En esta cohorte retrospectiva, una mayor frecuencia de inyecciones, mayor duración del tratamiento y inicio más temprano del tratamiento se asociaron de forma independiente con mejores resultados visuales. Aunque los patrones de tratamiento no estándar eran comunes y se asociaban con resultados no ajustados más peores, la clasificación compuesta por tratamiento estándar no mantuvo un valor pronóstico independiente tras tener en cuenta estas métricas específicas de exposición al tratamiento.
Artículo de investigación
Asociación entre la exposición a la terapia con factores endoteliales antivasculares y los resultados visuales en edema macular diabético y oclusión de la vena retiniana
En este artículo
Resumen
Resumen
La terapia con factores de crecimiento endotelial antivascular (anti-VEGF) es el tratamiento de primera línea para el edema macular diabético (DME) y la oclusión de la vena retiniana (RVO), aunque la práctica real a menudo difiere de los hallazgos de los ensayos clínicos. Este estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro utilizó historiales médicos electrónicos hospitalarios para evaluar los patrones de tratamiento anti-VEGF y las asociaciones con los resultados visuales. Incluimos a 332 adultos que recibieron al menos una inyección intravítrea de ranibizumab, aflibercept o conbercept entre enero de 2022 y enero de 2024 y que tuvieron al menos una medición de mejor agudeza visual corregida (BCVA) post-basel. La cohorte incluyó 180 pacientes con EMD, 138 con RVO y 14 con otros diagnósticos vasculares retinianos. El tratamiento estándar requería tres dosis de carga mensuales, un régimen de tratamiento y extensión con intervalos de 4 a 16 semanas, sin intervalos >16 semanas y duración del tratamiento ≥12 meses; todos los demás patrones se clasificaron como no estándar. El resultado principal fue el cambio en el BCVA de LogMAR en la última revisión disponible. Los grupos estándar y no estándar incluyeron 132 y 200 pacientes, respectivamente. La interrupción del tratamiento durante ≥6 meses fue común en el grupo no estándar (68,50%). Los resultados visuales no ajustados favorecieron al grupo estándar (mediana ΔBCVA, −0,23 vs. −0,07 LogMAR; tasa de mejora, 68,18% vs. 35,00%; P<0.001). En análisis ajustados, el BCVA inicial, el número total de inyecciones y la duración del tratamiento fueron predictores positivos de mejoría, mientras que el tiempo más largo hasta la primera inyección fue un predictor negativo; La agrupación estándar/no estándar no fue significativa (P=0,853). Los eventos de seguridad fueron poco frecuentes, lo que limitó la comparación de eventos poco frecuentes. Los patrones de tratamiento no estándar fueron comunes y se asociaron con peores resultados visuales no ajustados; Optimizar la exposición a la inyección y el momento del tratamiento puede mejorar los resultados en el mundo real.
Introducción
Las enfermedades vasculares retinianas, en particular el edema macular diabético (DME) y la oclusión de la vena retiniana (RVO), son las principales causas de deterioro visualglobal 1,2,3. Su incidencia está aumentando debido al aumento de la prevalencia de la diabetes y a la población de4 años, lo que supone una gran carga para los sistemas de saludpública. Las FDI informan de ~500 millones de adultos con diabetes, un tercio de los cuales tienen retinopatíadiabética 6. Como principal causa de pérdida de visión, el DME afecta hasta un 5% de lospacientes. La RVO, la segunda enfermedad vascular retiniana más común después de la retinopatía diabética, tiene una incidencia anual de ~0,5%, aumentando significativamente conlos 8,9 años. Una reciente revisión sistemática integral y un metaanálisis confirman aún más la considerable carga global de la VR, destacando la urgente necesidad de estrategias de gestión optimizadas para mitigar su impactovisual 10. Por tanto, explorar estrategias de tratamiento efectivas tiene tanto importancia clínica como social.
Los fármacos anti-VEGF se unen específicamente a la isoforma VEGF-A, bloqueando la unión de VEGF a sus receptores, inhibiendo así la neovascularización, reduciendo la permeabilidad vascular y aliviando el edema macular, mejorando y estabilizando finalmentela visión 11,12. Los fármacos anti-VEGF más utilizados en la práctica clínica incluyen ranibizumab, aflibercept, conbercept y el recientemente aprobado faricimab. Metaanálisis contemporáneos y comparaciones de redes han proporcionado un panorama comparativo completo de estos agentes, confirmando la eficacia global de la terapia anti-VEGF y destacando también diferencias matizadas en la carga del tratamiento y los regímenes de dosificación que son particularmente relevantes para la prácticareal 13. Numerosos ECA han demostrado que la terapia anti-VEGF es significativamente superior a la fotocoagulación láser convencional y a los corticosteroides para mejorar la agudeza visual en DME y RVO, convirtiéndolo en el tratamiento recomendado de primera línea según las principales guías internacionales14,15. Sin embargo, existe una brecha significativa entre los resultados ideales del tratamiento reportados en los ECA y los observados en la práctica clínica real. Los ECA suelen tener criterios estrictos de inclusión y exclusión, y las poblaciones estudiadas suelen ser muy seleccionadas, excluyendo a pacientes con enfermedades sistémicas graves, baja adherencia o esperanza de vidalimitada 16. Al mismo tiempo, los ECA emplean protocolos de tratamiento estandarizados y un seguimiento riguroso para garantizar que los pacientes reciban atención estandarizada. En cambio, el entorno real es más complejo y variable, con mayor heterogeneidad del paciente, opciones de tratamiento más flexibles, una adherencia variable al seguimiento y interrupciones y interrupciones y interrupciones del tratamiento más frecuentes. Esto pone de manifiesto la necesidad de un análisis en profundidad de los patrones de tratamiento reales y los factores que los influyen para optimizar la práctica clínica y mejorar los resultados para los pacientes.
El patrón de tratamiento es un factor clave en la eficacia anti-VEGF, con tres regímenes principales: fijo, pro re nata (PRN) y tratamiento y extensión (T&E)17. El régimen fijo requiere que los pacientes reciban inyecciones regulares a intervalos predeterminados. Aunque esto garantiza la continuidad del tratamiento, puede conducir a un sobretratamiento, aumentando los costes sanitarios y los riesgos relacionados conlas inyecciones. El régimen PRN utiliza indicadores de actividad de la enfermedad, como cambios en el grosor macular central en tomografía de coherencia óptica, para determinar si se debe inyectar. Aunque teóricamente permite un tratamiento individualizado, en la práctica suele resultar en un subtratamiento y mayores fluctuaciones en la visión19. El régimen T&E combina las ventajas de los dos enfoques anteriores. Tras completar la dosis inicial de carga, ajusta dinámicamente el intervalo de seguimiento según la respuesta al tratamiento del paciente, asegurando tanto terapia individualizada como continuidad en la atención. En los últimos años, se ha convertido gradualmente en el modelo de tratamiento convencional20. Sin embargo, la forma en que se implementa el régimen de T&E en el mundo real y si logra los resultados terapéuticos esperados carece actualmente de un respaldo local suficiente. La terapia anti-VEGF requiere inyecciones intravítreas repetidas y a largo plazo, y el proceso de tratamiento es gravoso con costes financieros considerables, lo que a menudo conduce a una adherencia subóptima del paciente. Una mala adherencia al tratamiento no solo afecta directamente al control del edema macular y al mantenimiento de la visión, sino que también puede provocar la recurrencia de la enfermedad y una discapacidad visual irreversible. No obstante, actualmente no existe una definición unificada de adherencia al tratamiento, y los criterios de evaluación varían considerablemente entre distintos estudios, lo que limita la comparabilidad de los hallazgos de la investigación.
En los últimos años, con la adopción generalizada de los sistemas de historias clínicas electrónicas, los estudios del mundo real han recibido cada vez más atención y se han aplicado en oftalmología. Basándose en datos generados en la práctica clínica rutinaria, los estudios del mundo real pueden reflejar condiciones y resultados de tratamiento en poblaciones de pacientes más amplias, abordar las limitaciones de los ECA en cuanto a generalización y proporcionar evidencia más relevante para la práctica que respalde la toma de decisiones clínicas. Sin embargo, los estudios reales sobre la terapia anti-VEGF para enfermedades vasculares retinianas en China siguen siendo relativamente limitados, con una particular falta de análisis sistemáticos sobre la regularidad de los patrones de tratamiento, adherencia y su relación con los resultados visuales. La mayoría de los estudios existentes tienen tamaños de muestra pequeños, periodos de seguimiento cortos y emplean predominantemente análisis univariantes, sin controlar adecuadamente los factores de confusión.
