Este estudio de cohorte prospectivo evaluó características digitales de las heridas, termografía y marcadores inflamatorios locales en quemaduras, úlceras crónicas y heridas por reconstrucción de mano. Los modelos multimodales mostraron una discriminación modesta validada internamente, sin mejora significativa frente a la evaluación clínica, lo que respalda únicamente una estratificación exploratoria de riesgos y requiere validación externa antes de su uso clínico.
Artículo de investigación
Marcadores digitales e inflamatorios tempranos de la cicatrización retardada en quemaduras, úlceras y reconstrucción de la mano: un estudio de cohorte prospectivo
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11 de septiembre de 2026
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Resumen
Resumen
La cicatrización tardía se evalúa de manera diferente en quemaduras, úlceras crónicas y heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano, aunque estos pacientes suelen ser atendidos en el mismo servicio de heridas. Este estudio de cohorte prospectivo de un solo centro evaluó si las características digitales estandarizadas de la herida, la termografía y los marcadores inflamatorios locales mejoraban la evaluación temprana del riesgo de cicatrización tardía en estas tres categorías. Los adultos inscritos entre el 1 de enero de 2024 y el 31 de diciembre de 2025 se sometieron a fotografía basal de la herida, imagen térmica y muestreo del líquido de la herida. La cicatrización tardía se definió mediante criterios específicos preestablecidos para cada tipo de herida. Se ajustaron modelos clínicos, de características digitales, de marcadores inflamatorios, combinados basales y actualizados al día 7, incluyendo forzadamente el tipo de herida en cada modelo, y se validaron internamente con 1000 muestras de arranque (bootstrap). De 168 pacientes (57 con quemaduras, 70 con úlceras crónicas y 41 con heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano), 59 (35,1 %) cumplieron los criterios de cicatrización tardía. Las heridas con cicatrización tardía eran más profundas y presentaban mayor cantidad de esfacelo y tejido necrótico, puntuaciones más altas de exudado y diferencias mayores entre la temperatura de la herida y la de referencia, así como concentraciones más elevadas de interleucina-6 (IL-6); otras diferencias resultaron imprecisas. Las AUC aparentes fueron 0,691 para el modelo clínico, 0,717 para el modelo combinado basal y 0,715 para el modelo actualizado temprano. Las AUC correspondientes corregidas por optimismo fueron 0,632, 0,660 y 0,649. El modelo combinado basal no mejoró significativamente la discriminación respecto al modelo clínico (ΔAUC 0,026; DeLong p = 0,400), y la adición de la reducción del área al día 7 no mejoró el modelo combinado basal (ΔAUC -0,002; p = 0,662). Por lo tanto, estos modelos mostraron un rendimiento modesto con validación interna, sin alcanzar la preparación clínica. En la actualidad, sirven principalmente como un marco generador de hipótesis para la estratificación temprana del riesgo. Se requiere validación externa independiente y evaluación prospectiva del impacto antes de su implementación.
Introducción
La cicatrización tardía de heridas sigue siendo un problema clínico en quemaduras, úlceras crónicas y reconstrucciones quirúrgicas de tejidos blandos. Estas afecciones difieren en su causa y en las expectativas de tiempo de cicatrización, pero con frecuencia un servicio especializado de heridas debe tomar tempranamente la misma decisión operativa: qué heridas requieren un monitoreo más estrecho, una evaluación especializada más precoz o una intensificación del diagnóstico. Las quemaduras pueden requerir escisión o injerto oportunos1,2, las úlceras crónicas reflejan factores interrelacionados como perfusión, presión, neuropatía, infección y factores metabólicos3,4, y las heridas reconstructivas pueden presentar fallo por dehiscencia, infección o compromiso del colgajo o del injerto. Un modelo unificado solo es clínicamente relevante si se conserva explícitamente el tipo de herida y se evalúa la heterogeneidad en lugar de asumirla como inexistente.
