe interpretarse como un componente del modelo de predicción en lugar de un factor de riesgo significativo de forma independiente.

Además, este proceso tromboinflamatorio se agrava por la desregulación del metabolismo lipídico inducida por el trauma. La asociación inversa entre el TC y el MCVT temprano merece una interpretación cuidadosa. Aunque el colesterol elevado se asocia tradicionalmente con la enfermedad aterosclerótica arterial, la trombosis venosa tras un trauma agudo implica mecanismos distintos, incluyendo inflamación, estasis venosa, lesión endotelial y activación de la coagulación inducida por trauma. En la cohorte actual, el grupo MCVT mostró un CT más bajo pero niveles más altos de TG, lo que sugiere una respuesta lipídica en fase aguda en lugar de un patrón convencional de dislipidemia crónica. Evidencias previas indican que la inflamación y la infección pueden reducir los niveles de TC, LDL-C y HDL-C mientras aumentan los niveles de TG, y que la magnitud de estas alteraciones lipídicas puede correlacionarse con la gravedad de la enfermedad¹⁸. Por lo tanto, un menor TC puede reflejar un mayor estrés inflamatorio sistémico, estado catabólico o fragilidad en pacientes mayores con fractura de cadera, en lugar de causar trombosis directamente. Este hallazgo debe considerarse generador de hipótesis y requiere validación externa. La elevación observada en TG y la reducción concomitante de TC dentro del grupo MCVT caracterizan un perfil de "remodelación metabólica" distinto. La hipertrigliceridemia no solo desencadena cascadas inflamatorias sistémicas y estrés oxidativo, sino que también estimula a las células endoteliales a secretar factores procoagulantes, induciendo así una disfunción endotelial profunda¹⁹. Por el contrario, la disminución del CT se correlaciona frecuentemente con un aumento de citocinas proinflamatorias como la interleucina-6, lo que indica una estabilidad celular deteriorada y un agotamiento metabólico acelerado. La compleja interacción entre la inflamación sistémica y el trastorno metabólico impulsa una transición patológica crítica del endotelio vascular de un "fenotipo resistente al trombo" a un "fenotipo procoagulante". Este desplazamiento fenotípico endotelial constituye el sustrato biológico fundamental para la formación temprana de MCVT tras fracturas de cadera²⁰. El punto de referencia TG aparente alrededor de 1,03 mmol/L debe interpretarse con cautela. Dado que este valor se derivó del conjunto de datos actual y puede estar influenciado por la especificación de splines, la colocación de nudos y la distribución de los valores de TG, no debe considerarse un corte clínico definitivo. Se necesitan análisis de sensibilidad adicionales y validación externa antes de recomendar cualquier umbral de TG para la toma de decisiones clínicas. Aunque los niveles de Fibrinógeno (FBG) fueron más bajos en pacientes con MCVT en el análisis univariable, la FbG no se mantuvo en el modelo predictivo final. Esto sugiere que su asociación con el MCVT puede explicarse en parte por otras variables inflamatorias, de coagulación y metabólicas incluidas en el modelo. Aunque una reducción de la GFF podría interpretarse tradicionalmente como una diátesis hemorrágica, en el contexto clínico de un trauma ortopédico agudo es más probable que indique el inicio de una coagulopatía por consumo²¹. Durante la fase hiperaguda tras una fractura de cadera, la liberación sistémica de factores procoagulantes desencadena la cascada exógena de coagulación. Como sustrato fundamental para la reticulación de fibrina, la Fbg se consume en grandes cantidades al convertirse en polímeros insolubles de fibrina que se depositan en lúmenes venosos dañados o estancados^22,23. Este fenómeno se alinea con investigaciones previas sobre la coagulopatía inducida por trauma (TIC), donde una disminución localizada en la Gfc circulante actúa como marcador sustituto de una actividad trombótica focal extensa²¹. Además, el ligero acortamiento de la APTT observado en el modelo corrobora la preactivación de la vía endógena de coagulación, reflejando una transición sistémica de la estabilidad homeostática a un estado protrombótico. El acortamiento concomitante de APTT y el agotamiento de Fbg establecen una lógica cohesiva de hipercoagulación-consumo: la activación de vías endógenas acelera la generación de fibrina, lo que requiere un descenso compensatorio en las reservas circulantes de Fbg. Estos hallazgos sugieren que monitorizar la tendencia dinámica a la baja de los parámetros de coagulación puede proporcionar un valor predictivo superior para la MCVT que confiar únicamente en los umbrales de hipercoagulación convencionales durante la ventana postraumática temprana.