En este contexto, el presente estudio pretende utilizar datos de historias clínicas electrónicas de un solo centro para analizar retrospectivamente patrones reales de tratamiento anti-VEGF en una cohorte de pacientes chinos con enfermedades vasculares retinianas, centrándose en las asociaciones entre la regularidad del tratamiento, la selección de fármacos, las características basales y los resultados visuales. La principal novedad de este estudio radica en su evaluación sistemática y cuantitativa de la regularidad del tratamiento utilizando un conjunto local de criterios definidos y la identificación de comportamientos específicos modificables de tratamiento—más allá de la simple clasificación de grupos—que se asocian de forma independiente con el pronóstico visual en un entorno clínico chino. A través de este estudio, esperamos identificar los problemas y deficiencias existentes en la práctica clínica local actual, determinar los factores clave que influyen en la mejora visual y proporcionar apoyo basado en la evidencia para optimizar las estrategias de tratamiento anti-VEGF, mejorar la regularidad del tratamiento y mejorar el pronóstico visual a largo plazo en los pacientes. Además, los hallazgos pueden servir como referencia para establecer un sistema de evaluación de calidad para la terapia anti-VEGF adaptado al contexto chino, contribuyendo así a la estandarización del diagnóstico y tratamiento de la enfermedad del ojo ocular.
Protocolo
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Médica de Tianjin (Número de aprobación: 2024-025). Este estudio se adhiere a los principios de la Declaración de Helsinki y a las Medidas para la Revisión Ética de la Investigación Biomédica que Involucra a Humanos. Como se trataba de un análisis retrospectivo utilizando datos clínicos previamente desidentificados, el protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el comité de ética del hospital, y se eximió el requisito de consentimiento informado.
Diseño del estudio
Este estudio de cohorte retrospectivo y centrado en un solo centro utilizó datos reales de los historiales médicos electrónicos de nuestro hospital y del sistema de archivo oftálmico de imágenes para analizar patrones de tratamiento anti-VEGF y resultados visuales en pacientes con enfermedades vasculares retinianas. El periodo de estudio abarcó desde enero de 2022 hasta enero de 2024. Todos los datos clínicos se extrajeron a través del sistema de información hospitalaria y la base de datos especializada de oftalmo, incluyendo características demográficas de los pacientes, información diagnóstica, regímenes de tratamiento, registros de seguimiento y resultados del examen de agudeza visual. El flujo de trabajo detallado del estudio se muestra en la Figura 1.
Definición de cohortes y reglas de seguimiento
Fecha índice: La fecha de la primera inyección intravítrea de anti-VEGF.
Seguimiento mínimo: Para ser elegibles para el análisis de resultados primario, se requería que los pacientes realizaran al menos una medición de BCVA después del inicio después de la fecha del índice.
Punto temporal de evaluación de los resultados primarios: Para equilibrar la variabilidad inherente en el seguimiento en el mundo real, el resultado primario (cambio en la BCVA respecto a la línea inicial) se evaluó en la última visita de seguimiento disponible dentro del periodo de estudio (hasta enero de 2024). Este enfoque refleja la práctica del mundo real, pero introduce variabilidad en el tiempo de observación.
Normas de censura: Los pacientes fueron censurados en el momento de su última visita registrada a la clínica, fallecimiento o al final del periodo de estudio (enero de 2024), lo que ocurriera primero. Los pacientes que cambiaron a una terapia no anti-VEGF (por ejemplo, un implante de corticosteroides) o que se sometieron a vitrectomía durante el seguimiento fueron censurados en el momento del cambio o cirugía y no se incluyeron en el análisis de resultados primarios.
Regla de clasificación del Grupo de Tratamiento Estándar: La clasificación en el Grupo de Tratamiento Estándar requería que el paciente cumpliera todos los criterios (finalización de 3 dosis de carga, régimen T&E, sin intervalo >16 semanas, duración ≥ 12 meses) durante todo el periodo observable de seguimiento. Los pacientes que aún no habían alcanzado los 12 meses de seguimiento según el corte de datos fueron clasificados según su patrón observado; si cumplían todos los demás criterios pero tenían <12 meses de seguimiento, no se clasificaban como Estándar.
Justificación de la definición estándar del tratamiento: Los cortes seleccionados se basaron en una combinación de protocolos de ensayos clínicos y estándares de práctica reales. El intervalo máximo de 16 semanas (4 meses) corresponde al límite superior del esquema de dosificación aprobado para aflibercept y la fase de extensión de tratamiento y extensión (T&E) recomendada en las principales directrices21. La duración del tratamiento de 12 meses se eligió porque representa el periodo mínimo necesario para completar la fase inicial de carga (3 inyecciones mensuales) y lograr un control estable de la enfermedad bajo un régimen de tratamiento y estrategia, como respaldan estudios realesprevios 22,23,24. Estos umbrales estaban predefinidos en el protocolo del estudio y no se derivaron de la exploración de datos orientada a resultados.
Nota metodológica crítica sobre la definición de grupos: La definición del Grupo de Tratamiento Estándar requiere inherentemente que los pacientes permanezcan bajo tratamiento y observación activos durante al menos 12 meses y que mantengan intervalos regulares de inyección durante ese periodo. En consecuencia, este agrupamiento depende en parte de la oportunidad de tratamiento y la duración del seguimiento. Los pacientes con seguimiento más corto, aquellos que suspendieron antes de la sesión o aquellos que experimentaron prolongación de intervalos antes de completar los 12 meses fueron asignados automáticamente al grupo no estándar. Este condicionamiento temporal puede introducir una forma de sesgo de tiempo inmortal o condicionamiento en las comparaciones entre grupos, ya que la exposición (estándar vs. no estándar) no está definida únicamente por la línea base, sino que se determina durante el periodo de seguimiento. Por lo tanto, las comparaciones de grupos deben interpretarse principalmente como asociaciones descriptivas, y la contribución independiente de la variable de agrupación más allá de sus componentes constituyentes (por ejemplo, número de inyecciones, duración del tratamiento) debe evaluarse con cautela en el modelo multivariable.
Criterios de inclusión
Los pacientes eran elegibles para la inclusión si cumplían los criterios diagnósticos para una enfermedad vascular retiniana, lo cual fue confirmado mediante angiografía de fondo de ojo fluoresceína (FFA), tomografía de coherencia óptica (OCT) y examen clínico, incluyendo edema macular diabético (DME), oclusión de vena retiniana (RVO) (ya sea central o de rama) u otras retinopatías isquémicas (por ejemplo, síndrome isquémico ocular) diagnosticadas por un especialista en retina tratante. Todos los pacientes incluidos debían haber recibido al menos una inyección intravítrea de un agente anti-VEGF, incluyendo ranibizumab, aflibercept o conbercept. El estudio se limitó a pacientes de 18 años o más. Además, los registros completos de la mejor agudeza visual corregida (BCVA) al inicio y al menos una visita de seguimiento eran obligatorios para la participación en el estudio.
Criterios de exclusión
Los pacientes fueron excluidos del estudio si presentaban otras enfermedades oculares que pudieran afectar gravemente la visión, como degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), cataratas graves, glaucoma avanzado o atrofia óptica. También se excluyeron quienes previamente se habían sometido a fotocoagulación panretiniana (PRP) o tratamiento con láser macular focal, donde el periodo de tratamiento coincidía con el seguimiento de este estudio. Otro motivo de exclusión fue un historial de cirugía intraocular, incluyendo extracción de cataratas, vitrectomía o traumatismo ocular que pudiera afectar la precisión de la evaluación de la agudeza visual. No se incluyeron pacientes con infección ocular activa o inflamación, como endoftalmitis infecciosa o uveítis activa. Se excluyeron a las personas embarazadas o lactantes, así como aquellas con enfermedades sistémicas graves y una esperanza de vida inferior a un año, o aquellas que no pudieron cooperar con los exámenes de agudeza visual. Finalmente, los pacientes con datos de historial médico gravemente ausentes fueron excluidos del análisis.