Las úlceras crónicas representan un problema diferente pero igualmente difícil. Estas heridas suelen persistir debido a una perfusión deficiente, infección, neuropatía, presión, edema, enfermedad metabólica o inflamación local excesiva. Modelos de heridas crónicas a gran escala han demostrado que factores a nivel de la herida, como área, profundidad, duración, ubicación y etiología, contribuyen significativamente a la predicción de la cicatrización3. En las úlceras del pie diabético, el cambio porcentual temprano en el área de la herida ha demostrado predecir la cicatrización completa posterior, siendo la reducción del área a las 4 semanas un punto de referencia práctico para identificar heridas que probablemente no sanarán con el tratamiento estándar únicamente4. Sin embargo, esperar varias semanas para determinar si una herida está respondiendo puede ser demasiado lento en el caso de heridas con alto riesgo de infección, pérdida de tejido o fracaso reconstructivo.
La evaluación digital de heridas ofrece una forma de hacer que la evaluación temprana sea más objetiva. La fotografía estandarizada de heridas y la planimetría calibrada pueden cuantificar el área de la herida y los cambios en la superficie de manera más consistente que la estimación visual por sí sola5. La medición basada en imágenes también permite extraer características adicionales del lecho de la herida, incluyendo el porcentaje de esfacelo, tejido necrótico, eritema, apariencia relacionada con el exudado y la heterogeneidad de la textura. Los métodos digitales de medición basados en teléfonos inteligentes y en ImageJ han sido evaluados cada vez más como herramientas prácticas para la evaluación del área de heridas en entornos clínicos y similares a los clínicos6. Sin embargo, la mayoría de las evaluaciones rutinarias de heridas aún dependen únicamente de la reducción del área, lo que podría pasar por alto cambios tempranos en la calidad del tejido que preceden al cierre retardado.
La imagen térmica proporciona otra dimensión no invasiva para la evaluación de heridas. La variación de temperatura local puede reflejar actividad inflamatoria, perfusión alterada, carga bacteriana o estrés tisular, dependiendo del tipo de herida y del momento temporal. Se ha investigado el análisis de la textura térmica para predecir las trayectorias de cicatrización de úlceras venosas de la pierna, lo que sugiere que la heterogeneidad térmica podría contener información pronóstica adicional más allá del tamaño de la herida7. Recientes revisiones también describen la termografía en el punto de atención como un complemento prometedor para el monitoreo de heridas, especialmente cuando se interpreta junto con características clínicas e imágenes, y no como una prueba diagnóstica aislada8. Por lo tanto, en poblaciones heterogéneas de heridas, la evaluación térmica podría ayudar a captar señales fisiológicas que no son visibles en fotografías convencionales.
A pesar de las diferentes etiologías, las tres categorías de heridas comparten procesos medibles relevantes para la reparación: carga tisular, activación inflamatoria, renovación de la matriz, perfusión local y cambio temprano en el área de la herida. Las citocinas en el líquido de la herida pueden reflejar la respuesta tisular local9,10, mientras que la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) refleja la actividad de proteasas y la degradación de la matriz extracelular, y se ha asociado con una mala cicatrización de las úlceras del pie diabético11. Estos dominios compartidos proporcionan una base biológica para probar un modelo común, pero no establecen que los efectos predictivos sean idénticos entre las categorías de heridas.
La mayoría de los estudios publicados se centran en un solo tipo de herida o en un único dominio de medición, mientras que las clínicas mixtas de heridas utilizan equipos de imagen compartidos y flujos de trabajo comunes de evaluación. Por lo tanto, un modelo agrupado podría reducir la fragmentación del flujo de trabajo, pero su valor clínico depende de una especificación transparente del modelo, validación interna, calibración y evaluación explícita de subgrupos12. Los resultados específicos según el tipo de herida y los análisis de interacción son salvaguardas necesarias, ya que los tiempos de cicatrización no son intercambiables.
