En este estudio retrospectivo de 125 pacientes con infección persistente por VPH de alto riesgo y un patrón de deficiencia de bazo, el tratamiento con WDT más rhIFN-α-2b se asoció con resultados más favorables en relación con el VPH, la microecología vaginal, los subconjuntos periféricos de linfocitos T y los síntomas, en comparación con rhIFN-α-2b solo, sin diferencias significativas en los eventos adversos registrados en general.
Artículo de investigación
Estudio retrospectivo de la Decocción Wandai más interferón alfa-2b recombinante humano en la infección persistente por el Human Papillomavirus de alto riesgo
En este artículo
Resumen
Resumen
Este estudio retrospectivo evaluó los resultados clínicos asociados con la Decocción Wandai (WDT) más interferón alfa-2b recombinante humano (rhIFN-α-2b) en pacientes con infección persistente por virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) y un patrón de deficiencia del bazo, prestando especial atención a la microecología vaginal y a los subconjuntos periféricos de linfocitos T. Se analizaron datos clínicos de 125 pacientes tratados entre marzo de 2024 y septiembre de 2025. Según el régimen de tratamiento, 57 pacientes recibieron WDT por vía oral más supositorios vaginales de rhIFN-α-2b, mientras que 68 pacientes recibieron rhIFN-α-2b únicamente. Ambos grupos recibieron tres cursos consecutivos de tratamiento. Después del tratamiento, el grupo de observación presentó una tasa total de efectividad mayor que el grupo control (89,47 % frente a 72,06 %, p = 0,015) y un tiempo más corto hasta la primera conversión del VPH (P = 0,028), mientras que la distribución general de los cuatro resultados del VPH (P = 0,060) y la tasa específica de conversión del VPH16/18 (P = 0,138) no mostraron diferencias significativas. Los hallazgos microecológicos vaginales más favorables incluyeron un pH más bajo, menor positividad de la prueba de leucocitoesterasa y de la prueba de aminas, junto con mayores tasas de estado normal de peróxido de hidrógeno, grado de limpieza vaginal I-II y predominio de Lactobacillus (P < 0,05). La detección de hongos, las alteraciones relacionadas con vaginosis bacteriana y las infecciones mixtas también fueron menos frecuentes (P < 0,05). Después del tratamiento, el porcentaje de linfocitos T CD4+ y la relación CD4+/CD8+ fueron más altos, mientras que el porcentaje de linfocitos T CD8+ fue más bajo en el grupo de observación (P < 0,05). El puntaje total del síndrome de medicina tradicional china, el color anormal del cuello uterino y el sangrado por contacto también mostraron hallazgos más favorables. La tasa general de eventos adversos registrados no difirió significativamente entre los grupos (P = 0,057). La combinación de WDT más rhIFN-α-2b se asoció con resultados más favorables en relación con el VPH, la microecología vaginal, los subconjuntos periféricos de linfocitos T y los síntomas; sin embargo, el diseño retrospectivo y los factores de confusión residuales impiden una interpretación causal.
Introducción
El cáncer de cuello uterino es uno de los tumores malignos más comunes del sistema reproductivo femenino, y la infección persistente por el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) constituye una base importante para su aparición y progresión1. Datos epidemiológicos mostraron que aproximadamente 600 000 nuevos casos de cáncer de cuello uterino y 340 000 muertes relacionadas ocurrieron en todo el mundo en 20202. Tras una infección persistente por VPH-AR, las proteínas virales tempranas E6 y E7 pueden interferir con vías relacionadas con supresores tumorales, como P53 y RB, promover la proliferación descontrolada de las células epiteliales del cuello uterino y, por lo tanto, aumentar el riesgo de lesiones intraepiteliales cervicales y de cáncer de cuello uterino3. Por lo tanto, promover la eliminación del VPH-AR antes del desarrollo de lesiones cervicales sigue siendo un paso importante para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad.
En la práctica clínica, el interferón alfa-2b recombinante humano (rhIFN-α-2b) es un fármaco antiviral tópico comúnmente utilizado para la infección por VPH de alto riesgo (HR-HPV). Su acción no consiste simplemente en eliminar directamente al virus, sino en inhibir la replicación viral y la infección persistente mediante la inducción de la expresión de proteínas antivirales, el fortalecimiento de las respuestas inmunitarias celulares y la regulación de las reacciones inflamatorias4. La administración vaginal permite que el fármaco se concentre en las lesiones cervicales y vaginales. Es relativamente sencilla de realizar, proporciona una alta concentración local del fármaco y provoca menos reacciones adversas sistémicas5. Sin embargo, algunos pacientes aún experimentan una conversión lenta a negativo, positividad persistente o recurrencia tras el tratamiento. La administración vaginal repetida también puede alterar el equilibrio microecológico local, lo que conduce a un aumento del pH vaginal, una reducción de la predominancia de Lactobacillus, una disminución de la producción de peróxido de hidrógeno y anomalías en la leucocitoesterasa y la sialidasa. En casos más graves, puede aumentar el riesgo de candidiasis vulvovaginal, vaginosis bacteriana (BV) e infección mixta6,7. Una vez que la microecología vaginal se desequilibra, la barrera mucosa y la defensa inmunitaria local se debilitan, dificultando aún más la eliminación del VPH8.
Los estudios relevantes de medicina tradicional china (MTC) suelen interpretar las manifestaciones clínicas asociadas a la infección persistente por VPH de alto riesgo (VPH-AR) desde las perspectivas del germen patógeno de humedad, leucorrea anormal e insuficiencia del qi sano, y generalmente las relacionan con aumento de la leucorrea, color y textura anormal del flujo vaginal, fatiga, pérdida de apetito, distensión abdominal y heces sueltas9. La Decocción Wandai (WDT) es una fórmula ginecológica comúnmente utilizada. En este estudio, se aplicó de acuerdo con la patogénesis de deficiencia del bazo con acumulación de humedad y disfunción del Vaso Cinturón. Estudios recientes han demostrado que la WDT puede mejorar la estructura de la flora vaginal en pacientes con candidiasis vulvovaginal de patrón de deficiencia del bazo y acumulación de humedad, lo que sugiere su posible papel en la regulación de la microecología vaginal10. Desde la perspectiva de la farmacología moderna, los componentes medicinales relacionados en la fórmula tienen efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores y podrían mejorar la barrera mucosa e inhibir el crecimiento microbiano anormal. Estos efectos podrían ayudar a restablecer la homeostasis vaginal local, aliviar los síntomas de leucorrea y mejorar la respuesta inmunitaria baja asociada a la infección persistente por VPH-AR11.