Cálculo del tamaño de la muestra
Basado en la diferencia en las tasas de mejora visual entre el grupo de tratamiento estándar (definido como la finalización de tres dosis de carga, la adhesión a un régimen de tratamiento y extensión con intervalos ≤16 semanas, y la duración del tratamiento ≥12 meses) y el grupo de tratamiento no estándar (definido como cualquier desviación de estos criterios) en estudios reales previos (tasas de mejoría esperadas del 65% y 35%, respectivamente)25. Con α=0,05 y β=0,20 (80% de potencia estadística), se utilizó la fórmula de cálculo del tamaño de la muestra para comparar dos proporciones. Se estimó que se requerían al menos 52 pacientes en cada grupo. Dada una tasa de datos faltantes del 20%, se estableció una inscripción final planificada de al menos 130 pacientes. En total, se incluyeron 332 pacientes en este estudio, cumpliendo los requisitos estadísticos.
Regímenes de tratamiento y definiciones de grupos
Tipos de agentes anti-VEGF y asignación de grupos de fármacos
Los agentes anti-VEGF implicados en este estudio incluyeron: Ranibizumab: 0,5 mg/0,05 mL, administrado por inyección intravítrea; Aflibercepto: 2 mg/0,05 mL, administrado por inyección intravítrea; Conbercepte: 0,5 mg/0,05 mL, administrado por inyección intravítrea. En esta cohorte, ningún paciente cambió de agente anti-VEGF durante el periodo de seguimiento; Cada paciente recibía un solo agente en exclusiva. Por lo tanto, la asignación por grupo de fármacos para el análisis de subgrupos se basaba en el agente recibido durante todo el tratamiento de tratamiento.
Criterios de agrupación para los patrones de tratamiento
Según la adherencia al tratamiento y la regularidad del seguimiento, los pacientes se dividieron en dos grupos. Los pacientes solo se clasificaban en el Grupo de Tratamiento Estándar si se cumplían todos los siguientes criterios: completar las tres inyecciones mensuales iniciales consecutivas de dosis de carga; adopción de un régimen T&E con intervalos ajustados dinámicamente según la actividad del edema macular/isquemia retiniana (4–16 semanas); sin intervalo de inyección > 16 semanas (4 meses); y la duración del tratamiento ≥ 12 meses. Los pacientes se clasificaron en el Grupo de Tratamiento No Estándar si se cumplía alguno de los siguientes criterios: interrupción del tratamiento (sin inyección durante ≥6 meses consecutivos, con las principales razones como dificultades económicas, molestias en el transporte o percepción subjetiva de la mejora de la enfermedad); dosis de carga incompleta; frecuencia insuficiente de inyecciones (intervalo medio de inyección >16 semanas); intervalo de seguimiento excesivamente largo (dos intervalos consecutivos >4 meses bajo el régimen T&E); o auto-terminación iniciada por el paciente sin evaluación médica.
Medidas de resultados clínicos
Medida de resultado principal
Cambio en la agudeza visual mejor corregida (ΔBCVA): El cambio en el BCVA (tras la transformación LogMAR) desde la línea inicial en la última visita de seguimiento disponible. Para los 96 pacientes con enfermedad bilateral (28,92%), se utilizó el cambio medio de LogMAR en ambos ojos como resultado visual del paciente.
Medidas de resultado secundarias
Tasa de mejora de la visión: Proporción de pacientes con una mejora del LogMAR de ≥0,2 (equivalente a una ganancia de ≥2 líneas en la historia de Snellen). Tasa de estabilidad visual: Proporción de pacientes con un cambio absoluto en el LogMAR de <0,1 (fluctuación visual dentro de ±1 línea). Tasa de empeoramiento de la visión: proporción de pacientes con un aumento de LogMAR de ≥0,1 (pérdida de visión de ≥1 línea). Mejoría anatómica: Reducción del grosor del subcampo central (CST) respecto a la línea inicial (aplicable solo a pacientes con DME). Carga del tratamiento: Número total de inyecciones, intervalo medio de inyección. Indicadores de seguridad: incidencia de endoftalmitis, incidencia de desprendimiento de retina, incidencia de presión intraocular elevada (>21 mmHg o aumento de >5 mmHg respecto al punto inicial) e incidencia de otros eventos adversos graves (EAE).
Análisis estadístico
Las variables continuas se presentan como media ± SD; Las variables categóricas se presentan como frecuencias (%). Las comparaciones de grupos utilizaron la prueba t o prueba Mann-Whitney U para variables continuas y la prueba del chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. La regresión logística multivariante identificó factores asociados a la mejora visual (mejora LogMAR ≥0,2). Análisis estratificados exploratorios por tipo de enfermedad y agente anti-VEGF resumieron los resultados de los subgrupos; No se realizaron pruebas formales de interacción. Se consideró significativo el P<0,05 de dos colas. Reconocemos que varios factores de confusión clínicamente importantes —incluyendo pero no limitados a RVO isquémica vs. no isquémica, severidad de la retinopatía diabética, control glucémico (HbA1c), función renal, biomarcadores OCT (por ejemplo, presencia de líquido intrarretiniano, líquido subretiniano, focos hiperreflectentes), estado del cristalino/progresión de cataratas, estado de seguro/pago, distancia de viaje y razones orientadas por el médico para extender los intervalos de inyección— no estaban consistentemente disponibles en este conjunto de datos retrospectivo y no se pudo incluir en el modelo. Dado el diseño observacional, retrospectivo y el potencial de confusión residual, todos los hallazgos se informan como asociaciones y no como efectos causales.
Resultados
Características basales de los pacientes
Se incluyeron un total de 332 pacientes. De ellos, 180 (54,22%) presentaban edema macular diabético (DME), 138 (41,57%) presentaban oclusión de venas retinianas (RVO; comprendiendo 72 con RVO central y 66 con RVO ramificada), y 14 (4,22%) presentaban otros diagnósticos, incluyendo vasculitis retiniana y retinopatía isquémica. Las características basales medidas no difirieron estadísticamente entre los grupos de tratamiento estándar y no estándar, incluyendo edad, sexo, lado afectado, distribución por tipos de enfermedad, duración de la diabetes, BCVA inicial, CST inicial, comorbilidades y selección de fármacos anti-VEGF (todos P>0,05). Las diferencias medias estandarizadas (DMS) para todas las variables de referencia estaban por debajo de 0,20, lo que sugiere un equilibrio aceptable en las covariables observadas. Sin embargo, no se puede excluir la confusión residual de factores no medidos o medidas de manera imprecisa (por ejemplo, estado isquémico, control glucémico, biomarcadores OCT, factores socioeconómicos). Véase la Tabla 1.
Análisis de patrones de tratamiento
Distribución de tipos de tratamiento no estándar
La Tabla 2 presenta la distribución de varios comportamientos de tratamiento no estándar en el grupo de tratamiento no estándar. Entre los 200 pacientes con tratamiento no estándar, la interrupción del tratamiento durante ≥6 meses fue la más común (137 casos, 68,50%), siendo las principales razones dificultades económicas (39,00%), molestias en el transporte (16,00%) y pacientes que percibieron subjetivamente la mejora de la enfermedad y posteriormente abandonaron el tratamiento por sí mismos (13,50%). Además, la dosis de carga incompleta (26,50%), la frecuencia insuficiente de inyección (19,50%) y el intervalo de seguimiento excesivamente largo (12,50%) también representaron proporciones considerables. Además, el 15,50% de los pacientes mostraron múltiples comportamientos no estándar simultáneamente.
Comparación de la carga del tratamiento
La Tabla 3 resume los indicadores de carga de tratamiento. Por diseño, el grupo de tratamiento estándar tuvo, de media, más inyecciones (mediana 8,00 vs. 5,00, P<0,001), una duración observada de tratamiento más larga (19,00 vs. 11,00 meses, P<0,001), intervalos de inyección más cortos (10,00 vs. 18,00 semanas, P<0,001) y un tiempo más corto desde el diagnóstico hasta la primera inyección (15,50 vs. 26,00 días, P<0,001) en comparación con el grupo no estándar. Estas diferencias reflejan en gran medida los criterios definitorios utilizados para asignar a los pacientes a cada grupo, más que representar evidencia independiente de superioridad terapéutica.