A pesar de los procesos fisiológicos compartidos en la reparación de tejidos, persiste una brecha en la integración de evaluaciones multimodales en poblaciones de heridas diversas en entornos clínicos rutinarios. Planteamos la hipótesis de que un nuevo modelo agrupado, ajustado por tipo de herida, que combine características clínicas, digitales, térmicas e inflamatorias tempranas, mejoraría la predicción temprana de cicatrización retardada en comparación con la evaluación clínica estándar por sí sola, preservando explícitamente la heterogeneidad etiológica. Por consiguiente, el objetivo principal fue evaluar las asociaciones de estas características tempranas con la cicatrización retardada y comparar los modelos clínicos y multimodales preespecificados. El análisis también evaluó el desempeño dentro de cada categoría de herida, las interacciones entre tipo de herida y predictores, y la sensibilidad frente a la exposición a tratamientos posteriores a la línea base. Dado el diseño de desarrollo en un solo centro, todas las estimaciones de desempeño se consideraron exploratorias y validadas internamente, más que listas para su implementación. Si se valida externamente, este marco podría influir finalmente en la toma de decisiones clínicas al clasificar las heridas de alto riesgo para una intervención especializada más temprana y optimizar la asignación de recursos en servicios mixtos de heridas.
Protocolo
El estudio fue revisado y aprobado antes de su inicio por el Comité de Ética del Hospital General del Mando del Teatro Norte (número de aprobación Y(2023)455; fecha de aprobación 11 de noviembre de 2023). El Comité de Ética dispensó el requisito de consentimiento informado por escrito porque el estudio fue estrictamente observacional y no interventivo. Los registros clínicos, fotografías de las heridas, imágenes térmicas, muestras de líquido o hisopos de la herida y los datos de biomarcadores fueron desidentificados y codificados con identificadores únicos del estudio; la clave de reidentificación se almacenó por separado y solo era accesible para el personal autorizado del estudio. Los detalles de todos los reactivos, equipos, modelo de cámara térmica y nombres/versiones/RRID del software utilizados se enumeran en la Tabla de Materiales.
Diseño del estudio y entorno
Este estudio de cohorte observacional prospectivo se realizó en el Departamento de Cirugía de Quemados y Plástica y en la Unidad de Cirugía de la Mano de un hospital docente terciario entre el 1 de enero de 2024 y el 31 de diciembre de 2025. Se evaluaron consecutivamente adultos con heridas por quemaduras, úlceras crónicas o heridas para la reconstrucción del tejido blando de la mano en la primera evaluación de la herida o dentro de las 48 horas posteriores a la cirugía. El informe siguió las recomendaciones de Fortalecimiento de la Presentación de Estudios Observacionales en Epidemiología (STROBE)13. La ruta de cribado, inscripción, evaluación basal, seguimiento y análisis se muestra en Figura 1.
Se seleccionaron un total de 196 pacientes con heridas por quemaduras, úlceras crónicas o heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano entre el 1 de enero de 2024 y el 31 de diciembre de 2025. Tras la exclusión de 28 pacientes (12 no cumplían los criterios de elegibilidad, 6 no tenían imágenes basales completas, 5 carecían de muestras útiles de líquido o hisopados y 5 rechazaron el seguimiento), se incluyeron 168 pacientes, quienes fueron clasificados en heridas por quemaduras, úlceras crónicas o heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano. Todos los pacientes incluidos se sometieron a fotografía estandarizada basal de la herida, imagen térmica y muestreo de biomarcadores en el líquido de la herida, seguido de evaluaciones programadas a los 7 días, 14 días, 21 días, 28 días/semana 4 y semana 12. La clasificación final asignó a los pacientes en grupos de cicatrización oportuna y cicatrización retardada para el análisis, definiéndose la cicatrización retardada de forma amplia como el incumplimiento de los hitos específicos de cierre según el tipo de herida o la necesidad de una intervención quirúrgica no planificada.