Se ha informado sobre los roles del rhIFN-α-2b y algunas preparaciones medicinales chinas o fórmulas herbales en el tratamiento de la infección por VPH de alto riesgo12,13. El interferón actúa principalmente mediante efectos antivirales locales y activación inmunitaria, mientras que el WDT tiene como objetivo fortalecer el bazo, resolver la humedad, apoyar el qi saludable, eliminar patógenos, mejorar la leucorrea y regular la microecología. Teóricamente, la combinación de ambos está bien complementada. Podría ayudar a reducir los efectos desfavorables del medicamento tópico por sí solo sobre la microecología vaginal, promover la recuperación del predominio de Lactobacillus, mejorar el desequilibrio de los subconjuntos de linfocitos T periféricos y aliviar simultáneamente los síndromes relacionados con la leucorrea por deficiencia del bazo. Sin embargo, las evidencias que respaldan directamente esta visión siguen siendo limitadas.
Con base en esto, el presente estudio incluyó pacientes con infección persistente por VPH de alto riesgo con patrón de deficiencia de bazo y comparó la eficacia clínica, los resultados relacionados con el VPH, la microecología vaginal y otros aspectos del tratamiento con WDT combinado con rhIFN-α-2b frente al rhIFN-α-2b solo, con el fin de proporcionar evidencia clínica para mejorar la eliminación del VPH de alto riesgo, corregir el desequilibrio microecológico vaginal, aliviar los síntomas de leucorrea por deficiencia de bazo y optimizar las estrategias de tratamiento integrado de la medicina china y occidental.
Protocolo
El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por el Hospital de Salud Materno-Infantil del Condado de Changxing (número de aprobación: kyl1-1x-2023 (045)). Dado que se trató de un análisis retrospectivo de registros clínicos existentes, se dispensó el requisito de consentimiento informado. Las herramientas de investigación utilizadas en este protocolo se enumeran en la Tabla de Materiales.
1. Sujetos de estudio
Se recopilaron retrospectivamente datos clínicos de pacientes con infección persistente por virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) y un patrón de deficiencia del bazo, tratadas en el Hospital de Atención Sanitaria a la Madre y al Niño del Condado de Changxing desde marzo de 2024 hasta septiembre de 2025. Según el régimen terapéutico real, los pacientes que recibieron la Decocción Wandai (WDT) por vía oral además del tratamiento con interferón alfa-2b recombinante humano (rhIFN-α-2b) se asignaron al grupo de observación (n = 57), mientras que los pacientes que recibieron solo el tratamiento con rhIFN-α-2b se asignaron al grupo control (n = 68). Todos los datos de los casos se obtuvieron de los registros médicos electrónicos de pacientes ambulatorios, el sistema de información de laboratorio y otras bases de datos hospitalarias.
2. Criterios diagnósticos y de diferenciación de patrones
La infección persistente por VPH-AR se definió operacionalmente como la detección de al menos un genotipo idéntico de VPH-AR en dos muestras cervicales consecutivas obtenidas con un intervalo mínimo de 3 meses antes del tratamiento. En pacientes con infecciones múltiples, se consideró persistencia la presencia de al menos un genotipo de VPH-AR en ambos momentos14. Los pacientes podían presentar flujo vaginal anormal, manifestaciones inflamatorias cervicales locales o citología cervical anormal; sin embargo, se excluyeron aquellos pacientes con lesiones cervicales de alto grado o con malignidad cervical que requirieran cirugía inmediata, tratamiento físico o manejo oncológico.
La diferenciación de patrones de la medicina tradicional china (MTC) se realizó de acuerdo con los criterios sindrómicos para la «enfermedad de leucorrea» en los Principios Orientadores para la Investigación Clínica de Nuevos Medicamentos Chinos15. Se diagnosticó un patrón de deficiencia del bazo cuando estaban presentes al menos dos de las tres manifestaciones principales: aumento de la leucorrea, secreción blanca o amarillenta pálida y secreción líquida, junto con al menos una manifestación secundaria, que incluía tez pálida o amarillenta, fatiga o edema en las extremidades, apetito deficiente, deposiciones sueltas o molestias epigástricas o hipondríacas, además de hallazgos compatibles en la lengua y el pulso. La clasificación de patrones no utilizó un umbral numérico basado en la puntuación total. Para la evaluación de resultados, la puntuación total del síndrome de MTC comprendía ocho ítems: cantidad de leucorrea, color, consistencia, tez, fatiga o edema en las extremidades, apetito, consistencia de las heces y molestias epigástricas o hipondríacas, cada uno puntuado de 0 a 3 según criterios de gravedad preestablecidos (Tabla Suplementaria 1), lo que daba una puntuación total de 0 a 24; puntuaciones más altas indicaban mayor gravedad de los síntomas.
3. Criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión fueron pacientes mujeres de 18 a 65 años de edad; positividad para VPH de alto riesgo antes del tratamiento y cumplimiento de la definición de infección persistente; diferenciación del patrón de medicina tradicional china (MTC) compatible con leucorrea por deficiencia del bazo; tratamiento con rhIFN-α-2b solo o con WDT combinado con rhIFN-α-2b; disponibilidad de al menos pruebas de VPH antes y después del tratamiento, examen de microecología vaginal, puntuación del síndrome de MTC y datos de evaluación de la eficacia; y registros médicos y datos de seguimiento suficientes para el análisis de los resultados principales.