Análisis de resultados visuales
La Tabla 4 resume las medidas visuales primarias y secundarias para ambos grupos. El grupo de tratamiento estándar mostró una mayor mejoría mediana en BCVA que el grupo de tratamiento no estándar (−0,23 vs. −0,07 LogMAR, P<0,001). En cuanto a los resultados secundarios, el grupo de tratamiento estándar tuvo una tasa de mejora visual más alta (68,18% frente a 35,00%) y una tasa menor de empeoramiento visual (8,33% frente a 27,00%) que el grupo de tratamiento no estándar (ambos P<0,001). La tasa de estabilidad visual fue menor en el grupo de tratamiento estándar (23,48% frente a 38,00%, P=0,006), consistente con que más pacientes alcanzaran el umbral de mejoría. La proporción de pacientes que lograron un BCVA decimal final de 0,3 o superior fue mayor en el grupo de tratamiento estándar (59,09%) que en el grupo de tratamiento no estándar (41,00%, P=0,001).
Análisis de subgrupos
Análisis de subgrupos por tipo de enfermedad
La Tabla 5 presenta análisis exploratorios de subgrupos estratificados por tipo de enfermedad. Estos análisis no estaban preespecificados para incluir pruebas formales de interacción; Por lo tanto, los hallazgos deben interpretarse como generadores de hipótesis. Debido al tamaño limitado de las muestras dentro de los subgrupos, especialmente para la oclusión de la vena central de la retina (CRVO), la ausencia de una diferencia estadísticamente significativa en ΔBCVA no debe sobreinterpretarse como evidencia de falta de efecto. No se realizaron pruebas formales de interacción para evaluar si la asociación entre la regularidad del tratamiento y los resultados difería según el tipo de enfermedad o el agente farmacológico. Entre los pacientes con DME, el grupo de tratamiento estándar tuvo un ΔBCVA mediano de -0,24 LogMAR y una tasa de mejora visual del 70,27%, ambos significativamente mejores que los del grupo de tratamiento no estándar (-0,06 LogMAR, 33,02%; ambos P<0,001). Se observaron tendencias similares en pacientes con RVO, donde el grupo de tratamiento estándar tuvo un ΔBCVA mediano de -0,21 LogMAR y una tasa de mejora del 65,38%, significativamente mejor que en el grupo de tratamiento no estándar (-0,08 LogMAR, 37,21%; P<0.001). Tras estratificar aún más la RVO en los subgrupos de CRVO y de oclusión de vena retiniana ramificada (BRVO), aunque la diferencia en ΔBCVA entre los grupos de tratamiento estándar y no estándar en el subgrupo CRVO no alcanzó significación estadística (P=0,133), la tasa de mejora visual se mantuvo significativamente mejor con el tratamiento estándar (60,71% vs. 31,82%, P=0,016). En el subgrupo BRVO, el tratamiento estándar mostró ventajas significativas tanto en ΔBCVA como en tasa de mejora (ambos P<0,05). No se realizaron pruebas formales de interacción para el efecto del tratamiento según el tipo de enfermedad debido al tamaño limitado de las muestras en los subgrupos.
Análisis de subgrupos por diferentes agentes anti-VEGF
La Tabla 6 presenta análisis exploratorios de subgrupos por agente anti-VEGF. Entre los pacientes que recibieron ranibizumab, aflibercept o conbercept, el grupo de tratamiento estándar mostró consistentemente una mayor mediana de ΔBCVA y mayores tasas de mejora visual en comparación con el grupo de tratamiento no estándar (todos P<0,05 en cuanto a tasas de mejora). Estos hallazgos de subgrupos son descriptivos y exploratorios; No se realizaron pruebas formales de interacción para evaluar si la asociación entre la regularidad del tratamiento y los resultados difería según el tipo de fármaco.
Resultados anatómicos (en pacientes con DME)
La Tabla 7 compara los resultados anatómicos entre pacientes con DME en los grupos de tratamiento estándar y no estándar. El grupo de tratamiento estándar tuvo una mayor reducción mediana de la CST (−135,00 vs. −92,00 μm, P<0,001), una tasa mayor de CST <300 μm (56,76% frente a 28,30%, P<0,001) y una mayor tasa de reducción de CST ≥100 μm (70,27% vs. 39,62%, P<0,001).
Análisis de factores que influyen
Análisis univariante
La Tabla 8 presenta los resultados del análisis de regresión logística univariante para factores que influyen en la mejora visual (mejora LogMAR ≥ 0,2). Valores más altos de LogMAR de BCVA (indicando una peor agudeza visual basal), tratamiento estándar, mayor número total de inyecciones y mayor duración del tratamiento se asociaron significativamente con mayores probabilidades de mejora visual (todas P<0,001). En cambio, un intervalo medio de inyección más largo y un tiempo más largo desde el diagnóstico hasta la primera inyección se asociaron significativamente con menores probabilidades de mejora visual (ambos P<0,001). La edad, el sexo, el tipo de enfermedad, la TSC basal y la elección de fármacos no mostraron asociaciones significativas en este análisis univariante.
Análisis multivariante
La Tabla 9 presenta los factores independientes que influyen en la mejora visual identificados por el análisis de regresión logística multivariante. Tras controlar otras variables en el modelo, valores más altos de LogMAR BCVA (OR=1,057, IC 95%: 1,043–1,074, P<0,001), el número total de inyecciones (OR=1,331, IC 95%: 1,179–1,514, P<0,001) y la duración del tratamiento (OR=1,104, IC 95%: 1,042–1,173, P=0,001) siguieron siendo predictores positivos de la mejora visual, mientras que el tiempo desde el diagnóstico hasta la primera inyección (OR=0,957, IC 95%: 0,924–0,991, P=0,015) fue un predictor negativo. La variable de agrupación del tratamiento estándar no alcanzó significación estadística en el modelo multivariante (P=0,853). La prueba de ajuste de Hosmer-Lemeshow dio χ2=6,452 (P=0,597), indicando que el modelo tenía una calibración aceptable.
Análisis de seguridad
La Tabla 10 compara los indicadores de seguridad a nivel de paciente durante la terapia anti-VEGF. En los grupos de tratamiento estándar frente a no estándar, la incidencia de endoftalmitis fue del 0,76% (1 caso) frente a 0,50% (1 caso) (P=1,000); No se produjo desprendimiento de retina ni hipertensión ocular persistente. La hemorragia vítrea solo ocurrió en el grupo no estándar (1,00%, 2 casos, P=0,520). La progresión de las cataratas fue similar (2,27% vs. 2,50%, P=1,000). Las tasas generales de eventos adversos graves fueron del 0,76% frente al 1,50% (P=0,926). Los eventos de seguridad fueron poco frecuentes, y las comparaciones de eventos adversos raros deben interpretarse con cautela.
Declaración de disponibilidad de datos:
Los conjuntos de datos desidentificados generados y analizados durante el estudio actual están disponibles como material complementario que acompaña este artículo.