Participantes
Los pacientes eran elegibles si tenían entre 18 y 85 años, presentaban una herida objetivo clínicamente identificable con lecho de herida medible, y se esperaba que completaran al menos 4 semanas de seguimiento. Se incluyeron tres categorías de heridas: heridas por quemaduras, úlceras crónicas y heridas por reconstrucción de tejidos blandos en la mano. Estas etiologías biológicamente distintas se agruparon para reflejar la realidad operativa de un servicio terciario mixto de heridas y para capturar dominios medibles compartidos de la reparación tisular, abordando explícitamente la heterogeneidad etiológica mediante análisis prespecificados de subgrupos e interacciones (detallados en la sección de análisis estadístico). Las heridas por quemaduras incluían quemaduras de espesor parcial superficial, de espesor parcial profundo y de espesor total, manejadas mediante vendaje conservador, desbridamiento escalonado o injerto, según la necesidad clínica. Las úlceras crónicas incluían úlceras del pie diabético, úlceras venosas de la pierna, úlceras por presión y úlceras traumáticas que no cicatrizaban y que duraban más de 4 semanas. Las heridas por reconstrucción de tejidos blandos en la mano incluían heridas tras la reparación con colgajo local, injerto de piel, cobertura de heridas con tendones expuestos o reconstrucción de defectos de tejidos blandos.
Se excluyeron a los pacientes si tenían heridas malignas, enfermedad autoinmune sistémica activa, terapia con corticosteroides sistémicos o inmunosupresores en los últimos 30 días, quimioterapia en los últimos 3 meses, enfermedad arterial periférica grave que requiriera revascularización urgente, imágenes basales de la herida incompletas, muestras de líquido de la herida o hisopados no disponibles, o pérdida de seguimiento antes de la primera evaluación de resultados.
Para pacientes con múltiples heridas, se seleccionó una herida objetivo antes de la imagen de referencia. La herida objetivo se definió como la herida con el área más grande, la mayor profundidad de afectación tisular o la mayor preocupación clínica por un cierre tardío. La misma herida objetivo se siguió durante todo el estudio.
Cronograma del estudio y calendario de evaluaciones
La evaluación basal se definió como T0. Para pacientes con quemaduras y úlceras crónicas, T0 fue la primera evaluación estandarizada de la herida después del reclutamiento. Para pacientes sometidos a reconstrucción de tejidos blandos de la mano, T0 se definió como el día postoperatorio 1 al día 3, antes del cambio rutinario de vendaje siempre que fuera factible.
Las evaluaciones de seguimiento se realizaron a los 7 ± 2 días, 14 ± 3 días, 21 ± 2 días para la evaluación de la epitelización de quemaduras, 28 ± 5 días y 12 ± 7 semanas. Las heridas por quemaduras se evaluaron para determinar la epitelización al día 21. Las úlceras crónicas se evaluaron para detectar una reducción temprana del área a la semana 4 y el cierre completo a la semana 12. Las heridas por reconstrucción de mano se evaluaron para determinar el cierre estable, la dehiscencia de la herida, el compromiso del colgajo o del injerto, la infección y la revisión no planificada antes del día 28 posoperatorio. El cronograma fijo de evaluación se presenta en la Tabla 1.
Fotografía estandarizada de heridas y medición digital de heridas
Se obtuvieron fotografías de la herida utilizando un teléfono inteligente comercial equipado con una cámara principal de 48 megapíxeles, colocado aproximadamente a 30 cm por encima y perpendicular al plano de la herida. Se colocó una regla estéril desechable de 2 cm y una tarjeta de calibración de color en el plano de la herida, fuera del campo estéril. Se desactivó el flash, se utilizó iluminación clínica fija y la resolución de la imagen fue de al menos 3024 píxeles × 4032 píxeles. Se repitieron las imágenes con desenfoque por movimiento, bordes de la herida incompletos, brillo excesivo, regla o tarjeta de color faltantes, o un ángulo mayor de aproximadamente 15°, antes de la aplicación del vendaje.