Los criterios de exclusión fueron embarazo o lactancia; lesiones intraepiteliales cervicales de alto grado, cáncer cervical u otras lesiones cervicales que requirieran intervención quirúrgica inmediata; enfermedad grave del corazón, hígado, riñón o sistema hematopoyético, tumor maligno o enfermedad de inmunodeficiencia; uso reciente de inmunosupresores, glucocorticoides u otros fármacos que pudieran afectar significativamente la función inmunitaria; uso concomitante de otros medicamentos anti-HPV, preparaciones de microecología vaginal, antibióticos u otros tratamientos que pudieran afectar la evaluación de la eficacia durante el tratamiento; enfermedad mental que impidiera la colaboración con el tratamiento o el seguimiento; y la ausencia de indicadores de observación principales que impidiera determinar los resultados del VPH o la eficacia clínica.
4. Métodos de tratamiento
Al grupo control se le administraron óvulos vaginales de rhIFN-α-2b. Antes de acostarse, se limpiaron la vulva y las manos, se colocó un protector de dedo tipo película y se introdujo el óvulo en el fondo del fornix vaginal posterior, cerca del cuello uterino. Cada ciclo de tratamiento con rhIFN-α-2b constaba de nueve administraciones vaginales, una cada dos días. Se prescribieron tres ciclos consecutivos, lo que correspondía a un total de 27 administraciones planificadas. Las pacientes con menstruación regular iniciaron la medicación al tercer día después de finalizar la menstruación, y la administración se suspendió durante la menstruación. Las pacientes con menstruación irregular utilizaron la medicación según el ciclo de tratamiento, suspendiéndola durante la menstruación. Las pacientes posmenopáusicas iniciaron el tratamiento al día siguiente de recibir la medicación. Durante el tratamiento, se aconsejó a las pacientes reducir la frecuencia de las relaciones sexuales y usar condones correctamente. La eficacia se evaluó tras completar tres ciclos consecutivos de tratamiento.
Al grupo de observación se le administró WDT además del tratamiento anterior. La receta incluía Codonopsis Radix (15 g), Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (15 g), Dioscoreae Rhizoma (30 g), Paeoniae Radix Alba (10 g), Atractylodis Rhizoma (10 g), Plantaginis Herba (10 g), Schizonepetae Spica Carbonisata (5 g), Citri Reticulatae Pericarpium (5 g), Bupleuri Radix (10 g) y Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (6 g). Los trozos para decocción herbal fueron suministrados por la farmacia china ambulatoria del Hospital de Atención Sanitaria a la Madre y al Niño del Condado de Changxing. Cada receta diaria se remojó en agua potable durante 30 min, con el nivel de agua aproximadamente 2–5 cm por encima de las hierbas, y se hirvió dos veces, durante 25 min en la primera decocción y 20 min en la segunda. Los dos extractos se combinaron y se ajustaron a un volumen final de 400 mL, tomando 200 mL por la mañana y 200 mL por la noche. La identidad de las drogas crudas, el peso dispensado y la conformidad con la receta fueron verificados por farmacéuticos licenciados en medicina tradicional china según el procedimiento operativo estándar de la farmacia del hospital, y se conservaron los registros del proveedor/lote, preparación y dispensación. Cada ciclo constaba de 14 días de tratamiento, y el tratamiento continuó durante tres ciclos, suspendiéndose durante la menstruación. La adherencia se evaluó retrospectivamente a partir de los registros de recetas y seguimiento. Se consideró adherente la finalización de los tres ciclos prescritos sin interrupción prematura del tratamiento registrada, mientras que la suspensión definida por el protocolo durante la menstruación no se consideró falta de adherencia. Cualquier interrupción prematura se registró como un resultado de seguridad por separado.
5. Indicadores de observación
- Eficacia clínica y resultados del VPH
La detección y genotipificación del ADN del VPH de alto riesgo (HR-HPV) se realizó mediante un ensayo comercial de genotipificación del VPH. Tras la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa, se llevó a cabo una hibridación en flujo continuo. El ensayo detecta los tipos VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68 y 81. Para este estudio, se definió HR-HPV como la presencia de cualquiera de los tipos VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 o 68.
Las muestras basales de células exfoliadas del cuello uterino se recolectaron dentro de los 7 días previos al primer curso de tratamiento. Las pruebas de seguimiento del VPH se realizaron tras cada curso de tratamiento a intervalos aproximadamente mensuales para determinar el tiempo hasta la primera conversión, y la muestra final post-tratamiento se recolectó aproximadamente 4 semanas después de completar el tercer curso. Tras eliminar suavemente el exceso de moco cervical, se insertó un cepillo cervical estéril en el orificio cervical y se rotó cinco veces, colocándose inmediatamente en el medio de preservación suministrado. Las muestras se etiquetaron con un identificador único del paciente y la fecha de recolección, se almacenaron a 4 °C y se analizaron dentro de las 48 h. Las muestras basales y de seguimiento se procesaron en el mismo laboratorio utilizando el mismo ensayo, plataforma y criterios de interpretación.
Cada corrida incluyó controles positivos y negativos especificados por el ensayo, junto con un control interno de amplificación y un control de hibridación con biotina, y los resultados solo se aceptaron cuando todos los controles requeridos fueron válidos. Las muestras con control interno fallido o patrón de hibridación indeterminado se reexplotaron y se volvieron a analizar. Si la repetición del análisis seguía siendo inválida, se solicitaba una nueva muestra. Durante el período del estudio, el laboratorio participó en el programa nacional de evaluación externa de la calidad para la genotipificación del VPH del Centro Nacional de Laboratorios Clínicos. La clasificación por grupo de estudio se realizó retrospectivamente durante la extracción de datos y, por lo tanto, no estuvo disponible para el personal del laboratorio en el momento de la interpretación de los resultados del VPH.