Figura 1. Proceso de investigación. Diagrama de flujo que resume el cribado de pacientes, exclusiones, elegibilidad, agrupación y análisis. Abreviaturas: DMA = Degeneración macular relacionada con la edad; PRP = Fotocoagulación panretiniana; CST = Espesor central del subcampo; BCVA = Agudeza visual mejor corregida; VEGF = factor de crecimiento endotelial vascular. Por favor, haz clic aquí para ver una versión ampliada de esta figura.
| Variable | Total (n=332) | Grupo de Tratamiento Estándar (n=132) | Grupo de tratamiento no estándar (n=200) | Estadísticas | P | SMD |
| Características demográficas | ||||||
| Edad (años), media±SD | 62,89±11,21 | 61,80±10,84 | 63,62±11,42 | t=-1,450 | 0.148 | 0.164 |
| Sexo, n (%) | χ2=0,645 | 0.422 | 0.090 | |||
| Masculino | 190 (57.23) | 72 (54.55) | 118 (59.00) | |||
| Femenino | 142 (42.77) | 60 (45.45) | 82 (41.00) | |||
| Lado afectado, n (%) | χ2=0,205 | 0.651 | 0.051 | |||
| Unilateral | 236 (71.08) | 92 (69.70) | 144 (72.00) | |||
| Bilateral | 96 (28.92) | 40 (30.30) | 56 (28.00) | |||
| Características de la enfermedad | ||||||
| DME, n (%) | 180 (54.22) | 74 (56.06) | 106 (53.00) | χ2=0,300 | 0.584 | 0.061 |
| RVO, n (%) | 138 (41.57) | 52 (39.39) | 86 (43.00) | χ2=0,426 | 0.514 | 0.073 |
| CRVO, n (%) | 72 (21.69) | 28 (21.21) | 44 (22.00) | χ2=0,029 | 0.865 | 0.019 |
| BRVO, n (%) | 66 (19.88) | 24 (18.18) | 42 (21.00) | χ2=0,397 | 0.529 | 0.071 |
| Otros, n (%) | 14 (4.22) | 6 (4.55) | 8 (4.00) | χ2=0,059 | 0.809 | 0.027 |
| Duración de la diabetes (años), M (Q1, Q3)* | 12.00 (9.00, 16.00) | 12.00 (10.00, 14.00) | 12.00 (9.00, 17.00) | Z=-0,460 | 0.645 | 0.101 |
| BCVA base (LogMAR), M (Q1, Q3) | 0.71 (0.52, 0.88) | 0.70 (0.50, 0.86) | 0.72 (0.54, 0.90) | Z=-1.209 | 0.227 | 0.134 |
| CST base (μm), media±SD | 422.14±102.99 | 412,55±98,34 | 428,47±105,71 | t=-1,381 | 0.168 | 0.156 |
| Comorbilidades | ||||||
| Hipertensión, n (%) | 213 (64.16) | 77 (58.33) | 136 (68.00) | χ2=3,231 | 0.072 | 0.199 |
| Enfermedad renal diabética, n (%)* | 92 (51.11) | 34 (45.95) | 58 (54.72) | χ2=1,342 | 0.247 | 0.176 |
| Enfermedades cardiovasculares, n (%) | 76 (22.89) | 28 (21.21) | 48 (24.00) | χ2=0,350 | 0.554 | 0.067 |
| Selección de medicamentos | ||||||
| Ranibizumab, n (%) | 118 (35.54) | 48 (36.36) | 70 (35.00) | χ2=0,065 | 0.799 | 0.028 |
| Aflibercept, n (%) | 100 (30.12) | 38 (28.79) | 62 (31.00) | χ2=0,185 | 0.667 | 0.048 |
| Conbercept, n (%) | 114 (34.34) | 46 (34.85) | 68 (34.00) | χ2=0,025 | 0.873 | 0.018 |
Tabla 1: Comparación de características de referencia. Se muestran variables demográficas y clínicas de referencia para la cohorte total y por grupo de tratamiento. Nota: *Solo en pacientes con DME
| Tipos no estándar | n | Proporción de constituyentes (%) |
| Interrupción del tratamiento ≥6 meses | 137 | 68.50 |
| Dificultades financieras | 78 | 39.00 |
| Molestias en el transporte | 32 | 16.00 |
| Percepción subjetiva de la mejora de la enfermedad | 27 | 13.50 |
| Dosis de carga incompleta | 53 | 26.50 |
| Frecuencia de inyección insuficiente | 39 | 19.50 |
| Intervalo excesivo de seguimiento | 25 | 12.50 |
| Coexistencia de múltiples comportamientos no estándar | 31 | 15.50 |
Tabla 2: Distribución de tipos de tratamiento no estándar en el grupo de tratamiento no estándar (n = 200). Se muestran los conteos y las proporciones de constituyentes para interrupciones del tratamiento y otros comportamientos no estándar.
| Variable | Grupo de Tratamiento Estándar (n=132) | Grupo de tratamiento no estándar (n=200) | Estadísticas | P |
| Número total de inyecciones (multiplicado) | 8.00 (6.00, 10.00) | 5.00 (3.00, 6.00) | Z=9.712 | <0,001 |
| Duración del tratamiento (meses) | 19.00 (16.00, 21.25) | 11.00 (8.00, 16.25) | Z=9.364 | <0,001 |
| Intervalo medio de inyección (semanas) | 10.00 (8.75, 12.00) | 18.00 (13.00, 23.00) | Z=-12.102 | <0,001 |
| Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera inyección (días) | 15.50 (11.00, 20.00) | 26.00 (19.00, 33.00) | Z=-9,966 | <0,001 |
Tabla 3: Comparación de indicadores de carga de tratamiento, M (Q1, Q3). Se comparan el número de inyecciones, la duración del tratamiento, el intervalo de inyección y el tiempo hasta la primera inyección entre grupos.
| Variable | Grupo de Tratamiento Estándar (n=132) | Grupo de tratamiento no estándar (n=200) | Estadísticas | P |
| Resultado de las primarias | ||||
| ΔBCVA (LogMAR) | -0.23 (-0.31, -0.07) | -0.07 (-0.23, 0.11) | Z=-5,253 | <0,001 |
| Resultados secundarios | ||||
| Tasa de mejora de la visión | 90 (68.18) | 70 (35.00) | χ2=35.067 | <0,001 |
| Tasa de estabilidad visual | 31 (23.48) | 76 (38.00) | χ2=7,670 | 0.006 |
| Tasa de empeoramiento de la visión | 11 (8.33) | 54 (27.00) | χ2=17,597 | <0,001 |
| BCVA ≥ final 0,3 | 78 (59.09) | 82 (41.00) | χ2=10,424 | 0.001 |
Tabla 4: Comparación de indicadores visuales de resultados. Se comparan los resultados primarios y secundarios de la BCVA entre grupos. Abreviatura: BCVA = Mejor agudeza visual corregida.
| Tipo de enfermedad | Grupo | n | ΔBCVA (LogMAR) | Estadísticas | Tasa de mejora visual, n (%) | Estadísticas |
| DME | Grupo de Tratamiento Estándar | 74 | -0.24 (-0.31, -0.08) | Z=-4,633; P<0.001 | 52 (70.27) | χ²=24.215; P<0.001 |
| Grupo de Tratamiento No Estándar | 106 | -0.06 (-0.23, 0.11) | 35 (33.02) | |||
| RVO | Grupo de Tratamiento Estándar | 52 | -0.21 (-0.28, -0.04) | Z=-2,393; P=0,017 | 34 (65.38) | χ²=10.310; P<0.001 |
| Grupo de Tratamiento No Estándar | 86 | -0.08 (-0.23, 0.09) | 32 (37.21) | |||
| CRVO | Grupo de Tratamiento Estándar | 28 | -0.21 (-0.23, -0.04) | Z=-1,503; P=0,133 | 17 (60.71) | χ²=5.827; P=0,016 |
| Grupo de Tratamiento No Estándar | 44 | -0.07 (-0.22, 0.09) | 14 (31.82) | |||
| BRVO | Grupo de Tratamiento Estándar | 24 | -0.25 (-0.32, -0.04) | Z=-2.176; P=0,030 | 17 (70.83) | χ²=4.799; P=0,028 |
| Grupo de Tratamiento No Estándar | 42 | -0.08 (-0.26, 0.08) | 18 (42.86) |
Tabla 5: Comparación de resultados visuales en subgrupos específicos de la enfermedad. Se muestran resultados exploratorios de subgrupos para DME, RVO, CRVO y BRVO. Abreviaturas: BRVO = Oclusión ramal de la vena retiniana; CRVO = Oclusión de la vena retiniana central; DME = Edema macular diabético; RVO = Oclusión de la vena retiniana.