En los últimos años, se han explorado modelos predictivos para la trombosis venosa en pacientes con fracturas de cadera. Jiang et al. desarrollaron un modelo de nomograma MCVT utilizando datos de 388 pacientes ancianos, logrando un AUC de 0,805²⁴. De manera similar, Pan et al. identificaron género, TFIA, grado ASA, proteína C-reactiva y D-dímero como predictores en una cohorte de 419 pacientes, con un AUC modelo de^0,794-25. Otro nomograma reciente buscó predecir la TVP preoperatoria integrando cinco factores de riesgo en los dominios de estasis venosa, coagulación e inflamación^{inmunitaria 26}. Aunque estos modelos se centraban en parámetros de coagulación, demografía y estado nutricional, sus ventanas predictivas a menudo se definían en términos generales como el periodo preoperatorio. Sin embargo, en la práctica clínica, la cirugía puede realizarse dentro de las 48 horas posteriores al trauma o retrasarse significativamente debido a comorbilidades. Este estudio se centró específicamente en la MCVT detectada en las 48 horas posteriores a la lesión, lo que puede ser más relevante para la ventana de toma de decisiones agudas. La escala de evaluación de riesgos de Caprini se utiliza ampliamente para el cribado^{VTE 27}, pero su aplicación en emergencias para pacientes mayores con fractura de cadera puede ser complicada porque incorpora numerosos factores que dependen de una historia clínica detallada. En cambio, el nomograma actual utiliza variables de admisión disponibles de forma rutinaria. Sin embargo, el modelo debe interpretarse como una herramienta de estimación de riesgo validada internamente, más que como una guía definitiva para el tratamiento. El análisis RCS sugirió una asociación no lineal entre el riesgo de TG y MCVT, con un cambio en la pendiente alrededor del nivel medio de TG. Este patrón debe considerarse exploratorio porque puede depender de la especificación de las splines, la colocación de los nudos y la distribución de los valores de TG en el conjunto de datos actual. Se necesita validación externa antes de recomendar cualquier umbral de TG para la toma de decisiones clínicas.

El historial de tabaquismo se excluyó de la recogida inicial de datos principalmente por consideraciones de fiabilidad y características poblacionales específicas. Dado el perfil demográfico de la cohorte, que consistía predominantemente en mujeres mayores con una prevalencia extremadamente baja de tabaquismo activo, esta variable carecería de variabilidad estadística suficiente para contribuir de manera significativa al modelo predictivo. En consecuencia, para apoyar la objetividad y utilidad clínica del nomograma, este estudio priorizó biomarcadores de laboratorio estandarizados obtenidos al ingresar. Estos indicadores objetivos pueden reflejar con mayor precisión el cambio fisiopatológico agudo hacia un estado protrombótico dentro de la ventana de 48 horas posterior a la lesión en comparación con los factores crónicos de estilo de vida autoreportados. Algunas variables clínicamente importantes, como la edad, el sexo, el tipo de fractura, las comorbilidades, el D-dímero y la GbB, no se mantuvieron en el modelo final. Esto no indica necesariamente que estos factores sean clínicamente irrelevantes. Más bien, tras la selección penalizada, no añadieron suficiente información predictiva independiente más allá de TFIA, TG, TC, APTT, NLR y PLR en este conjunto de datos. En particular, el D-dímero y la Gb pueden solaparse parcialmente con otras variables relacionadas con la coagulación y la inflamación. Dado el número limitado de eventos MCVT, se prefería un modelo parsimonioso para reducir el sobreajuste.

En cuanto a la construcción del modelo, el número limitado de eventos (n = 44) produjo un EPV convencional basado en predictores de aproximadamente 7,3 y un EPV basado en parámetros de aproximadamente 6,3 cuando se contaban los términos de la spline TG por separado. Aunque el modelo final no cumplió la heurística tradicional de EPV ≥10, esta regla no es un criterio absoluto. Por ello, este estudio utilizó la validación interna bootstrap para evaluar el optimismo y la calibración. No obstante, el número limitado de eventos puede aumentar el riesgo de sobreajuste, y se justifica la validación externa. Primero, en lugar de depender únicamente de la selección tradicional escalonada, se utilizó la regresión LASSO para apoyar el cribado variable y reducir la complejidad del modelo. En segundo lugar, trabajos metodológicos previos sugieren que la regla del diez a veces puede relajarse en la modelización^{predictiva 28}, siempre que se evalúen cuidadosamente el rendimiento y la calibración del modelo. En tercer lugar, la validación interna bootstrap de 1.000 repeticiones mostró un optimismo limitado en la discriminación y métricas de calibración aceptables en general, aunque la importante prueba de Hosmer-Lemeshow indica que la calibración debe interpretarse con cautela y reevaluarse en cohortes externas.