Se realizó el preprocesamiento de imágenes utilizando software de análisis de imágenes de código abierto. Las imágenes se rotaron a una orientación común, se recortaron para incluir la herida objetivo y la piel de referencia circundante, y se escalaron utilizando la regla de 2 cm. Se normalizó el color empleando los parches neutros de la tarjeta de calibración de color antes de la segmentación del tejido. La región de interés de la fotografía se alineó entre visitas utilizando la regla, puntos de referencia en el borde de la herida y la máscara poligonal guardada. Los márgenes de la herida fueron trazados independientemente por dos evaluadores capacitados, ciegos respecto al estado de cicatrización. Si las estimaciones del área diferían en más del 10 %, un tercer evaluador repetía la medición y se utilizaba la media de las dos estimaciones más cercanas14. Las características digitales basales incluyeron área de la herida, perímetro, circularidad, porcentaje de esfacelo, porcentaje de tejido necrótico, índice de eritema, puntuación de exudado y entropía de textura. El esfacelo y el tejido necrótico se segmentaron en el software de análisis de imágenes tras la normalización del color, utilizando la herramienta de umbralización por color en el modelo Matiz–Saturación–Brillo. Los umbrales se optimizaron interactivamente para cada imagen por dos evaluadores capacitados y ciegos, según procedimientos operativos estandarizados, utilizando el consenso visual entre los evaluadores frente a la imagen en color verdadero normalizada como criterio final de aceptación. A continuación, se realizó la corrección manual de residuos de vendaje, manchas de sangre, reflejos especulares y píxeles ajenos a la herida. Todos los cambios se guardaron en el conjunto de regiones de interés del software. La entropía de textura se calculó a partir de imágenes en escala de grises utilizando un complemento de matriz de co-ocurrencia de niveles de gris dentro del software, con una distancia de píxel de 1 y direcciones de 0°, 45°, 90° y 135°, promediándose los cuatro valores obtenidos.
La tasa de reducción del área de la herida al día 7 se calculó de la siguiente manera:
(1)
Un valor negativo indicó un aumento del tamaño de la herida. La fiabilidad del área basal de la herida se evaluó mediante el coeficiente de correlación intraclase [ICC(2,1)], un modelo de efectos aleatorios bidireccional con acuerdo absoluto, y un intervalo de confianza bootstrap del 95 % a nivel de sujeto.
Imágenes térmicas y características derivadas de la temperatura
Las imágenes térmicas se adquirieron utilizando una cámara térmica comercial compatible con teléfonos inteligentes, conectada al mismo teléfono. La configuración de emisividad se fijó en 0,98 para la obtención de imágenes de la superficie de la piel. El dispositivo se calibró antes de cada sesión de imagen según el procedimiento de calibración automática del fabricante. Las imágenes se capturaron después de que la herida hubiera estado expuesta al aire ambiente durante 5 min. La temperatura ambiente se mantuvo entre 22 y 25 °C, y la humedad relativa se mantuvo entre 40 y 60 %. No se realizó limpieza de la herida, irrigación, aplicación tópica de antimicrobianos ni desbridamiento en los 15 min anteriores a la obtención de imágenes.
Se registraron tres regiones: el lecho de la herida, la piel perilesional dentro de 1 cm del borde de la herida y la piel de referencia intacta contralateral o adyacente. La variable térmica principal, la diferencia de temperatura entre la herida y la referencia, se calculó restando la temperatura media de los píxeles de la región de interés de la piel de referencia intacta a la temperatura media de los píxeles de la región de interés del lecho de la herida. Se estableció previamente una diferencia de ≥2,0 °C como un patrón de alto riesgo de temperatura. La termografía se consideró un método complementario porque la temperatura es sensible a la inflamación, la perfusión, el entorno y la manipulación reciente7,8.
Se extrajo la entropía de la textura térmica utilizando lenguajes de programación de código abierto estándar y bibliotecas de visión por computadora. El fotograma térmico se recortó para que tuviera el mismo campo de visión que la fotografía; la máscara de la herida se registró utilizando puntos anatómicos del borde de la herida y la superposición de la cámara, y luego se verificó visualmente antes de la extracción. Las intensidades de los píxeles dentro de la región de la herida se normalizaron respecto a la región de referencia de la piel sana. Los fotogramas térmicos que no pasaron las verificaciones de enfoque, campo de visión, estabilización o registro se repitieron o se excluyeron. El análisis de la textura térmica fue exploratorio7.
