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Artículo de investigación
En esta cohorte retrospectiva, una mayor frecuencia de inyecciones, mayor duración del tratamiento y inicio más temprano del tratamiento se asociaron de forma independiente con mejores resultados visuales. Aunque los patrones de tratamiento no estándar eran comunes y se asociaban con resultados no ajustados más peores, la clasificación compuesta por tratamiento estándar no mantuvo un valor pronóstico independiente tras tener en cuenta estas métricas específicas de exposición al tratamiento.
La terapia con factores de crecimiento endotelial antivascular (anti-VEGF) es el tratamiento de primera línea para el edema macular diabético (DME) y la oclusión de la vena retiniana (RVO), aunque la práctica real a menudo difiere de los hallazgos de los ensayos clínicos. Este estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro utilizó historiales médicos electrónicos hospitalarios para evaluar los patrones de tratamiento anti-VEGF y las asociaciones con los resultados visuales. Incluimos a 332 adultos que recibieron al menos una inyección intravítrea de ranibizumab, aflibercept o conbercept entre enero de 2022 y enero de 2024 y que tuvieron al menos una medición de mejor agudeza visual corregida (BCVA) post-basel. La cohorte incluyó 180 pacientes con EMD, 138 con RVO y 14 con otros diagnósticos vasculares retinianos. El tratamiento estándar requería tres dosis de carga mensuales, un régimen de tratamiento y extensión con intervalos de 4 a 16 semanas, sin intervalos >16 semanas y duración del tratamiento ≥12 meses; todos los demás patrones se clasificaron como no estándar. El resultado principal fue el cambio en el BCVA de LogMAR en la última revisión disponible. Los grupos estándar y no estándar incluyeron 132 y 200 pacientes, respectivamente. La interrupción del tratamiento durante ≥6 meses fue común en el grupo no estándar (68,50%). Los resultados visuales no ajustados favorecieron al grupo estándar (mediana ΔBCVA, −0,23 vs. −0,07 LogMAR; tasa de mejora, 68,18% vs. 35,00%; P<0.001). En análisis ajustados, el BCVA inicial, el número total de inyecciones y la duración del tratamiento fueron predictores positivos de mejoría, mientras que el tiempo más largo hasta la primera inyección fue un predictor negativo; La agrupación estándar/no estándar no fue significativa (P=0,853). Los eventos de seguridad fueron poco frecuentes, lo que limitó la comparación de eventos poco frecuentes. Los patrones de tratamiento no estándar fueron comunes y se asociaron con peores resultados visuales no ajustados; Optimizar la exposición a la inyección y el momento del tratamiento puede mejorar los resultados en el mundo real.
Las enfermedades vasculares retinianas, en particular el edema macular diabético (DME) y la oclusión de la vena retiniana (RVO), son las principales causas de deterioro visualglobal 1,2,3. Su incidencia está aumentando debido al aumento de la prevalencia de la diabetes y a la población de4 años, lo que supone una gran carga para los sistemas de saludpública. Las FDI informan de ~500 millones de adultos con diabetes, un tercio de los cuales tienen retinopatíadiabética 6. Como principal causa de pérdida de visión, el DME afecta hasta un 5% de lospacientes. La RVO, la segunda enfermedad vascular retiniana más común después de la retinopatía diabética, tiene una incidencia anual de ~0,5%, aumentando significativamente conlos 8,9 años. Una reciente revisión sistemática integral y un metaanálisis confirman aún más la considerable carga global de la VR, destacando la urgente necesidad de estrategias de gestión optimizadas para mitigar su impactovisual 10. Por tanto, explorar estrategias de tratamiento efectivas tiene tanto importancia clínica como social.
