Este estudio utilizó registros clínicos anonimizados del Hospital Popular Nº 2 de Kunshan y fue aprobado por el Comité de Ética del hospital (aprobación nº ksehllsp2024-005). El estudio seguía los principios de la Declaración de Helsinki. Como la información del paciente se anonimizó antes del análisis, el comité de ética eximió el requisito de consentimiento informado por escrito. El flujo de trabajo de cribado, agrupación y análisis principal de pacientes se muestran en la Figura 1. El equipo de laboratorio, los sistemas de bases de datos y el software estadístico utilizados en este estudio están listados en la Tabla de Materiales.

Figura 1. Diagrama de flujo de cribado y agrupación de pacientes. Un total de 2.555 pacientes hospitalizados con registros diagnósticos relacionados con TCE sospechosos o confirmados entre 2017 y 2023 fueron identificados inicialmente a partir del sistema de historiales médicos electrónicos del hospital. Tras la exclusión de pacientes de <18 años, ingresos repetidos, lesión cerebral no traumática o diagnóstico poco claro, falta de recuento de neutrófilos en la admisión, ausencia de variables clínicas o de laboratorio clave de referencia, o ausencia de estado de mortalidad a 14 días, se incluyeron 1.361 pacientes en el análisis final. Los pacientes se agruparon después según el conteo de neutrófilos de admisión: tertil bajo, n = 454; tertil medio, n = 453; y tertil alto, n = 454. El resultado principal fue mortalidad por cualquier causa a 14 días, incluyendo 35 muertes y 1.326 supervivientes. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
Diseño del estudio y cohorte de pacientes
Analizamos una cohorte de un solo centro de pacientes hospitalizados con LCT entre enero de 2017 y diciembre de 2023. Los pacientes potencialmente elegibles se identificaron a través del sistema de historial médico electrónico del hospital. El cribado se basó en registros diagnósticos de alta que contenían términos diagnósticos relacionados con el TCE, y el diagnóstico se verificó posteriormente mediante registros de hospitalización y hallazgos de neuroimagen. Los términos diagnósticos relacionados con el LCT se basaron en los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión (CIE-10): S06.0 (conmoción cerebral), S06.1 (edema cerebral traumático), S06.3 (lesión cerebral focal), S06.4 (hemorragia epidural), S06.5 (hemorragia subdural traumática), S06.6 (hemorragia subaracnoidea traumática), S06.8 (lesión intracraneal con coma prolongado) y S06.9 (lesión intracraneal, no especificada). Un diagnóstico confirmado de LCT primario se definió como la presencia de uno o más de estos códigos CIE-10 como diagnóstico principal de secreción, respaldado por hallazgos compatibles en tomografía computarizada craneal (TC) o resonancia magnética (RM). En total, se evaluaron la elegibilidad de 2.555 pacientes hospitalizados con sospecha o confirmación de LCT.
Para los pacientes con más de una hospitalización durante el periodo del estudio, solo se mantuvo la primera admisión elegible como el índice de hospitalización. Este paso se utilizó para evitar registros duplicados a nivel de paciente. Se incluyeron pacientes si tenían ≥18 años, tenían un diagnóstico confirmado de LCT primaria, contaban con un recuento de neutrófilos de admisión disponible, contaban con las variables clínicas y de laboratorio de referencia requeridas para el análisis y tenían un estado de supervivencia confirmado de 14 días tras el ingreso. Las variables basales necesarias para su inclusión fueron edad, sexo, categoría diagnóstica, estado operativo (craneotomía o craneectomía descompresiva), tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), fibrinógeno (FIB), recuento de plaquetas (PLT), albúmina (ALB), colesterol total (TC), colesterol lipoproteico de alta densidad (HDL), colesterol lipoproteico de baja densidad (LDL) y glucosa en ayunas (GFF).
Se excluyeron pacientes si tenían menos de 18 años, se habían ingresado repetidamente, tenían lesión cerebral no traumática o un diagnóstico poco claro, carecían de recuento de neutrófilos de admisión, faltaban variables clave basales clínicas o de laboratorio, o no tenían un estado de mortalidad a los 14 días. Los valores extremos de recuento de neutrófilos se identificaron mediante comprobaciones de rango y luego se verificaron con los registros originales de laboratorio. Los criterios de comprobación de rango para conteos extremos de neutrófilos se definieron como valores por debajo de 0,5 × 109/L o superiores a 40,0 × 109/L. Los valores solo se excluyeron cuando se confirmó que eran causados por errores de entrada de datos, errores de informe de laboratorio o errores de medición clínicamente inverosímiles. Los errores de medición clínicamente inverosímiles se definieron como recuentos de neutrófilos que eran (1) incompatibles con el recuento simultáneo de glóbulos blancos y el recuento diferencial del paciente (por ejemplo, un recuento de neutrófilos que superaba el recuento total de glóbulos blancos) o (2) registrados como valores no numéricos o caracteres provisionales en la exportación de la historia clínica electrónica en bruto. En total, se incluyeron 1.361 pacientes en la cohorte analítica final.