Los resultados post-tratamiento del HR-HPV se clasificaron en cuatro categorías mutuamente excluyentes: conversión completa a negativo, conversión parcial a negativo, positividad persistente o nuevo genotipo del VPH positivo. En pacientes con infecciones múltiples, la conversión completa requería que todos los genotipos basales del HR-HPV dejaran de ser detectables; la conversión parcial requería la eliminación de al menos uno, pero no todos, los genotipos basales; la positividad persistente indicaba la detección continua de uno o más genotipos basales sin detección de un nuevo genotipo; y si en el seguimiento se detectaba cualquier nuevo genotipo del HR-HPV, el caso se asignaba a la categoría de nuevo positivo para el análisis de cuatro categorías. La tasa efectiva total se definió como la proporción de pacientes con conversión completa o parcial. En pacientes positivos para VPH16 y/o VPH18 en la línea basal, la conversión específica para VPH16/18 requería que el genotipo o genotipos basales correspondientes del VPH16/18 dejaran de ser detectables, independientemente de si persistía otro genotipo del HR-HPV. El tiempo hasta la primera conversión del VPH se calculó desde el inicio del tratamiento hasta la primera conversión completa o parcial documentada. - Indicadores fisicoquímicos, enzimáticos y de puntuación de la microecología vaginal
Se recolectaron muestras de secreción vaginal antes y después del tratamiento para el examen microecológico vaginal, incluyendo el pH vaginal, peróxido de hidrógeno, esterasa leucocitaria, sialidasa, prueba de aminas y limpieza vaginal. También se extrajeron la puntuación de Nugent16, la puntuación de Donders17 y la determinación de microecología normal o alterada. De acuerdo con los informes microecológicos vaginales, se registró la predominancia de Lactobacillus, la detección de hongos, la detección de Trichomonas, anormalidades relacionadas con vaginosis bacteriana (BV) y las infecciones mixtas. Entre los pacientes sin predominancia de Lactobacillus en la línea basal, se evaluó la recuperación de la predominancia de Lactobacillus tras el tratamiento. El examen microecológico rutinario clasificó la predominancia de Lactobacillus sin identificación a nivel de especie y no distinguió entre cepas productoras y no productoras de H₂O₂. - Indicadores de la función inmune periférica
Se recolectó sangre venosa periférica antes y después del tratamiento. Los porcentajes de linfocitos T CD4+ y CD8+ se midieron mediante citometría de flujo utilizando un reactivo de cuatro colores para subconjuntos de linfocitos T, y se calculó la relación CD4+/CD8+. - Signos cervicales locales y hallazgos del examen ginecológico
Los signos cervicales locales se extrajeron de los registros del examen ginecológico, incluyendo ectropión del epitelio cilíndrico cervical, color anormal del cuello uterino, hipertrofia cervical, pólipos cervicales o cambios similares a neoplasia, y sangrado por contacto. - Magnitud de mejora de los resultados principales
Se calcularon las reducciones en la puntuación de Nugent, la puntuación de Donders y la puntuación total del síndrome de medicina tradicional china (TCM). Se evaluó la recuperación de la predominancia de Lactobacillus entre los pacientes sin predominancia de Lactobacillus en la línea basal, y la normalización microecológica se basó en la clasificación integrada final del informe rutinario de microecología vaginal.
6. Seguridad
Las reacciones adversas durante y después del tratamiento se extrajeron de los registros médicos y de seguimiento, incluyendo picazón vaginal, sensación de ardor vaginal y otros síntomas. Las anomalías microecológicas vaginales detectadas mediante análisis de laboratorio no se clasificaron como eventos adversos a menos que en el registro médico o de seguimiento se documentara un diagnóstico clínico o síntoma correspondiente.
7. Métodos estadísticos
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando software estadístico. Los datos cuantitativos se probaron primero por normalidad. Los datos con distribución normal se expresaron como media ± desviación estándar, y las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba t para muestras independientes, mientras que las comparaciones dentro del grupo antes y después del tratamiento se realizaron utilizando la prueba t pareada. Los datos sin distribución normal se expresaron como mediana (rango intercuartílico), y las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney, mientras que las comparaciones dentro del grupo antes y después del tratamiento se realizaron utilizando la prueba de rangos con signo de Wilcoxon. Los datos de conteo se expresaron como número de casos y porcentaje, y las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba χ2 o la prueba exacta de Fisher. Los datos clasificados se analizaron utilizando la prueba de suma de rangos.
Para examinar la solidez de la asociación entre el tratamiento y la tasa de efectividad total respecto a las diferencias basales medidas, se ajustó una regresión de Poisson modificada con varianza robusta, incluyendo como covariables el grupo de tratamiento, la edad, la duración de la enfermedad, el índice de masa corporal, el número basal de genotipos positivos para VPH y el estado basal de VPH16/18. Se informaron riesgos relativos ajustados (RR) e intervalos de confianza del 95 % (IC). La asociación pos tratamiento entre el predominio de Lactobacillus y el estado normal de peróxido de hidrógeno se examinó de forma exploratoria mediante la prueba χ2, utilizando tabulaciones cruzadas específicas por grupo de tratamiento para evaluar la consistencia de la dirección. Se consideró estadísticamente significativo un valor de P < 0,05.
Resultados
Comparison of baseline characteristics
Before treatment, no statistically significant differences were observed between the two groups in age, disease duration, body mass index (BMI), menstrual status, number of HPV-infected genotypes, or other baseline characteristics (P > 0.05; Table 1).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Age (years) | 41.37±8.21 | 42.07±8.75 | t=-0.461 | 0.645 |
| Disease duration (months) | 14.82±5.76 | 15.26±6.14 | t=-0.410 | 0.682 |
| BMI (kg/m²) | 22.67±2.58 | 22.94±2.64 | t=-0.573 | 0.567 |
| Regular menstruation | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.120 | 0.942 |
| Irregular menstruation | 10 (17.54) | 13 (19.12) | ||
| Menopause | 5 (8.77) | 5 (7.35) | ||
| Single genotype infection | 36 (63.16) | 42 (61.76) | χ2=0.026 | 0.873 |
| Multiple genotype infection | 21 (36.84) | 26 (38.24) | ||
| HPV16/18 positive | 20 (35.09) | 25 (36.76) | χ2=0.038 | 0.846 |
| Number of HPV-positive genotypes | 1.39±0.53 | 1.41±0.58 | t=-0.259 | 0.796 |
| TCT NILM | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.000 | 1 |
| TCT ASC-US | 10 (17.54) | 12 (17.65) | ||
| TCT LSIL | 5 (8.77) | 6 (8.82) | ||
| Baseline vaginal pH | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| Baseline CD4+/CD8+ | 1.17±0.25 | 1.15±0.27 | t=0.441 | 0.66 |
| Baseline total TCM syndrome score (points) | 18.46±4.09 | 18.22±4.36 | t=0.309 | 0.758 |
Table 1: Baseline characteristics of the two groups. Baseline demographic and clinical characteristics of the observation and control groups, including age, disease duration, body mass index, menstrual status, HPV infection characteristics, cervical cytology findings, vaginal pH, CD4+/CD8+ ratio, and total traditional Chinese medicine syndrome score.