Los fármacos anti-VEGF se unen específicamente a la isoforma VEGF-A, bloqueando la unión de VEGF a sus receptores, inhibiendo así la neovascularización, reduciendo la permeabilidad vascular y aliviando el edema macular, mejorando y estabilizando finalmentela visión 11,12. Los fármacos anti-VEGF más utilizados en la práctica clínica incluyen ranibizumab, aflibercept, conbercept y el recientemente aprobado faricimab. Metaanálisis contemporáneos y comparaciones de redes han proporcionado un panorama comparativo completo de estos agentes, confirmando la eficacia global de la terapia anti-VEGF y destacando también diferencias matizadas en la carga del tratamiento y los regímenes de dosificación que son particularmente relevantes para la prácticareal 13. Numerosos ECA han demostrado que la terapia anti-VEGF es significativamente superior a la fotocoagulación láser convencional y a los corticosteroides para mejorar la agudeza visual en DME y RVO, convirtiéndolo en el tratamiento recomendado de primera línea según las principales guías internacionales14,15. Sin embargo, existe una brecha significativa entre los resultados ideales del tratamiento reportados en los ECA y los observados en la práctica clínica real. Los ECA suelen tener criterios estrictos de inclusión y exclusión, y las poblaciones estudiadas suelen ser muy seleccionadas, excluyendo a pacientes con enfermedades sistémicas graves, baja adherencia o esperanza de vidalimitada 16. Al mismo tiempo, los ECA emplean protocolos de tratamiento estandarizados y un seguimiento riguroso para garantizar que los pacientes reciban atención estandarizada. En cambio, el entorno real es más complejo y variable, con mayor heterogeneidad del paciente, opciones de tratamiento más flexibles, una adherencia variable al seguimiento y interrupciones y interrupciones y interrupciones del tratamiento más frecuentes. Esto pone de manifiesto la necesidad de un análisis en profundidad de los patrones de tratamiento reales y los factores que los influyen para optimizar la práctica clínica y mejorar los resultados para los pacientes.
El patrón de tratamiento es un factor clave en la eficacia anti-VEGF, con tres regímenes principales: fijo, pro re nata (PRN) y tratamiento y extensión (T&E)17. El régimen fijo requiere que los pacientes reciban inyecciones regulares a intervalos predeterminados. Aunque esto garantiza la continuidad del tratamiento, puede conducir a un sobretratamiento, aumentando los costes sanitarios y los riesgos relacionados conlas inyecciones. El régimen PRN utiliza indicadores de actividad de la enfermedad, como cambios en el grosor macular central en tomografía de coherencia óptica, para determinar si se debe inyectar. Aunque teóricamente permite un tratamiento individualizado, en la práctica suele resultar en un subtratamiento y mayores fluctuaciones en la visión19. El régimen T&E combina las ventajas de los dos enfoques anteriores. Tras completar la dosis inicial de carga, ajusta dinámicamente el intervalo de seguimiento según la respuesta al tratamiento del paciente, asegurando tanto terapia individualizada como continuidad en la atención. En los últimos años, se ha convertido gradualmente en el modelo de tratamiento convencional20. Sin embargo, la forma en que se implementa el régimen de T&E en el mundo real y si logra los resultados terapéuticos esperados carece actualmente de un respaldo local suficiente. La terapia anti-VEGF requiere inyecciones intravítreas repetidas y a largo plazo, y el proceso de tratamiento es gravoso con costes financieros considerables, lo que a menudo conduce a una adherencia subóptima del paciente. Una mala adherencia al tratamiento no solo afecta directamente al control del edema macular y al mantenimiento de la visión, sino que también puede provocar la recurrencia de la enfermedad y una discapacidad visual irreversible. No obstante, actualmente no existe una definición unificada de adherencia al tratamiento, y los criterios de evaluación varían considerablemente entre distintos estudios, lo que limita la comparabilidad de los hallazgos de la investigación.
En los últimos años, con la adopción generalizada de los sistemas de historias clínicas electrónicas, los estudios del mundo real han recibido cada vez más atención y se han aplicado en oftalmología. Basándose en datos generados en la práctica clínica rutinaria, los estudios del mundo real pueden reflejar condiciones y resultados de tratamiento en poblaciones de pacientes más amplias, abordar las limitaciones de los ECA en cuanto a generalización y proporcionar evidencia más relevante para la práctica que respalde la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, los estudios reales sobre la terapia anti-VEGF para enfermedades vasculares retinianas en China siguen siendo relativamente limitados, con una particular falta de análisis sistemáticos sobre la regularidad de los patrones de tratamiento, adherencia y su relación con los resultados visuales. La mayoría de los estudios existentes tienen tamaños de muestra pequeños, periodos de seguimiento cortos y emplean predominantemente análisis univariantes, sin controlar adecuadamente los factores de confusión.