Recolección de líquido de la herida y marcadores inflamatorios locales
Se recogieron muestras inflamatorias locales en T0 antes de la limpieza, irrigación, desbridamiento o administración de medicamentos tópicos de la herida. Cuando había exudado suficiente, se recolectó líquido de la herida utilizando un hisopo estéril de rayón colocado suavemente sobre el lecho de la herida durante 30 s sin provocar sangrado. Para heridas relativamente secas, el lecho de la herida se humedeció con 200 µL de solución salina normal estéril, y se recolectó el hisopo después de 60 s. Cada hisopo se colocó en 1,0 mL de solución salina tamponada con fosfato que contenía 0,05 % de Tween-20, se agitó en vórtex durante 60 s y se centrifugó a 3.000 x g durante 10 min a 4 °C. El sobrenadante se fraccionó y almacenó a −80 °C. Las muestras se descongelaron una sola vez antes del ensayo.
El panel inflamatorio local incluyó interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8/CXCL8), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) y metaloproteasa-9 de matriz (MMP-9). Todos los biomarcadores se midieron mediante kits comerciales de ensayo inmunoenzimático (ELISA). Los ensayos se realizaron según las instrucciones de los fabricantes. Específicamente, las incubaciones primarias se llevaron a cabo a temperatura ambiente (20–25 °C) durante 2 h. Los rangos de la curva estándar y los límites inferiores de detección fueron, respectivamente, 3,1–300 pg/mL y 0,7 pg/mL para IL-6; 1,5 pg/mL y 7,5 pg/mL para IL-8/CXCL8; 0,5 pg/mL y 5,5 pg/mL para TNF-α; y 31,2 pg/mL y 2.000 pg/mL para MMP-9. Las muestras se analizaron por duplicado y se repitieron cuando el coeficiente de variación superaba el 15 %. Las citocinas se expresaron en pg/mL y la MMP-9 en ng/mL. Se utilizaron métodos estandarizados de hisopo de herida para caracterizar el microentorno local15.
Se midió la concentración total de proteína en cada eluato de líquido de herida mediante un ensayo de proteína con ácido bicinconínico. El análisis principal utilizó concentraciones absolutas de marcadores. Un análisis de sensibilidad utilizó concentraciones de biomarcadores normalizadas a la concentración total de proteína para reducir la influencia de la dilución del exudado.
Se recolectaron muestras de sangre periférica en T0 para el recuento de glóbulos blancos (WBC), proteína C reactiva, albúmina sérica, hemoglobina, glucosa en ayunas y hemoglobina glucosilada cuando estuvo clínicamente disponible. Se realizó cultivo bacteriano de la herida cuando se sospechaba clínicamente infección o cuando estaba presente exudado purulento.
Documentación clínica de la evaluación y tratamiento de heridas
En cada visita, se registraron la profundidad de la herida, el nivel de exudado, el tejido necrótico, el esfacelo, la granulación, la epitelialización, la eritema perilesional, el olor y el dolor. La profundidad de la herida se clasificó de la siguiente manera: grado 1, afectación epidermal o dérmica superficial; grado 2, afectación de espesor completo de la piel o del tejido subcutáneo sin exposición de tendón, hueso, cápsula articular o implante; y grado 3, afectación profunda con exposición de tendón, hueso, cápsula articular, implante o compromiso de colgajo/injerto.
El exudado se puntuó del 0 al 4 (0 = ausente; 1 = mínimo; 2 = moderado; 3 = abundante; 4 = excesivo o que requiere un cambio de vendaje no programado). La infección clínica basal se definió por la presencia de drenaje purulento o al menos dos de los siguientes signos: aumento del dolor, calor, eritema, hinchazón, mal olor, retraso en la granulación, tejido frágil o respuesta inflamatoria sistémica.
El tratamiento no fue asignado según el protocolo. Los registros de seguimiento recogieron si un paciente recibió antibióticos sistémicos para >72 h, terapia con presión negativa de heridas, desbridamiento quirúrgico posterior a T0, injerto de piel o revisión de colgajo, o reoperación no planificada. Las fechas exactas de inicio y finalización no estaban disponibles en el conjunto de datos analíticos proporcionado, por lo que no fue posible modelar el momento relativo respecto a las visitas individuales de imagen y muestreo. Estos indicadores posteriores al valor basal se utilizaron únicamente en análisis de sensibilidad, no en los modelos primarios basales.