Comparison of clinical efficacy and HPV outcomes
After treatment, the total effective rate was higher in the observation group than in the control group (89.47% vs. 72.06%; χ2 = 5.878, P = 0.015), and the association remained after adjustment for measured baseline covariates (adjusted RR = 1.23, 95% CI 1.08–1.40, P = 0.002). Complete conversion to negative occurred in 66.67% and 45.59% of patients, respectively; however, the overall four-category HPV outcome distribution did not reach statistical significance (χ2 = 7.406, P = 0.060). The time to first HPV conversion was shorter in the observation group (P = 0.028), whereas the HPV16/18-specific conversion rate did not differ significantly between groups (70.00% vs. 48.00%, P = 0.138; Table 2). In exploratory analyses stratified by baseline HPV16/18 status, complete HR-HPV conversion occurred in 1/20 (5.00%) versus 0/25 (0.00%) HPV16/18-positive patients (Fisher’s exact P = 0.444) and in 37/37 (100.00%) versus 31/43 (72.09%) HPV16/18-negative patients (Fisher’s exact P < 0.001) in the observation and control groups, respectively. Most HPV16/18-positive infections were multiple-type infections at baseline (17/20 and 24/25, respectively; Supplementary Table 1).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Total effective rate | 51 (89.47) | 49 (72.06) | χ2=5.878 | 0.015 |
| Complete conversion to negative | 38 (66.67) | 31 (45.59) | χ2=7.406 | 0.06 |
| Partial conversion to negative | 13 (22.81) | 18 (26.47) | ||
| Persistent positivity | 5 (8.77) | 15 (22.06) | ||
| Newly positive HPV genotype | 1 (1.75) | 4 (5.88) | ||
| HPV16/18 conversion to negative | 14/20 (70.00) | 12/25 (48.00) | χ2=2.204 | 0.138 |
| Time to first HPV conversion (months, effective cases) | 2.25±0.74 | 2.59±0.76 | t=-2.238 | 0.028 |
Table 2: Clinical efficacy and HPV outcomes after treatment. Post-treatment clinical efficacy and HPV outcomes in the observation and control groups, including complete conversion to negative, partial conversion to negative, persistent positivity, newly positive HPV genotype, total effective rate, HPV16/18-specific conversion, and time to first HPV conversion. The overall comparison across the four HPV outcome categories was χ2 = 7.406, P = 0.060.
Comparison of physicochemical and enzymatic indicators of vaginal microecology
Before treatment, no differences were observed in vaginal microecological examination results between the two groups (P > 0.05). After treatment, vaginal pH was lower in the observation group than in the control group (P < 0.001), and the reduction in vaginal pH was greater in the observation group (P = 0.004). In addition, the rate of normal hydrogen peroxide status and the proportion of vaginal cleanliness grade I–II were higher in the observation group than in the control group (P = 0.015 and P = 0.007, respectively), whereas leukocyte esterase positivity and amine-test positivity were lower (P = 0.022 and P = 0.026, respectively). The difference in sialidase positivity between the two groups was not statistically significant (P = 0.055; Table 3).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Vaginal pH (before treatment) | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | t=-0.489 | 0.626 |
| Vaginal pH (after treatment) | 4.54±0.31 | 4.78±0.34 | t=-4.150 | <0.001 |
| Reduction in vaginal pH | 0.63±0.36 | 0.43±0.41 | t=2.906 | 0.004 |
| Normal hydrogen peroxide (before treatment) | 19 (33.33) | 21 (30.88) | χ2=0.086 | 0.77 |
| Normal hydrogen peroxide (after treatment) | 43 (75.44) | 37 (54.41) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Leukocyte esterase positive (before treatment) | 41 (71.93) | 50 (73.53) | χ2=0.040 | 0.841 |
| Leukocyte esterase positive (after treatment) | 17 (29.82) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
| Sialidase positive (before treatment) | 31 (54.39) | 39 (57.35) | χ2=0.111 | 0.739 |
| Sialidase positive (after treatment) | 12 (21.05) | 25 (36.76) | χ2=3.673 | 0.055 |
| Amine test positive (before treatment) | 29 (50.88) | 35 (51.47) | χ2=0.004 | 0.947 |
| Amine test positive (after treatment) | 10 (17.54) | 24 (35.29) | χ2=4.934 | 0.026 |
| Vaginal cleanliness grade I-II (before treatment) | 18 (31.58) | 20 (29.41) | χ2=0.069 | 0.793 |
| Vaginal cleanliness grade I-II (after treatment) | 45 (78.95) | 38 (55.88) | χ2=7.394 | 0.007 |
Table 3: Vaginal physicochemical and enzymatic indicators before and after treatment. Comparison of vaginal pH, hydrogen peroxide status, leukocyte esterase positivity, sialidase positivity, amine-test positivity, and vaginal cleanliness grade before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of vaginal flora and pathogenic microorganism detection
After treatment, Lactobacillus predominance was more frequent in the observation group than in the control group (P = 0.008), whereas fungal detection, bacterial vaginosis (BV)-related abnormalities, and mixed infection were less frequent (P < 0.05). Trichomonas detection did not differ between groups (P = 0.500; Table 4). Across all patients, normal post-treatment hydrogen peroxide status was more frequent when Lactobacillus predominance was present than when it was absent (62/81 [76.54%] vs. 18/44 [40.91%]; χ2 = 15.714, P < 0.001). The same direction was observed in the observation group (84.09% vs. 46.15%) and the control group (67.57% vs. 38.71%).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Lactobacillus predominance (before treatment) | 20 (35.09) | 22 (32.35) | χ2=0.104 | 0.747 |