Los pacientes se clasificaron según la categoría diagnóstica primaria de LCT registrada durante la hospitalización índice. Las categorías diagnósticas fueron hemorragia intracraneal traumática, lesión traumática del tronco encefálico y fractura simple del cráneo. Cuando se registraron más de un diagnóstico relacionado con LCT, la categoría diagnóstica se asignó según el diagnóstico primario de alta. El diagnóstico primario de alta se definió como el primer diagnóstico listado en el resumen de alta y fue asignado por el neurocirujano responsable en función de la condición clínicamente significativa que requiriera la mayor duración de hospitalización o el mayor uso de los recursos sanitarios durante el ingreso.
Los pacientes incluidos se agruparon después según tertiles de recuento de neutrófilos de admisión. El tertil bajo era de 1,650–7,057 × 109/L, el tertil medio de 7,057–10,947 × 109/L, y el tertil alto de 10,947–32,440 × 109/L. Los cortes de tertiles se determinaron clasificando los conteos de neutrófilos de admisión en orden ascendente y dividiendo la cohorte en tres grupos de tamaño aproximadamente igual (n = 454, 453 y 454, respectivamente). El término "tertiles" se utilizó en todo el manuscrito porque la cohorte estaba dividida en tres grupos.
Exposición, resultados y recogida de datos clínicos
La principal exposición fue el recuento absoluto de neutrófilos medido en el momento de la admisión. Los valores de admisión en laboratorio se definieron como los primeros resultados disponibles obtenidos durante la evaluación inicial del departamento de urgencias o la evaluación de admisión. Las muestras de sangre se recogían normalmente inmediatamente después de la admisión y los resultados de las pruebas se informaban generalmente en un plazo de 2 horas. El plazo permitido para definir los valores de admisión en el laboratorio era dentro de las 6 horas posteriores a la llegada al servicio de urgencias o al hospital. Si había más de un resultado disponible durante este periodo inicial de evaluación, se utilizaba el resultado más antiguo para el análisis. El recuento de neutrófilos se registró en unidades de ×109/L y se analizó tanto como variable continua como según grupos tertiles.
El resultado principal fue mortalidad por todas las causas a 14 días tras el ingreso índice. La muerte en un plazo de 14 días se codificaba como 1, y la supervivencia posterior a 14 días se codificaba como 0. La mortalidad a los catorce días se determinó a partir de los registros de defunciones hospitalarias, los registros de alta y el sistema de seguimiento hospitalario. Si existían discrepancias entre las fuentes de datos de mortalidad (por ejemplo, un paciente registrado como vivo al momento del alta pero registrado como fallecido en el sistema de seguimiento dentro de los 14 días), el registro del sistema de seguimiento se consideraba el estándar de referencia porque capturaba la mortalidad posterior al alta. No se incluyeron en el análisis final los pacientes cuyo estado de supervivencia de 14 días no pudo confirmarse.
Se extrajeron variables demográficas y clínicas del sistema de historiales médicos electrónicos. Estas variables incluían edad, sexo, categoría diagnóstica, estado de operación y estado de traqueostomía. La puntuación de la Escala de Coma de Glasgow (GCS), la respuesta pupilar, la clasificación de la TC de Marshall y la carga de lesiones extracraneales no se incluyeron en el análisis porque estas variables no se registraron de forma consistente en el sistema de historial médico electrónico durante el periodo del estudio (2017–2023), especialmente entre pacientes con LCT leve o aquellos no ingresados en la unidad de cuidados intensivos. Por lo tanto, estas variables no pudieron extraerse de forma fiable para la mayoría de la cohorte. La operación se definió como la extirpación de un hematoma o craneotomía descompresiva realizada durante la hospitalización índice. La traqueostomía se codificó como sí o no según si el procedimiento se realizó durante la misma hospitalización.
Las variables de admisión de laboratorio se tomaron de la primera evaluación de laboratorio disponible durante la evaluación inicial de emergencia o admisión. Las variables de coagulación y hematología incluyeron PT, APTT, razón internacional normalizada (INR), FIB, D-dímero, PLT, hemoglobina (Hb) y recuento de neutrófilos. Las variables bioquímicas incluyeron ALB, TC, triglicéridos (TGs), HDL, LDL, apolipoproteína A-I (Apo A-I), apolipoproteína B (Apo B), cistitina C (CYS), alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), creatinina (Cr), nitrógeno ureico en sangre (BUN), ácido úrico (UA) y FBG.