| Tipo de fármaco | Grupo | n | ΔBCVA (LogMAR) | Estadísticas | Tasa de mejora visual, n (%) | Estadísticas |
| Ranibizumab | Grupo de Tratamiento Estándar | 48 | -0.23 (-0.31, -0.09) | Z=-4.134; P<0.001 | 34 (70.83) | χ²=15.218; P<0.001 |
| Grupo de Tratamiento No Estándar | 70 | 0.00 (-0.24, 0.11) | 24 (34.29) | |||
| Aflibercept | Grupo de Tratamiento Estándar | 38 | -0.23 (-0.28, -0.06) | Z=-2,285; P=0,022 | 26 (68.42) | χ²=10.240; P<0.001 |
| Grupo de Tratamiento No Estándar | 62 | -0.07 (-0.23, 0.09) | 22 (35.48) | |||
| Conbercept | Grupo de Tratamiento Estándar | 46 | -0.21 (-0.31, 0.05) | Z=-2,521; P=0,012 | 30 (65.22) | χ²=9.855; P=0,002 |
| Grupo de Tratamiento No Estándar | 68 | -0.08 (-0.24, 0.09) | 24 (35.29) |
Tabla 6: Comparación de resultados visuales en subgrupos específicos de fármacos. Los resultados exploratorios de subgrupos se muestran mediante el agente anti-VEGF. Abreviatura: VEGF = factor de crecimiento endotelial vascular.
| Variable | Grupo de Tratamiento Estándar (pacientes con DME, n=74) | Grupo de tratamiento no estándar (pacientes con DME, n=106) | Estadísticas | P |
| ΔCST (μm) | -135.00 (-168.00, -92.75) | -92.00 (-116.00, -50.50) | Z=-4.847 | <0,001 |
| CST <300 μm | 42 (56.76) | 30 (28.30) | χ2=14.702 | <0,001 |
| Reducción de CST ≥100 μm | 52 (70.27) | 42 (39.62) | χ2=16.405 | <0,001 |
Tabla 7: Comparación de los resultados anatómicos en pacientes con DME. Se comparan los umbrales de reducción y respuesta de CST entre los grupos de tratamiento entre pacientes con DME. Abreviaturas: CST = Espesor central del subcampo; DME = Edema macular diabético.
| Variable | β | S.E | OR(IC 95%) | P |
| Edad | -0.012 | 0.01 | 0.988 (0.969, 1.007) | 0.215 |
| Sexo (masculino vs. femenino) | -0.077 | 0.222 | 0.926 (0.599, 1.431) | 0.728 |
| Tipo de enfermedad (DME vs. Otra) | 0.256 | 0.221 | 1.291 (0.838, 1.995) | 0.247 |
| BCVA de referencia (LogMAR) | 0.04 | 0.005 | 1.041 (1.030, 1.053) | <0,001 |
| CST de referencia (μm) | -0.001 | 0.001 | 0.999 (0.997, 1.001) | 0.395 |
| Aflibercept vs. Ranibizumab | -0.228 | 0.272 | 0.796 (0.466, 1.357) | 0.402 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.208 | 0.263 | 0.812 (0.484, 1.359) | 0.428 |
| Tratamiento estándar | 1.381 | 0.238 | 3.980 (2.508, 6.398) | <0,001 |
| Número total de inyecciones (veces) | 0.286 | 0.044 | 1.331 (1.226, 1.455) | <0,001 |
| Duración del tratamiento (meses) | 0.144 | 0.022 | 1.155 (1.108, 1.208) | <0,001 |
| Intervalo medio de inyección (semanas) | -0.071 | 0.018 | 0.932 (0.899, 0.964) | <0,001 |
| Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera inyección (días) | -0.059 | 0.012 | 0.943 (0.920, 0.964) | <0,001 |
Tabla 8: Análisis de regresión logística univariante de los factores que influyen en la mejora de la visión. Se muestran razones de probabilidades para variables de referencia, selección de fármacos, patrón de tratamiento y métricas de exposición al tratamiento.
| Variable | β | S.E | OR(IC 95%) | P |
| Interceptación | -4.637 | 1.396 | 0.001 | |
| Edad | -0.019 | 0.014 | 0.981 (0.954, 1.009) | 0.191 |
| Sexo (masculino vs. femenino) | -0.033 | 0.305 | 0.967 (0.531, 1.760) | 0.913 |
| Tipo de enfermedad (DME vs. Otra) | 0.336 | 0.317 | 1.399 (0.754, 2.622) | 0.289 |
| BCVA de referencia (LogMAR) | 0.056 | 0.007 | 1.057 (1.043, 1.074) | <0,001 |
| CST de referencia (μm) | -0.001 | 0.002 | 1.000 (0.997, 1.002) | 0.745 |
| Aflibercept vs. Ranibizumab | -0.579 | 0.372 | 0.560 (0.267, 1.155) | 0.119 |
| Conbercept vs. Ranibizumab | -0.369 | 0.370 | 0.692 (0.332, 1.422) | 0.318 |
| Tratamiento estándar | 0.091 | 0.491 | 1.095 (0.415, 2.861) | 0.853 |
| Número total de inyecciones (veces) | 0.285 | 0.064 | 1.331 (1.179, 1.514) | <0,001 |
| Duración del tratamiento (meses) | 0.099 | 0.030 | 1.104 (1.042, 1.173) | 0.001 |
| Intervalo medio de inyección (semanas) | -0.009 | 0.031 | 0.991 (0.932, 1.051) | 0.760 |
| Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera inyección (días) | -0.044 | 0.018 | 0.957 (0.924, 0.991) | 0.015 |
Tabla 9: Análisis de regresión logística multivariante de factores que influyen en la mejora de la visión. Se muestran razones de probabilidades ajustadas para las variables incluidas en el modelo final de regresión logística.
| Eventos adversos | Grupo de Tratamiento Estándar (n=132) | Grupo de tratamiento no estándar (n=200) | Estadísticas | P |
| Endoftalmitis | 1 (0.76) | 1 (0.50) | - | 1.000 |
| Desprendimiento de retina | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Hipertensión ocular persistente | 0 (0.00) | 0 (0.00) | - | - |
| Hemorragia vítrea | 0 (0.00) | 2 (1.00) | - | 0.520 |
| Progresión de cataratas | 3 (2.27) | 5 (2.50) | χ2=0,000 | 1.000 |
| Cualquier evento adverso grave | 1 (0.76) | 3 (1.50) | χ2=0,009 | 0.926 |
Tabla 10: Comparación de indicadores de seguridad [n (%)]. El recuento de eventos adversos a nivel de paciente y los porcentajes se muestran por grupo de tratamiento.
Discusión
En esta cohorte de un solo centro y del mundo real, caracterizamos sistemáticamente los patrones de tratamiento anti-VEGF en pacientes con enfermedades vasculares retinianas y exploramos sus asociaciones con los resultados visuales. Los principales hallazgos son tres. En primer lugar, la terapia no estándar fue común, afectando al 60,24% de la cohorte, siendo la interrupción del tratamiento durante ≥6 meses la manifestación más frecuente. En segundo lugar, los pacientes del grupo de tratamiento estándar tuvieron resultados visuales no ajustados significativamente mejores que los del grupo no estándar. En tercer lugar, en el análisis multivariable, la variable compuesta de agrupación en sí misma no se asoció de forma independiente con la mejora de la visión; más bien, las métricas específicas de exposición al tratamiento —número total de inyecciones, duración del tratamiento e inicio temprano— fueron los principales predictores independientes. Estos resultados destacan que el beneficio aparente de ser clasificado como "estándar" está mediado en gran medida por comportamientos de tratamiento modificables, más que por la etiqueta en sí.
El manejo de la retinopatía diabética y sus complicaciones, incluida la EMD, ha evolucionado hacia un panorama terapéutico complejo donde los patrones de tratamiento impactan significativamente en los resultados visuales a largoplazo 26. La alta frecuencia de terapias no estándar observadas aquí (60,24%) es comparable a las tasas reportadas en otros estudios reales de diferentes entornos sanitarios. Por ejemplo, Licht et al. encontraron una tasa de pérdida respecto al seguimiento del 52,8% entre los pacientes que recibieron inyecciones intravítreas en Alemania, siendo la percepción subjetiva de mejoría y dificultades de transporte como principalesrazones 25. De manera similar, Abualhasan et al. reportaron una tasa de no adherencia del 59,8% en una cohorte palestina, impulsada por limitaciones financieras y problemas demovilidad 27. La concordancia entre estas poblaciones geográfica y económicamente diversas sugiere que la interrupción del tratamiento y el seguimiento irregular pueden representar un desafío real más amplio en la administración anti-VEGF, aunque las comparaciones directas entre estudios están limitadas por diferencias en definiciones y sistemas sanitarios.