| Lactobacillus predominance (after treatment) | 44 (77.19) | 37 (54.41) | χ2=7.055 | 0.008 |
| Fungal detection (before treatment) | 7 (12.28) | 9 (13.24) | χ2=0.025 | 0.874 |
| Fungal detection (after treatment) | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Trichomonas detection (before treatment) | 2 (3.51) | 3 (4.41) | Fisher | 1 |
| Trichomonas detection (after treatment) | 0 (0.00) | 2 (2.94) | Fisher | 0.5 |
| BV-related abnormalities (before treatment) | 30 (52.63) | 36 (52.94) | χ2=0.001 | 0.972 |
| BV-related abnormalities (after treatment) | 9 (15.79) | 23 (33.82) | χ2=5.295 | 0.021 |
| Mixed infection (before treatment) | 13 (22.81) | 16 (23.53) | χ2=0.009 | 0.924 |
| Mixed infection (after treatment) | 4 (7.02) | 14 (20.59) | χ2=4.633 | 0.031 |
Table 4: Vaginal flora and microorganism detection before and after treatment. Comparison of Lactobacillus predominance, fungal detection, Trichomonas detection, bacterial vaginosis-related abnormalities, and mixed infection before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of peripheral T-cell subset indicators
Before treatment, no between-group differences were observed in T-cell subset measures (P > 0.05). After treatment, the CD4+ T-cell percentage was higher in the observation group than in the control group (P = 0.006), the CD8+ T-cell percentage was lower (P = 0.024), and the CD4+/CD8+ ratio was higher (P < 0.001). The increase in CD4+ T cells, the decrease in CD8+ T cells, and the increase in the CD4+/CD8+ ratio were also greater in the observation group (P < 0.001, P = 0.004, and P < 0.001, respectively; Figure 1).
Figure 1: Peripheral T-cell subset measures before and after treatment. (A) CD4+ T-cell percentages before and after treatment and the corresponding increase. (B) CD8+ T-cell percentages before and after treatment and the corresponding decrease. (C) CD4+/CD8+ ratios before and after treatment and the corresponding increase. Changes in CD4+ and CD8+ T cells are expressed as percentage points, whereas changes in the CD4+/CD8+ ratio are unitless. #P < 0.05 versus the corresponding pretreatment value; &P < 0.05 versus the observation group. Please click here to view a larger version of this figure.
Comparison of local cervical signs and gynecological examination findings
After treatment, the incidences of abnormal cervical color and contact bleeding were lower in the observation group than in the control group (P = 0.015 and P = 0.038, respectively). No between-group differences were observed in cervical columnar epithelial ectropion, cervical hypertrophy, or cervical polyps/neoplasm-like changes (P > 0.05; Table 5).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Cervical columnar epithelial ectropion (before treatment) | 34 (59.65) | 42 (61.76) | χ2=0.058 | 0.809 |
| Cervical columnar epithelial ectropion (after treatment) | 15 (26.32) | 27 (39.71) | χ2=2.492 | 0.114 |
| Abnormal cervical color (before treatment) | 46 (80.70) | 55 (80.88) | χ2=0.001 | 0.98 |
| Abnormal cervical color (after treatment) | 14 (24.56) | 31 (45.59) | χ2=5.950 | 0.015 |
| Cervical hypertrophy (before treatment) | 22 (38.60) | 25 (36.76) | χ2=0.044 | 0.833 |
| Cervical hypertrophy (after treatment) | 9 (15.79) | 19 (27.94) | χ2=2.634 | 0.105 |
| Cervical polyps/neoplasm-like changes (before treatment) | 5 (8.77) | 7 (10.29) | χ2=0.083 | 0.774 |
| Cervical polyps/neoplasm-like changes (after treatment) | 3 (5.26) | 5 (7.35) | Fisher | 0.726 |
| Contact bleeding (before treatment) | 26 (45.61) | 32 (47.06) | χ2=0.026 | 0.872 |
| Contact bleeding (after treatment) | 6 (10.53) | 17 (25.00) | χ2=4.326 | 0.038 |
Table 5: Local cervical examination findings before and after treatment. Comparison of cervical columnar epithelial ectropion, abnormal cervical color, cervical hypertrophy, cervical polyps or neoplasm-like changes, and contact bleeding before and after treatment in the observation and control groups.
Comparison of improvement magnitude in major outcomes
The reductions in Nugent score, Donders score, and total TCM syndrome score were greater in the observation group than in the control group (all P < 0.001). The recovery rate of Lactobacillus predominance and the rate of microecological normalization were also higher in the observation group (81.08% vs. 58.70%, P = 0.029; 70.18% vs. 50.00%, P = 0.022; Table 6).
| Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value | |
| Reduction in Nugent score (points) | 3.21±1.68 | 2.16±1.55 | t=3.628 | <0.001 |
| Reduction in Donders score (points) | 3.05±1.44 | 2.03±1.37 | t=4.056 | <0.001 |
| Reduction in total TCM syndrome score (points) | 11.74±3.91 | 8.38±3.78 | t=4.865 | <0.001 |
| Recovery of Lactobacillus predominance | 30/37 (81.08) | 27/46 (58.70) | χ2=4.777 | 0.029 |
| Microecological normalization | 40 (70.18) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
Table 6: Additional change-score and microecological normalization outcomes. Comparison of reductions in Nugent score, Donders score, and total traditional Chinese medicine syndrome score, together with recovery of Lactobacillus predominance and microecological normalization, between the observation and control groups.