Todas las muestras de sangre se analizaron en el laboratorio clínico del hospital según los procedimientos operativos estándar. El análisis completo de hemogramas se realizó utilizando un analizador hematológico automático, las pruebas de coagulación con un analizador automático y las pruebas bioquímicas con un analizador bioquímico automático. Todas las pruebas fueron realizadas por técnicos de laboratorio capacitados, con un control interno de calidad rutinario bajo el programa de control de calidad del laboratorio clínico.
Preprocesamiento de datos y comparación de línea base
Antes del análisis estadístico, el conjunto de datos extraído se revisaba para detectar ingresos repetidos, valores faltantes, registros duplicados, unidades inconsistentes y valores clínicamente inverosímiles. Se eliminaron las admisiones repetidas y solo se mantuvo la primera hospitalización elegible. Las unidades de laboratorio se harmonizaron a lo largo del periodo de estudio. Específicamente, el recuento de neutrófilos y plaquetas se estandarizó a ×109/L, hemoglobina a g/L, PT y APTT a segundos, INR se mantuvo como medida sin unidades, FIB a g/L, D-dímero a mg/L, ALB, Apo A-I y Apo B a g/L, TC, TGs, HDL, LDL y glucosa en ayunas (FBG) a mmol/L. CYS a mg/L, ALT y AST a U/L, creatinina (Cr) y ácido úrico (UA) a μmol/L, y BUN a mmol/L. Se revisaron valores poco plausibles con los registros médicos originales o los informes de laboratorio y se confirmaron utilizando los registros fuente. Los valores clínicamente inverosímiles se definieron como valores fuera de los rangos biológicamente plausibles para el parámetro de laboratorio correspondiente (por ejemplo, PT de <5 s o >120 s, FIB de <0,1 g/L o >20 g/L, FBG de <1,0 mmol/L o >50 mmol/L, o ALT/AST de >10.000 U/L). Valores adicionales poco plausibles incluían inconsistencias lógicas, como un recuento de neutrófilos que supera el recuento total de glóbulos blancos.
El análisis principal utilizó casos completos. Los pacientes fueron excluidos de la cohorte analítica final si tenían recuento de neutrófilos de admisión ausente, estado de mortalidad a 14 días o covariables faltantes requeridas para el análisis principal ajustado. Las covariables requeridas para el modelo totalmente ajustado (Modelo 4) eran edad, categoría diagnóstica, estado quirúrgico, APTT, FIB, PLT, LDL, HDL e INR. Tras la selección de cohortes, todas las variables incluidas en los modelos de regresión secuencial estaban disponibles para los 1.361 pacientes incluidos en el análisis final.
Las variables categóricas se codificaron de la siguiente manera: sexo como hombre o mujer, operación y traqueostomía como sí o no, categoría diagnóstica como hemorragia intracraneal traumática, lesión traumática del tronco encefálico o fractura simple del cráneo, y mortalidad a los 14 días como muerte o supervivencia.
Las variables continuas se resumieron como media ± desviación estándar en las tablas descriptivas principales. Las variables categóricas se resumieron como frecuencias y porcentajes. Se realizaron comparaciones entre grupos utilizando análisis de varianza o pruebas no paramétricas basadas en rangos, según corresponda. Se utilizó análisis unidireccional de la varianza (ANOVA) para variables continuas que cumplían con supuestos de normalidad y homogeneidad de varianza, evaluados mediante la prueba de Shapiro–Wilk (P > 0,05) y la prueba de Levene (P > 0,05), respectivamente. La prueba de Kruskal–Wallis se utilizó para variables continuas que no cumplían estas suposiciones. Para variables categóricas, se utilizó la prueba del chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher según el conteo esperado de células. La prueba exacta de Fisher se aplicó cuando cualquier recuento esperado de células en la tabla de contingencia era inferior a 5. En la tabla base, el valor P se utilizó como base principal para las comparaciones entre grupos. El valor P* solo se mantuvo como referencia suplementaria para la prueba alternativa no paramétrica o de celda pequeña correspondiente cuando era aplicable; la significación estadística en la sección de Resultados se evaluó según el valor P, y estos valores P no se ajustaron para comparaciones múltiples.