En este contexto, el presente estudio pretende utilizar datos de historias clínicas electrónicas de un solo centro para analizar retrospectivamente patrones reales de tratamiento anti-VEGF en una cohorte de pacientes chinos con enfermedades vasculares retinianas, centrándose en las asociaciones entre la regularidad del tratamiento, la selección de fármacos, las características basales y los resultados visuales. La principal novedad de este estudio radica en su evaluación sistemática y cuantitativa de la regularidad del tratamiento utilizando un conjunto local de criterios definidos y la identificación de comportamientos específicos modificables de tratamiento—más allá de la simple clasificación de grupos—que se asocian de forma independiente con el pronóstico visual en un entorno clínico chino. A través de este estudio, esperamos identificar los problemas y deficiencias existentes en la práctica clínica local actual, determinar los factores clave que influyen en la mejora visual y proporcionar apoyo basado en la evidencia para optimizar las estrategias de tratamiento anti-VEGF, mejorar la regularidad del tratamiento y mejorar el pronóstico visual a largo plazo en los pacientes. Además, los hallazgos pueden servir como referencia para establecer un sistema de evaluación de calidad para la terapia anti-VEGF adaptado al contexto chino, contribuyendo así a la estandarización del diagnóstico y tratamiento de la enfermedad del ojo ocular.
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Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Médica de Tianjin (Número de aprobación: 2024-025). Este estudio se adhiere a los principios de la Declaración de Helsinki y a las Medidas para la Revisión Ética de la Investigación Biomédica que Involucra a Humanos. Como se trataba de un análisis retrospectivo utilizando datos clínicos previamente desidentificados, el protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el comité de ética del hospital, y se eximió el requisito de consentimiento informado.
Diseño del estudio
Este estudio de cohorte retrospectivo y centrado en un solo centro utilizó datos reales de los historiales médicos electrónicos de nuestro hospital y del sistema de archivo oftálmico de imágenes para analizar patrones de tratamiento anti-VEGF y resultados visuales en pacientes con enfermedades vasculares retinianas. El periodo de estudio abarcó desde enero de 2022 hasta enero de 2024. Todos los datos clínicos se extrajeron a través del sistema de información hospitalaria y la base de datos especializada de oftalmo, incluyendo características demográficas de los pacientes, información diagnóstica, regímenes de tratamiento, registros de seguimiento y resultados del examen de agudeza visual. El flujo de trabajo detallado del estudio se muestra en la Figura 1.
Definición de cohortes y reglas de seguimiento
Fecha índice: La fecha de la primera inyección intravítrea de anti-VEGF.
Seguimiento mínimo: Para ser elegibles para el análisis de resultados primario, se requería que los pacientes realizaran al menos una medición de BCVA después del inicio después de la fecha del índice.
Punto temporal de evaluación de los resultados primarios: Para equilibrar la variabilidad inherente en el seguimiento en el mundo real, el resultado primario (cambio en la BCVA respecto a la línea inicial) se evaluó en la última visita de seguimiento disponible dentro del periodo de estudio (hasta enero de 2024). Este enfoque refleja la práctica del mundo real, pero introduce variabilidad en el tiempo de observación.
Normas de censura: Los pacientes fueron censurados en el momento de su última visita registrada a la clínica, fallecimiento o al final del periodo de estudio (enero de 2024), lo que ocurriera primero. Los pacientes que cambiaron a una terapia no anti-VEGF (por ejemplo, un implante de corticosteroides) o que se sometieron a vitrectomía durante el seguimiento fueron censurados en el momento del cambio o cirugía y no se incluyeron en el análisis de resultados primarios.