Safety and adverse reactions
During treatment, recorded adverse events occurred in 15/57 (26.32%) patients in the observation group and 29/68 (42.65%) patients in the control group; the between-group difference did not reach statistical significance (P = 0.057). Increased vaginal discharge, vulvovaginal candidiasis, and bacterial vaginosis were recorded less frequently in the observation group (P = 0.040, P = 0.034, and P = 0.049, respectively), whereas gastrointestinal discomfort was numerically more frequent (12.28% vs. 2.94%; Fisher’s exact P = 0.078). These individual comparisons should not be interpreted as evidence of an overall safety advantage (Table 7).
| Adverse reaction/safety indicator | Observation group (n=57) | Control group (n=68) | Statistic | P value |
| Vaginal itching | 6 (10.53) | 14 (20.59) | χ2=2.336 | 0.126 |
| Vaginal burning sensation | 4 (7.02) | 11 (16.18) | χ2=2.463 | 0.117 |
| Lower abdominal distension | 5 (8.77) | 12 (17.65) | χ2=2.079 | 0.149 |
| Increased vaginal discharge | 8 (14.04) | 20 (29.41) | χ2=4.218 | 0.04 |
| Abnormal vaginal bleeding | 1 (1.75) | 3 (4.41) | Fisher | 0.625 |
| Vulvovaginal candidiasis | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| Bacterial vaginosis | 4 (7.02) | 13 (19.12) | χ2=3.864 | 0.049 |
| Gastrointestinal discomfort | 7 (12.28) | 2 (2.94) | Fisher | 0.078 |
| Treatment discontinuation | 1 (1.75) | 4 (5.88) | Fisher | 0.375 |
| Total adverse reactions | 15 (26.32) | 29 (42.65) | χ2=3.626 | 0.057 |
Table 7: Recorded adverse events during treatment. Comparison of recorded adverse events in the observation and control groups, including vaginal itching, vaginal burning sensation, lower abdominal distension, increased vaginal discharge, abnormal vaginal bleeding, vulvovaginal candidiasis, bacterial vaginosis, gastrointestinal discomfort, treatment discontinuation, and total adverse reactions.
Data Availability
The deidentified participant-level raw data supporting the conclusions of this study are provided in Supplementary File 1.
Supplementary Table 1: Scoring criteria for the traditional Chinese medicine syndrome score.
Scoring criteria for the eight items included in the total traditional Chinese medicine syndrome score. Each item is scored from 0–3 based on symptom severity, with higher scores indicating greater severity. Please click here to download this file.
Supplementary Table 2: Exploratory HPV outcomes stratified by baseline HPV16/18 status.
Exploratory comparison of HPV outcomes according to baseline HPV16/18 status. HPV16/18-negative patients had HR-HPV infection involving one or more of the other HR-HPV genotypes included in the assay. Individual non-16/18 genotype labels were not retained in the deidentified analytic dataset; therefore, type-specific clearance estimates for individual non-16/18 genotypes were not reconstructed. These analyses were exploratory. Please click here to download this file.
Supplementary File 1: The deidentified participant-level raw data for the protocol. Please click here to download this file.
Discusión
Este estudio retrospectivo encontró que el tratamiento con WDT más rhIFN-α-2b se asoció con resultados más favorables en relación con el VPH y con la microecología vaginal rutinaria en comparación con rhIFN-α-2b solo, junto con diferencias en las mediciones de subpoblaciones periféricas de linfocitos T, mientras que la tasa general de eventos adversos registrados no difirió significativamente entre los grupos. Estos hallazgos justifican una evaluación prospectiva adicional de WDT como tratamiento complementario y deben interpretarse a la luz del diseño no aleatorizado y de la determinación retrospectiva de los resultados.
Desde una perspectiva virológica, la tasa total efectiva más alta y el tiempo más corto hasta la primera conversión favorecieron al grupo de observación, aunque la distribución global de los resultados de VPH en cuatro categorías no presentó diferencias estadísticas. El análisis de sensibilidad ajustado mostró una asociación similar respecto a la tasa total efectiva, aunque el diseño retrospectivo no permite establecer causalidad. Esto podría deberse en parte a que el rhIFN-α-2b, como tratamiento antiviral tópico, ha demostrado valor clínico, y los estudios sobre la medicina china combinada con rhIFN-α-2b en infecciones cervicales por VPH o lesiones relacionadas también sugieren beneficios potenciales en la eliminación del VPH y en indicadores relacionados con la inmunidad18,19. Sin embargo, la eliminación de la infección persistente por VPH de alto riesgo no depende únicamente de la terapia antiviral tópica, sino que también se ve afectada por el estado inmunitario del huésped, la inflamación local cervical y vaginal, y la estabilidad del microecosistema20. Incluso con un tratamiento estandarizado con interferón, puede producirse una conversión lenta a negativo o una positividad persistente debido a barreras locales dañadas, inflamación crónica o respuestas inmunitarias celulares insuficientes21. La adición de WDT podría mejorar el entorno local en el que actúa el interferón mediante la corrección de la deficiencia del bazo con acumulación de humedad, la reducción de la leucorrea anormal y la disminución de la irritación inflamatoria local. Estudios previos han reportado que la medicina china combinada con interferón puede mejorar la eficacia clínica del tratamiento de la infección por VPH de alto riesgo y mejorar la secreción vaginal anormal y los síntomas relacionados22,23, lo cual es consistente con los hallazgos actuales. La proporción específica de conversión para VPH16/18 fue numéricamente mayor en el grupo de observación que en el grupo control, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de los pacientes positivos para VPH16/18 presentaban infección por múltiples tipos al inicio; por lo tanto, la conversión completa del VPH de alto riesgo en este subgrupo dependió tanto de la eliminación de los genotipos concurrentes como del VPH16/18. En el subgrupo exploratorio negativo para VPH16/18, la conversión completa del VPH de alto riesgo fue más frecuente en el grupo de observación; sin embargo, el estudio no tuvo potencia suficiente para comparaciones estratificadas por genotipo, no se prespecificó ningún análisis de interacción, y las etiquetas individuales de genotipos no-16/18 no estaban disponibles en el conjunto de datos analíticos desidentificados. Por consiguiente, estos hallazgos en subgrupos deben interpretarse con cautela y no permiten establecer una eficacia diferencial según el genotipo del VPH.