Para facilitar la interpretación de las diferencias basales, se generaron gráficos multipanel descriptivos para variables clínicas y de laboratorio seleccionadas, incluyendo edad, dímero D, glucosa en ayunas, fibrinógeno, tiempo de protrombina, composición diagnóstica, cirugía, traqueostomía y mortalidad a 14 días. Estas variables fueron seleccionadas para visualización porque representaban características clínicamente relevantes y demostraban diferencias notables entre tertiles neutrófilos en los análisis de base. Estos gráficos se utilizaron para ilustrar los perfiles clínicos y de laboratorio de pacientes en los grupos tertiles de neutrófilos bajos, medios y altos.
Análisis estadístico y visualización
La regresión logística univariable se utilizó por primera vez para evaluar las asociaciones entre variables candidatas y mortalidad a 14 días. Se informaron razones de probabilidad (OR), intervalos de confianza (IC) del 95% y valores P. Se consideraron variables para ajuste multivariable si eran clínicamente relevantes, mostraban asociación con mortalidad a 14 días en análisis univariable, o cambiaban el OR del recuento de neutrófilos en un ≥10% al añadirse o eliminar del modelo. La relevancia clínica se determinó a priori basándose en factores pronósticos establecidos para la lesión cerebral traumática y en mecanismos fisiopatológicos conocidos reportados en la literatura, incluyendo la edad, parámetros de coagulación, glucosa y variables relacionadas con los lípidos. El umbral para identificar variables asociadas a la mortalidad a 14 días en el análisis univariable se estableció en P < 0,10 para evitar excluir factores de fusión potencialmente importantes de los modelos multivariables.
A continuación, se examinó la asociación entre el recuento de neutrófilos en admisión y la mortalidad a 14 días mediante regresión logística multivariable. El recuento de neutrófilos se analizó como una variable continua por cada aumento de 1 ×109/L. Se construyeron cuatro modelos secuenciales. El Modelo 1 no estaba ajustado. El Modelo 2 se ajustó por edad, diagnóstico y cirugía. El modelo 3 se ajustó por edad, diagnóstico, cirugía, APTT, FIBRILACIÓN, PLT y LDL. El modelo 4 se ajustó por edad, diagnóstico, cirugía, APTT, FIBRILACIÓN, PLT, LDL, HDL e INR. Se utilizaron factores de inflación de varianza (VIFs) para evaluar la posible multicolinealidad entre covariables antes de ajustar los modelos multivariables. Se utilizó un umbral de VIF de 5 para identificar una posible multicolinealidad problemática.
Para examinar si la asociación era no lineal, se utilizaron modelos aditivos generalizados para evaluar la relación exposición-respuesta entre el recuento de neutrófilos y la mortalidad a 14 días. Se utilizó una spline de regresión cúbica como función de suavizado con una dimensión base (k) de 4. El parámetro de suavizado se estimó utilizando máxima verosimilitud restringida (REML). Se generó una curva de suavizado ajustada para visualizar la asociación entre el recuento de neutrófilos en admisión y la probabilidad predicha de mortalidad a 14 días, incluyendo el ajuste para covariables en el modelo completamente ajustado. Cuando la curva sugería un patrón no lineal, se utilizó una regresión lineal por dos partes para estimar el punto de inflexión. El punto de inflexión (K) se identificó mediante un algoritmo recursivo que evaluó los puntos de ruptura candidatos en el rango del percentil 5 al 95 de conteo de neutrófilos. El punto de interrupción asociado al mejor ajuste del modelo, determinado por el Criterio de Información de Akaike, fue seleccionado como el punto de inflexión final. El modelo lineal de una sola línea y el modelo por dos partes se compararon mediante la prueba de razón de verosimilitud. Se reportaron efectos umbral por debajo y por encima del punto de inflexión estimado.
Los efectos umbral se visualizaron utilizando un gráfico forestal que mostraba los OR estimados por debajo y por encima del punto de inflexión K específico del modelo. Los valores de K eran 18,54, 3,82, 3,86 y 3,81 ×109/L en los modelos 1–4, respectivamente. Para variables categóricas con muy pocos o ningún evento de resultado en un subgrupo, las OR correspondientes se consideraron potencialmente inestables e interpretadas con cautela. Las estimaciones de OR se clasificaron como inestables si el subgrupo contenía menos de cinco eventos de resultado o si el ancho del intervalo de confianza del 95% superaba 10,0.
Se generaron figuras para presentar el proceso de cribado del paciente, perfiles clínicos y de laboratorio de referencia en tertiles neutrófilos, tasas de mortalidad a 14 días entre tertiles, estimaciones de regresión a partir de modelos secuenciales, efectos umbral y curvas ajustadas de suavizado. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión 4.5.2 de R y la plataforma online EmpowerStats. Las figuras se generaban usando los paquetes R ggplot2, patchwork, pdftools, png y scales. Se consideró estadísticamente significativo un valor P bilateral de <0,05.