La asociación negativa entre la irregularidad del tratamiento y los resultados visuales fue evidente en nuestras comparaciones no ajustadas. El grupo no estándar tenía un ΔBCVA mediano de solo −0,07 LogMAR y una tasa de empeoramiento del 27,00%, frente a −0,23 LogMAR y 8,33% en el grupo estándar. Estas cifras están en línea con trabajos previos, como el de Shellvarajah et al., que encontraron una diferencia de 17 letras entre pacientes con DMD adherentes y no adherentes a los 12 meses28. Sin embargo, es fundamental interpretar con cautela estas diferencias a nivel de grupo. Dado que la definición de grupo estándar requiere inherentemente que los pacientes permanezcan en tratamiento al menos 12 meses con intervalos regulares, esta clasificación se determina parcialmente tras el inicio del seguimiento. Por lo tanto, la comparación no ajustada entre grupos es susceptible al condicionamiento o al sesgo en el tiempo inmortal, y no debe tomarse como evidencia de que la etiqueta compuesta "estándar" cause directamente mejores resultados.
El análisis multivariable ofrece una visión más detallada. Tras ajustar por BCVA inicial, número de inyecciones, duración del tratamiento y tiempo hasta la primera inyección, la variable de agrupación estándar/no estándar dejó de ser significativa (P=0,853). En contraste, cada inyección adicional (OR=1,331), mayor duración del tratamiento (OR=1,104) y menor retraso entre el diagnóstico y el tratamiento (OR=0,957 por día) siguieron siendo predictores independientes de la mejora visual. Desde un punto de vista mecanicista, las inyecciones más frecuentes sostienen la supresión de VEGF, estabilizando así la estructura macular y previniendo edemasrecurrentes 29; una duración más larga del tratamiento garantiza un control duradero de la enfermedad y reduce el riesgo de daño irreversible en laretina 30; y la intervención más temprana limita la duración del edema macular, que se sabe que causa daño en losfotorreceptores 31,32. Nuestros hallazgos coinciden con estrategias terapéuticas más amplias para el edema macular, donde una supresión constante del VEGF es crucial para lograr mejoras tanto funcionales comoanatómicas 33. Estos hallazgos sugieren que los esfuerzos clínicos deberían centrarse en optimizar estos parámetros específicos y accionables del tratamiento, en lugar de lograr una categorización compuesta per se.
Los análisis exploratorios específicos de subgrupos de la enfermedad mostraron asociaciones entre el tratamiento estándar y mejores resultados visuales en DME y RVO, aunque el efecto fue menos pronunciado en el subgrupo CRVO, donde la diferencia ΔBCVA no alcanzó significación estadística. Esto puede reflejar la isquemia más grave y el componente inflamatorio en la CRVO, que pueden atenuar la respuesta a la monoterapiaanti-VEGF 34,35, o simplemente un poder estadístico limitado debido a tamaños reducidos de muestra. De manera similar, los análisis específicos de subgrupos de fármacos mostraron una mayor mejora visual en el grupo de tratamiento estándar dentro de cada subgrupo de agentes anti-VEGF. Estos resultados no deben interpretarse como evidencia de efectos uniformes del tratamiento o equivalencia terapéutica porque no se realizaron pruebas de interacción ni comparaciones directas. Los datos anatómicos en pacientes con DME apoyaron los resultados funcionales: el grupo de tratamiento estándar tuvo una mayor reducción de la CST (−135 vs. −92 μm) y una mayor tasa de alcanzar la CST <300 μm (56,76% frente a 28,30%). Los eventos de seguridad fueron poco frecuentes y similares entre grupos; Sin embargo, las bajas tasas de eventos y la notificación a nivel de paciente limitan cualquier comparación significativa de complicaciones raras.
Hay que reconocer varias limitaciones. En primer lugar, se trató de un estudio retrospectivo de un solo centro, y los resultados pueden no ser generalizables a otras poblaciones, sistemas sanitarios o regiones geográficas. En segundo lugar, a pesar del ajuste para covariables medidas, no se pueden excluir las confusión residual de factores no medidos o medidas de manera imprecisa—incluyendo el estado isquémico, el control glucémico (HbA1c), la función renal, biomarcadores OCT (por ejemplo, líquido intrarretiniano, líquido subretiniano, focos hiperreflectentes), el estado del cristalino, variables socioeconómicas (tipo de seguro, distancia de viaje) y razones dirigidas por el médico para extender los intervalos. Cabe destacar que el manejo de la enfermedad bilateral merece una consideración metodológica. Para los 96 pacientes (28,92%) con implicación bilateral, utilizamos la media de los valores de cambio de LogMAR en ambos ojos como resultado a nivel de paciente. Aunque este enfoque se emplea comúnmente en estudios oftálmicos del mundo real para generar una única medida resumen por paciente, no tiene en cuenta las correlaciones interoculares dentro del paciente y puede ocultar la asimetría clínicamente significativa entre ojos.
En tercer lugar, la definición del grupo de tratamiento estándar estaba condicionada a la duración del tratamiento y la regularidad del seguimiento; Los pacientes que suspendieron prematuramente o tuvieron intervalos prolongados antes de completar los 12 meses fueron asignados automáticamente al grupo no estándar. Esto introduce una forma de condicionamiento o sesgo en el tiempo inmortal, de modo que las comparaciones de grupos se ven parcialmente confundidas por la oportunidad de permanecer en el estudio. Cuarto, existe una circularidad inherente entre la definición de agrupación y las variables de carga de tratamiento (por ejemplo, número de inyecciones, duración del tratamiento) utilizadas en el modelo multivariable, lo que puede sobreajustar y ocultar el efecto de la variable de agrupación; Por el contrario, la no significación de la variable de grupo no debe interpretarse como prueba de que la regularidad del tratamiento es irrelevante, sino como que su efecto está mediado por estas métricas específicas de exposición. Quinto, la duración del seguimiento fue variable y el resultado principal se evaluó en la última visita disponible en lugar de en un punto temporal fijo, introduciendo heterogeneidad en las ventanas de observación. En sexto lugar, ningún paciente cambió de agente anti-VEGF en esta cohorte, por lo que el manejo del cambio de fármaco no fue aplicable; sin embargo, esto también limita la generalización a entornos clínicos donde ocurren cambios. En séptimo lugar, las comparaciones de seguridad están poco potenciadas debido a eventos raros, y ninguna estadística inferencial debe sobreinterpretarse. Finalmente, el estudio no puede establecer efectos causales; Todos los hallazgos son asociaciones, y se ha evitado explícitamente cualquier lenguaje causal.
En conclusión, en esta cohorte de un solo céntrico, los patrones de tratamiento no estándar fueron frecuentes, y la menor frecuencia de inyecciones, la menor duración del tratamiento y el retraso en el inicio del tratamiento se asociaron independientemente con peores resultados visuales. La clasificación compuesta de "tratamiento estándar" no mostró un valor pronóstico independiente tras tener en cuenta estas métricas específicas de exposición. Estos hallazgos subrayan que optimizar los comportamientos de tratamiento modificables —especialmente asegurar una frecuencia adecuada de inyecciones, mantener la duración del tratamiento y minimizar el tiempo hasta la primera inyección— puede ser más relevante desde el punto de vista clínico que buscar una etiqueta categórica. Los resultados no establecen que el tratamiento estándar en sí mismo conduzca a una mejor visión, ni evalúan directamente la eficacia de las intervenciones en políticas sanitarias. La investigación futura debería emplear diseños prospectivos multicéntricos con definiciones estandarizadas y un seguimiento más largo para validar estas asociaciones. Además, se justifican investigaciones sobre la eficacia de programas de apoyo a la adherencia dirigidos, la educación del paciente y los esquemas de asistencia financiera —así como el impacto real de agentes más recientes con intervalos de dosificación prolongados— para traducir estos hallazgos observacionales en mejoras en la práctica.