Los resultados microecológicos vaginales también mostraron una mayor mejora tras el tratamiento en el grupo de observación. El Lactobacillus vaginal es un componente clave de la homeostasis microecológica vaginal y contribuye al mantenimiento de un ambiente ácido mediante la producción de ácido láctico, peróxido de hidrógeno y sustancias antibacterianas, limitando así la proliferación excesiva de patógenos oportunistas24. Cuando el pH aumenta o el Lactobacillus disminuye o pierde su función, la barrera local se debilita y aumenta el riesgo de flora asociada a vaginosis bacteriana (VB), infección fúngica e infección mixta; esto también podría favorecer condiciones para una infección persistente por VPH25. La asociación entre el predominio de Lactobacillus y el estado normal de producción de peróxido de hidrógeno fue consistente en ambos grupos de tratamiento, lo que respalda una relación interna entre estos indicadores microecológicos habituales. Sin embargo, el ensayo no identificó especies de Lactobacillus ni la producción de H₂O₂ específica por cepas; por lo tanto, estos hallazgos no pueden demostrar la restauración de una comunidad de Lactobacillus específicamente protectora. Estudios sobre la intervención con WDT en vaginitis y síntomas vaginales locales han mostrado mejoría de los síntomas vaginales y regulación del entorno local26, lo cual concuerda con la recuperación del predominio de Lactobacillus y la mejora de la microecología observada en el presente estudio. No obstante, aunque la tasa de positividad de sialidasa mostró una tendencia decreciente, la diferencia no alcanzó significancia estadística. Esto podría estar relacionado con la gravedad de la VB, los puntos temporales de muestreo y la sensibilidad del método de detección.
Los cambios en los subconjuntos periféricos de linfocitos T deben interpretarse como alteraciones en la composición inmunitaria sistémica, y no como evidencia directa de una inmunidad anti-HPV mejorada. Aunque el grupo de observación mostró una mayor relación CD4+/CD8+ después del tratamiento y una disminución más pronunciada en el porcentaje de linfocitos T CD8+ periféricos, las células T citotóxicas CD8+ son importantes en las respuestas antivirales, y un porcentaje periférico más bajo no es inherentemente beneficioso. No se midieron la función de las células T específicas para el VPH ni la inmunidad mucosa cervicovaginal; por lo tanto, la relación entre estos cambios periféricos y la eliminación local del virus sigue siendo incierta. En consecuencia, los cambios paralelos en las mediciones virológicas y en la inmunidad periférica deben considerarse como generadores de hipótesis, y no como evidencia de un mecanismo inmunitario causal. La tasa numéricamente más baja de eventos adversos registrados en el grupo de observación no fue estadísticamente significativa, por lo que no debe interpretarse como un efecto protector de WDT. La frecuencia más baja de varios eventos vaginales locales fue cualitativamente coherente con los hallazgos microecológicos de rutina, mientras que la molestia gastrointestinal fue numéricamente más frecuente en el grupo de observación. Sin embargo, la identificación de eventos adversos dependió de la documentación clínica retrospectiva; por lo tanto, no puede descartarse la subregistración de eventos leves o transitorios, ni una documentación diferencial. Se necesitan estudios prospectivos con vigilancia predefinida de eventos adversos para aclarar el perfil de seguridad.
Aunque las características basales medidas eran comparables y el análisis de sensibilidad ajustó por los covariables basales registrados, la frecuencia de relaciones sexuales, el método anticonceptivo, el estado de VPH del compañero, la historia de vaginitis recurrente, el tabaquismo, el consumo de alcohol y otros factores de estilo de vida no estaban disponibles de forma consistente en los registros retrospectivos y no pudieron ajustarse. Por lo tanto, podría persistir un sesgo residual, y las asociaciones observadas entre grupos no deben interpretarse como efectos causales del tratamiento. Además, las etiquetas individuales de genotipos no 16/18 no se conservaron en el conjunto de datos analítico desidentificado, lo que limita análisis más detallados específicos por tipo en cuanto a la eliminación y persistencia. La duración del seguimiento fue relativamente limitada y fue insuficiente para evaluar la negatividad prolongada del VPH, la tasa de recurrencia o la progresión de lesiones cervicales. Se necesitan estudios prospectivos, multicéntricos y con muestras grandes y un seguimiento prolongado para verificar aún más estos hallazgos.
Conclusión:
En pacientes con infección persistente por VPH de alto riesgo y un patrón de deficiencia de bazo, el tratamiento con WDT más rhIFN-α-2b se asoció con resultados más favorables respecto a los parámetros relacionados con el VPH, la microecología vaginal, los subconjuntos periféricos de linfocitos T y los síntomas, en comparación con el uso de rhIFN-α-2b solo. No se observó una diferencia significativa entre los grupos en la tasa general de eventos adversos registrados. Dado que la asignación del tratamiento fue no aleatoria y varios posibles factores de confusión no estuvieron disponibles, estos hallazgos deben interpretarse como asociaciones y requieren confirmación prospectiva.
Divulgaciones
El autor declara que no tiene conflictos de intereses.
Agradecimientos
Este estudio fue financiado por la Oficina Municipal de Ciencia y Tecnología de Huzhou (Concesión No. 2023GY58).
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Kit de diagnóstico 21 HPV GenoArray | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBGA-21PKG | Varios lotes clínicos, rastreables en los registros del laboratorio |
| Reactivo BD Multitest CD3 FITC/CD8 PE/CD45 PerCP/CD4 APC | BD Biosciences | Cat. No. 340499 | Varios lotes clínicos, rastreables en los registros del laboratorio |
| Instrumento rápido de hibridación molecular de ácidos nucleicos | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HMM-2 | Modelo del instrumento |
| Kit de recolección de muestras femeninas | HybriBio Ltd., Chaozhou, Guangdong, China | HBCK-F | Recolección de células exfoliadas cervicales |
| Citómetro de flujo | Mindray, Shenzhen, China | BriCyte E6 | Modelo del instrumento |
| Analizador de amplificación de ADN del VPH | Hangzhou Bioer Technology Co., Ltd., Hangzhou, China | TC-96/G/H6 | Modelo del instrumento |
| Supositorio vaginal de interferón humano recombinante α-2b | Changchun Institute of Biological Products Co., Ltd. | 500,000 UI/pieza | Número de aprobación nacional de medicamentos S19991019; varios lotes clínicos, rastreables en los registros farmacéuticos |
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