El modelo está destinado a médicos y profesionales de enfermería involucrados en el cuidado de fracturas agudas de cadera. Los usuarios deben introducir seis variables de admisión disponibles de forma rutinaria con las unidades correctas; No se requiere experiencia estadística una vez implementado el nomograma o la calculadora, pero la interpretación clínica debe ser realizada por clínicos formados. Para aplicar el modelo, los clínicos deben recoger TFIA, TG, TC, APTT, NLR y PLR en la admisión. El predictor lineal se calcula usando la ecuación de regresión completa, y la probabilidad predicha se obtiene como P = 1/[1+exp(-LP)]. La especificación completa del modelo, incluyendo el intercepto, coeficientes de regresión, coeficientes de spline TG y ubicaciones de nudos RCS, se proporciona en la Tabla 1. Las definiciones detalladas de predictores se proporcionan en la Tabla 5. La probabilidad predicha debe interpretarse solo como un riesgo estimado. Actualmente no existe un umbral de intervención validado. Para pacientes que se prevé que estén en alto riesgo, el nomograma puede tener un valor potencial para fomentar una mayor vigilancia clínica en lugar de dictar directamente el tratamiento. Las estrategias potenciales de manejo incluyen una evaluación temprana o repetida de la ecografía Doppler cuando esté clínicamente indicada, una reevaluación cuidadosa tanto de los riesgos trombóticos como de hemorragia, evitación de retrasos innecesarios en la cirugía, movilización temprana, hidratación adecuada e inicio oportuno de profilaxis TEV basada en guías cuando no esté contraindicada. Dado que en este estudio no se establecieron categorías de riesgo validadas ni umbrales de tratamiento, el modelo debe considerarse una herramienta de concienciación sobre riesgos y planificación de vigilancia, más que una base independiente para las decisiones sobre anticoagulación. Aunque la curva de calibración y la puntuación Brier sugerían una calibración global aceptable, la prueba de Hosmer-Lemeshow fue estadísticamente significativa. Este hallazgo puede reflejar en parte la sensibilidad de agrupación de la prueba y la baja tasa de eventos, pero también indica que la calibración debe interpretarse con cautela y requiere validación externa.

Deben reconocerse varias limitaciones. Primero, se trataba de un estudio retrospectivo de un solo centro con validación interna bootstrap; Por lo tanto, la generalizabilidad y aplicabilidad clínica del nomograma requieren una validación externa prospectiva multicéntrica. El rendimiento y la equidad específicos de cada subgrupo no pudieron evaluarse formalmente debido al número limitado de eventos MCVT. Segundo, dado que no se disponía de datos de ecografía previa a la lesión, el resultado debe interpretarse como MCVT detectado en un plazo de 48 horas tras la lesión, en lugar de como trombosis de inicio reciente definitivamente. Tercero, no se establecieron categorías de riesgo validadas ni umbrales de intervención; Por tanto, la nomograma debería apoyar la concienciación sobre el riesgo, un seguimiento más detallado y una evaluación ecográfica oportuna, en lugar de servir como base independiente para las decisiones sobre la anticoagulación. En cuarto lugar, la fiabilidad inter-observadores para el diagnóstico por ultrasonido no se evaluó formalmente, lo que pudo haber introducido variabilidad diagnóstica. Finalmente, el uso de cribado univariable antes del desarrollo del modelo pudo haber excluido variables clínicamente relevantes, como la edad, el D-dímero, la GbB, el tipo de fractura y las comorbilidades. Futuros estudios más grandes y validados externamente deberían abordar estas limitaciones.

Conclusión:

Este estudio desarrolló y validó internamente un nomograma que incorporaba seis biomarcadores fácilmente disponibles para estimar el riesgo de MCVT temprano en pacientes con fracturas de cadera. El modelo demostró un buen rendimiento discriminativo, una calibración global aceptable tras la validación interna y un posible beneficio neto clínico en la validación interna bootstrap. Además, la asociación no lineal entre los niveles de TG y el riesgo de MCVT aporta una visión adicional sobre la modelización de riesgos en esta población. Este modelo validado internamente puede ayudar en la estratificación temprana del riesgo de pacientes con fracturas de cadera. Sin embargo, dado el diseño retrospectivo de un solo centro y la ausencia de validación externa, los hallazgos deben considerarse exploratorios. Se requieren más estudios multicéntricos y prospectivos para evaluar la generalizabilidad del modelo y determinar su utilidad clínica potencial antes de su implementación clínica.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Sistema de ultrasonido Doppler de color	Philips	EPIQ-5 con eL18-4	Detección y diagnóstico de MCVT
Analizador de coagulación	Stago	STAR MAX (https://www.stago-cn.com)	Medición de APTT
Analizador de hematología	Cobas	8000 (https://www.cobase.com/)	Recuento de células sanguíneas, NLR, PLR
Analizador bioquímico de laboratorio	Sysmex	BC7500 (https://www.sysmex.com.cn/)	Medición de TG y TC
Microsoft Excel	Microsoft	2023 (https://www.microsoft.com)	Organización de datos
Software R	R Foundation	https://www.r-project.org/	Análisis estadístico
Paquete R glmnet	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/glmnet/index.html	Regresión LASSO
Paquete R rms	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/rms/index.html	RCS, nomograma, calibración
Paquete R pROC	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/pROC/index.html	Análisis ROC
Paquete R rmda / dcurves	CRAN	https://cran.r-project.org/web/packages/dcurves/index.html	Análisis de curva de decisión