Divulgaciones
Los autores no tienen conflictos de interés que declarar.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Aflibercept (Eylea) | Bayer | 61755-005-02 | Agente anti-VEGF administrado mediante inyección intravítrea. |
| Sistema alternativo SD-OCT | Carl Zeiss Meditec AG | Cirrus HD-OCT 5000 | Sistema alternativo de OCT de dominio espectral utilizado para análisis de grosor retiniano e imagen retiniana. |
| Evaluación de la mejor agudeza visual corregida (BCVA) | Precision Vision, La Salle, IL, USA | Gráficos ETDRS revisados en 2000 | Gráficos ETDRS utilizados para la evaluación estandarizada de BCVA. |
| Conbercept (Langmu) | Chengdu Kanghong Biotech | S20130002 | Agente anti-VEGF administrado mediante inyección intravítrea. |
| Sistema de angiografía de fluoresceína del fondo del ojo (FFA) | Heidelberg Engineering GmbH | 222611 / FDA 510(k): K101223 | Sistema utilizado para angiografía de fluoresceína e imagen retiniana. |
| Ranibizumab (Lucentis) | Novartis | 50242-080-03 | Agente anti-VEGF administrado mediante inyección intravítrea. |
| Biomicroscopio de lámpara de hendidura | Haag-Streit AG, Bern, Switzerland | BQ 900 | Biomicroscopio de lámpara de hendidura utilizado para el examen del segmento anterior y posterior. |
| Sistema de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) | Heidelberg Engineering, Alemania | 222611 | Utilizado para medir el grosor del subcampo central (CST) y evaluar la morfología del edema macular. |
| Software de estadísticas SPSS | IBM Corp. | Versión 26.0 | Utilizado para análisis estadísticos, incluyendo pruebas t, pruebas U de Mann-Whitney, pruebas de chi-cuadrado, pruebas exactas de Fisher y regresión logística. |
Referencias
- Aldokhail LS et al. Outcomes of anti-VEGF therapy in eyes with diabetic macular edema, vein occlusion-related macular edema, and neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. Clin Ophthalmol. 2024;18:3837-51.
- Tatsumi T. Current treatments for diabetic macular edema. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9591.
- Nichani PAH et al. Efficacy and safety of intravitreal faricimab in neovascular age-related macular degeneration, diabetic macular edema, and retinal vein occlusion: a meta-analysis. Ophthalmologica. 2024;247(5-6):355-72.
- Cakir L. Polypharmacy in type 2 diabetes mellitus and related conditions: a double-edged sword: a narrative review. Adv Clin Pharmacol Ther. 2025;2(2):39-46.
- Meng Y et al. Global, regional, and national burden of blindness due to diabetic retinopathy, 1990-2021. Ophthalmol Ther. 2025;14(10):2599-615.
- Wong TY, Tan TE. The diabetic retinopathy “pandemic” and evolving global strategies: the 2023 Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(15):47.
- Owens DR et al. IDF Diabetes Atlas: a worldwide review of studies utilizing retinal photography to screen for diabetic retinopathy from 2017 to 2024 inclusive. Diabetes Res Clin Pract. 2025;226:112346.
- Voigt AM et al. Incidence of retinal vein occlusion and its association with mortality: results from the Gutenberg Health Study. Ophthalmology. 2025;132(8):869-77.
- Sun MS, Cui HP, Tang JC. Global trends in retinal vein occlusion studies from 2004 to 2023: a bibliometric analysis. Int J Ophthalmol. 2025;18(9):1759-69.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Effectiveness and safety of anti-vascular endothelial growth factor therapies for macular edema in retinal vein occlusion: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Surv Ophthalmol. 2025;70(6):1067-89.
- Koksaldi S, Karti O, Saatci AO. Anti-vascular endothelial growth factor therapies in ophthalmology. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2025;14(3):107-35.
- Lombardo M et al. Aflibercept, ranibizumab, and bevacizumab for macular neovascularization secondary to age-related macular degeneration: a retrospective OCT-angiography study. Int J Retina Vitreous. 2025;11:111.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881.
- Tang HX et al. Comparing the efficacy of dexamethasone implant and anti-VEGF for the treatment of macular edema: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2024;19(7):e0305573.
- Figueira J et al. Guidelines for the management of center-involving diabetic macular edema: treatment options and patient monitorization. Clin Ophthalmol. 2021;15:3221-30.
- Schmaling KB, Kaplan RM. Bias in randomized controlled trials. In: Schmaling KB, Kaplan RM, editors. Rethinking clinical research: methodology and ethics. Cambridge University Press; Cambridge; 2025. p. 97-116.
- Lorenz K et al. Treatment regimens with ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: real-world results from the PACIFIC study. Clin Ophthalmol. 2025;19:2927-37.
- Lertxundi U, Hernandez R, Medrano J. The impact of the ambiguous definition of “month” on pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2019;129:109258.
- Scott IU et al. SCORE2 report 17: macular thickness fluctuations in anti-VEGF-treated patients with central or hemiretinal vein occlusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260(5):1491-500.
- Nichani PAH et al. Treat-and-extend dosing of intravitreal anti-VEGF agents in neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis. Eye (Lond). 2023;37(14):2855-63.
- Chaikitmongkol V et al. Treat-and-extend regimens for the management of neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy: consensus and recommendations from the Asia-Pacific Vitreo-retina Society. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2021;10(6):507-18.
- Grimaldi G et al. One-year real-world outcomes of aflibercept 8 mg in treatment-naïve neovascular age-related macular degeneration: a Swiss Retina Research Network report. Ophthalmol Ther. 2026;15(3):1069-82.
- Parca O, Cetin EN. Comparison of ranibizumab, aflibercept, and dexamethasone implant monotherapy in treatment-naive eyes with diabetic macular edema: a 12-month real-life experience. Indian J Ophthalmol. 2024;72(Suppl 3):S453-8.
- Campos Polo R, Rubio Sánchez C, García Guisado DM, Díaz Luque MJ. Aflibercept for clinically significant diabetic macular edema: 12-month results in daily clinical practice. Clin Ophthalmol. 2018;12:99-104.
- Licht A et al. Lost to follow-up while undergoing intravitreal injection therapy: barriers to adherence in a real-world setting. Int J Retina Vitreous. 2026;12:39.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Which treatment modality offers the best outcomes for diabetic retinopathy? A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2025;227:112379.
- Abualhasan H et al. Predictive factors for adherence to intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy in Palestinian patients with diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, and age-related macular degeneration: a retrospective cohort study. BMC Ophthalmol. 2025;25:268.
- Shellvarajah M et al. Adherence to anti-VEGF treatment in patients with neovascular age-related macular degeneration: a real-world study. Ophthalmol Ther. 2025;14(6):1261-9.
- Korobelnik JF et al. Sustained disease control with aflibercept 8 mg: a new benchmark in the management of retinal neovascular diseases. Eye (Lond). 2024;38(17):3218-21.
- Teo KYC et al. Treatment regimens for optimising outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration. Eye (Lond). 2025;39(5):860-9.
- Wirkkala J, Kubin AM, Ohtonen P, Hautala N. Real-world outcomes of early and deferred anti-VEGF treatment in diabetic macular oedema in patients with type 1 diabetes. Ann Med. 2025;57(1):2530218.
- Deng Y et al. Delayed anti-vascular endothelial growth factor therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and branch retinal vein occlusion-associated macular edema negatively affects visual outcomes. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1710295.
- Chen KY, Chan HC, Chan CM. Are statins a promising therapeutic strategy for macular edema? Insights from a systematic review and meta-analysis. Int J Retina Vitreous. 2025;11:122.
- Munk MR et al. Integrated assessment of OCT, multimodal imaging, and cytokine markers for predicting treatment responses in retinal vein occlusion associated macular edema: a comparative review of anti-VEGF and steroid therapies. Diagnostics (Basel). 2024;14(17):1983.
- Spooner K, Fraser-Bell S, Hong T, Chang A. Optical-coherence tomography angiography and ultrawide-field angiography findings in eyes with refractory macular edema secondary to retinal vein occlusion switched to aflibercept: a subanalysis from a 48-week prospective study. Taiwan J Ophthalmol. 2021;11(4):352-8.
Reimpresiones y permisos
Solicitar permiso para reutilizar el texto o las figuras de este artículo de JoVE
Solicitar permiso