Regla de clasificación del Grupo de Tratamiento Estándar: La clasificación en el Grupo de Tratamiento Estándar requería que el paciente cumpliera todos los criterios (finalización de 3 dosis de carga, régimen T&E, sin intervalo >16 semanas, duración ≥ 12 meses) durante todo el periodo observable de seguimiento. Los pacientes que aún no habían alcanzado los 12 meses de seguimiento según el corte de datos fueron clasificados según su patrón observado; si cumplían todos los demás criterios pero tenían <12 meses de seguimiento, no se clasificaban como Estándar.
Justificación de la definición estándar del tratamiento: Los cortes seleccionados se basaron en una combinación de protocolos de ensayos clínicos y estándares de práctica reales. El intervalo máximo de 16 semanas (4 meses) corresponde al límite superior del esquema de dosificación aprobado para aflibercept y la fase de extensión de tratamiento y extensión (T&E) recomendada en las principales directrices21. La duración del tratamiento de 12 meses se eligió porque representa el periodo mínimo necesario para completar la fase inicial de carga (3 inyecciones mensuales) y lograr un control estable de la enfermedad bajo un régimen de tratamiento y estrategia, como respaldan estudios realesprevios 22,23,24. Estos umbrales estaban predefinidos en el protocolo del estudio y no se derivaron de la exploración de datos orientada a resultados.
Nota metodológica crítica sobre la definición de grupos: La definición del Grupo de Tratamiento Estándar requiere inherentemente que los pacientes permanezcan bajo tratamiento y observación activos durante al menos 12 meses y que mantengan intervalos regulares de inyección durante ese periodo. En consecuencia, este agrupamiento depende en parte de la oportunidad de tratamiento y la duración del seguimiento. Los pacientes con seguimiento más corto, aquellos que suspendieron antes de la sesión o aquellos que experimentaron prolongación de intervalos antes de completar los 12 meses fueron asignados automáticamente al grupo no estándar. Este condicionamiento temporal puede introducir una forma de sesgo de tiempo inmortal o condicionamiento en las comparaciones entre grupos, ya que la exposición (estándar vs. no estándar) no está definida únicamente por la línea base, sino que se determina durante el periodo de seguimiento. Por lo tanto, las comparaciones de grupos deben interpretarse principalmente como asociaciones descriptivas, y la contribución independiente de la variable de agrupación más allá de sus componentes constituyentes (por ejemplo, número de inyecciones, duración del tratamiento) debe evaluarse con cautela en el modelo multivariable.
Criterios de inclusión
Los pacientes eran elegibles para la inclusión si cumplían los criterios diagnósticos para una enfermedad vascular retiniana, lo cual fue confirmado mediante angiografía de fondo de ojo fluoresceína (FFA), tomografía de coherencia óptica (OCT) y examen clínico, incluyendo edema macular diabético (DME), oclusión de vena retiniana (RVO) (ya sea central o de rama) u otras retinopatías isquémicas (por ejemplo, síndrome isquémico ocular) diagnosticadas por un especialista en retina tratante. Todos los pacientes incluidos debían haber recibido al menos una inyección intravítrea de un agente anti-VEGF, incluyendo ranibizumab, aflibercept o conbercept. El estudio se limitó a pacientes de 18 años o más. Además, los registros completos de la mejor agudeza visual corregida (BCVA) al inicio y al menos una visita de seguimiento eran obligatorios para la participación en el estudio.
Criterios de exclusión
Los pacientes fueron excluidos del estudio si presentaban otras enfermedades oculares que pudieran afectar gravemente la visión, como degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), cataratas graves, glaucoma avanzado o atrofia óptica. También se excluyeron quienes previamente se habían sometido a fotocoagulación panretiniana (PRP) o tratamiento con láser macular focal, donde el periodo de tratamiento coincidía con el seguimiento de este estudio. Otro motivo de exclusión fue un historial de cirugía intraocular, incluyendo extracción de cataratas, vitrectomía o traumatismo ocular que pudiera afectar la precisión de la evaluación de la agudeza visual. No se incluyeron pacientes con infección ocular activa o inflamación, como endoftalmitis infecciosa o uveítis activa. Se excluyeron a las personas embarazadas o lactantes, así como aquellas con enfermedades sistémicas graves y una esperanza de vida inferior a un año, o aquellas que no pudieron cooperar con los exámenes de agudeza visual. Finalmente, los pacientes con datos de historial médico gravemente ausentes fueron excluidos del análisis.
Cálculo del tamaño de la muestra
Basado en la diferencia en las tasas de mejora visual entre el grupo de tratamiento estándar (definido como la finalización de tres dosis de carga, la adhesión a un régimen de tratamiento y extensión con intervalos ≤16 semanas, y la duración del tratamiento ≥12 meses) y el grupo de tratamiento no estándar (definido como cualquier desviación de estos criterios) en estudios reales previos (tasas de mejoría esperadas del 65% y 35%, respectivamente)25. Con α=0,05 y β=0,20 (80% de potencia estadística), se utilizó la fórmula de cálculo del tamaño de la muestra para comparar dos proporciones. Se estimó que se requerían al menos 52 pacientes en cada grupo. Dada una tasa de datos faltantes del 20%, se estableció una inscripción final planificada de al menos 130 pacientes. En total, se incluyeron 332 pacientes en este estudio, cumpliendo los requisitos estadísticos.
Regímenes de tratamiento y definiciones de grupos
Tipos de agentes anti-VEGF y asignación de grupos de fármacos
Los agentes anti-VEGF implicados en este estudio incluyeron: Ranibizumab: 0,5 mg/0,05 mL, administrado por inyección intravítrea; Aflibercepto: 2 mg/0,05 mL, administrado por inyección intravítrea; Conbercepte: 0,5 mg/0,05 mL, administrado por inyección intravítrea. En esta cohorte, ningún paciente cambió de agente anti-VEGF durante el periodo de seguimiento; Cada paciente recibía un solo agente en exclusiva. Por lo tanto, la asignación por grupo de fármacos para el análisis de subgrupos se basaba en el agente recibido durante todo el tratamiento de tratamiento.
Criterios de agrupación para los patrones de tratamiento
Según la adherencia al tratamiento y la regularidad del seguimiento, los pacientes se dividieron en dos grupos. Los pacientes solo se clasificaban en el Grupo de Tratamiento Estándar si se cumplían todos los siguientes criterios: completar las tres inyecciones mensuales iniciales consecutivas de dosis de carga; adopción de un régimen T&E con intervalos ajustados dinámicamente según la actividad del edema macular/isquemia retiniana (4–16 semanas); sin intervalo de inyección > 16 semanas (4 meses); y la duración del tratamiento ≥ 12 meses. Los pacientes se clasificaron en el Grupo de Tratamiento No Estándar si se cumplía alguno de los siguientes criterios: interrupción del tratamiento (sin inyección durante ≥6 meses consecutivos, con las principales razones como dificultades económicas, molestias en el transporte o percepción subjetiva de la mejora de la enfermedad); dosis de carga incompleta; frecuencia insuficiente de inyecciones (intervalo medio de inyección >16 semanas); intervalo de seguimiento excesivamente largo (dos intervalos consecutivos >4 meses bajo el régimen T&E); o auto-terminación iniciada por el paciente sin evaluación médica.
Medidas de resultados clínicos
Medida de resultado principal
Cambio en la agudeza visual mejor corregida (ΔBCVA): El cambio en el BCVA (tras la transformación LogMAR) desde la línea inicial en la última visita de seguimiento disponible. Para los 96 pacientes con enfermedad bilateral (28,92%), se utilizó el cambio medio de LogMAR en ambos ojos como resultado visual del paciente.
Medidas de resultado secundarias
Tasa de mejora de la visión: Proporción de pacientes con una mejora del LogMAR de ≥0,2 (equivalente a una ganancia de ≥2 líneas en la historia de Snellen). Tasa de estabilidad visual: Proporción de pacientes con un cambio absoluto en el LogMAR de <0,1 (fluctuación visual dentro de ±1 línea). Tasa de empeoramiento de la visión: proporción de pacientes con un aumento de LogMAR de ≥0,1 (pérdida de visión de ≥1 línea). Mejoría anatómica: Reducción del grosor del subcampo central (CST) respecto a la línea inicial (aplicable solo a pacientes con DME). Carga del tratamiento: Número total de inyecciones, intervalo medio de inyección. Indicadores de seguridad: incidencia de endoftalmitis, incidencia de desprendimiento de retina, incidencia de presión intraocular elevada (>21 mmHg o aumento de >5 mmHg respecto al punto inicial) e incidencia de otros eventos adversos graves (EAE).
Análisis estadístico
Las variables continuas se presentan como media ± SD; Las variables categóricas se presentan como frecuencias (%). Las comparaciones de grupos utilizaron la prueba t o prueba Mann-Whitney U para variables continuas y la prueba del chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. La regresión logística multivariante identificó factores asociados a la mejora visual (mejora LogMAR ≥0,2). Análisis estratificados exploratorios por tipo de enfermedad y agente anti-VEGF resumieron los resultados de los subgrupos; No se realizaron pruebas formales de interacción. Se consideró significativo el P<0,05 de dos colas. Reconocemos que varios factores de confusión clínicamente importantes —incluyendo pero no limitados a RVO isquémica vs. no isquémica, severidad de la retinopatía diabética, control glucémico (HbA1c), función renal, biomarcadores OCT (por ejemplo, presencia de líquido intrarretiniano, líquido subretiniano, focos hiperreflectentes), estado del cristalino/progresión de cataratas, estado de seguro/pago, distancia de viaje y razones orientadas por el médico para extender los intervalos de inyección— no estaban consistentemente disponibles en este conjunto de datos retrospectivo y no se pudo incluir en el modelo. Dado el diseño observacional, retrospectivo y el potencial de confusión residual, todos los hallazgos se informan como asociaciones y no como efectos causales.
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Características basales de los pacientes
Se incluyeron un total de 332 pacientes. De ellos, 180 (54,22%) presentaban edema macular diabético (DME), 138 (41,57%) presentaban oclusión de venas retinianas (RVO; comprendiendo 72 con RVO central y 66 con RVO ramificada), y 14 (4,22%) presentaban otros diagnósticos, incluyendo vasculitis retiniana y retinopatía isquémica. Las características basales medidas no difirieron estadísticamente entre los grupos de tratamiento está...
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En esta cohorte de un solo centro y del mundo real, caracterizamos sistemáticamente los patrones de tratamiento anti-VEGF en pacientes con enfermedades vasculares retinianas y exploramos sus asociaciones con los resultados visuales. Los principales hallazgos son tres. En primer lugar, la terapia no estándar fue común, afectando al 60,24% de la cohorte, siendo la interrupción del tratamiento durante ≥6 meses la manifestación más frecuente. En segundo lugar, los pacientes del grupo de trat...
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Los autores no tienen conflictos de interés que declarar.
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | Agente anti-VEGF administrado mediante inyección intravítrea. |
| Sistema alternativo SD-OCT | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | Sistema alternativo de OCT de dominio espectral utilizado para análisis de grosor retiniano e imagen retiniana. |
| Evaluación de la mejor agudeza visual corregida (BCVA) | Precision Vision, La Salle, IL, USA | Gráficos ETDRS revisados en 2000 | Gráficos ETDRS utilizados para la evaluación estandarizada de BCVA. |
| Conbercept (Langmu) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | Agente anti-VEGF administrado mediante inyección intravítrea. |
| Sistema de angiografía de fluoresceína del fondo del ojo (FFA) | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | Sistema utilizado para angiografía de fluoresceína e imagen retiniana. |
| Ranibizumab (Lucentis) | Novartis | 50242-080-03 | Agente anti-VEGF administrado mediante inyección intravítrea. |
| Biomicroscopio de lámpara de hendidura | Haag-Streit AG, Bern, Switzerland | BQ 900 | Biomicroscopio de lámpara de hendidura utilizado para el examen del segmento anterior y posterior. |
| Sistema de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) | Heidelberg Engineering, Alemania | 222611 | Utilizado para medir el grosor del subcampo central (CST) y evaluar la morfología del edema macular. |
| Software de estadísticas SPSS | IBM Corp. | Versión 26.0 | Utilizado para análisis estadísticos, incluyendo pruebas t, pruebas U de Mann-Whitney, pruebas de chi-cuadrado, pruebas exactas de Fisher y regresión logística. |
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