Definición y adjudicación del resultado
El resultado principal fue la cicatrización retardada, definida mediante criterios preespecificados según el tipo de herida. Para heridas por quemaduras, la cicatrización retardada se definió como la falta de lograr la epitelización completa para el día 21 después de la lesión, el injerto no planificado tras el fracaso del manejo conservador o la desbridación quirúrgica repetida por tejido no viable persistente. Para úlceras crónicas, la cicatrización retardada se definió como una reducción inferior al 50 % del área de la herida en la semana 4 o la falta de lograr el cierre completo para la semana 12. Para heridas en la reconstrucción de tejidos blandos de la mano, la cicatrización retardada se definió como la imposibilidad de lograr un cierre estable de la herida para el día 28 posoperatorio, dehiscencia de la herida, necrosis del colgajo o del injerto que requiera intervención adicional, infección quirúrgica nueva o empeorada en el sitio después de T0 que requiera antibióticos sistémicos o cirugía de revisión no planificada.
Se definió el cierre completo como la cobertura epitelial total sin drenaje ni protección con vendaje en dos visitas consecutivas. La cicatrización retardada de úlceras crónicas fue la unión con una reducción del área del <50% en la semana 4 o el cierre incompleto en la semana 12. Se mantuvo MMP-9 como un predictor candidato porque se ha asociado un aumento del MMP-9 en el líquido de la herida con una cicatrización deficiente de las úlceras del pie diabético11.
La adjudicación de resultados fue realizada por dos clínicos ciegos respecto a los valores de las características digitales y a las concentraciones de biomarcadores. Las discrepancias se resolvieron con la intervención de un tercer especialista senior en heridas. Los criterios preespecificados de curación retardada se resumen en la Tabla 2.
Puntos temporales de predicción y control de predictores candidatos
Se preespecificaron dos puntos temporales de predicción. El modelo basal utilizó únicamente variables disponibles en T0, incluyendo variables clínicas, características digitales basales de la herida, características térmicas basales y marcadores inflamatorios basales. El modelo actualizado temprano incluyó adicionalmente la reducción del área de la herida al día 7. Esta separación evitó tratar la información del día 7 como un predictor basal.
La cohorte analítica final incluyó a 168 pacientes y 59 eventos de cicatrización tardía. El modelo combinado basal incluyó seis predictores continuos/ordinales preespecificados más dos indicadores del tipo de herida; el modelo temprano incorporó además la reducción del área al día 7. Esta relación entre eventos y parámetros es limitada, por lo que los coeficientes y las estimaciones de subgrupos se interpretaron con cautela y se informó la corrección del optimismo mediante bootstrap.
Manejo de datos y datos faltantes
Los datos clínicos se introdujeron en una plataforma segura de captura electrónica de datos basada en la web. A cada paciente se le asignó un número de identificación del estudio. La información identificable se almacenó por separado del conjunto de datos analíticos. Los archivos de imagen se renombraron según el número de identificación del estudio, el tipo de herida y el momento de la visita (por ejemplo, W023_T0_photo y W023_D7_thermal).
Se aplicaron verificaciones de rango antes del análisis, y los valores extremos se conservaron tras su verificación, en lugar de eliminarlos automáticamente. La ausencia de datos en los predictores del modelo fue inferior al 5 %: la albúmina, la reducción del área al día 7, la eritema y la IL-6 tuvieron cada uno tres valores faltantes, el esfacelo tuvo tres y la MMP-9 tuvo seis. Los predictores continuos se imputaron con la mediana de la cohorte y los predictores categóricos con la moda. No faltaron resultados primarios.
Análisis estadístico
Los análisis se reprodujeron utilizando paquetes estándar de código abierto para estadística y análisis de datos. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar (DE) y se compararon mediante pruebas t de muestras independientes de Welch; las variables categóricas se expresan como n (%) y se compararon mediante pruebas exactas de Fisher o pruebas de chi-cuadrado, según correspondiera. Los valores de p son bilaterales.
Los predictores se fijaron antes del ajuste del modelo, en lugar de seleccionarlos según el valor p univariable. Se utilizó regresión logística en todo el análisis. El tipo de herida se representó mediante indicadores de úlcera crónica y reconstrucción de mano, tomando como referencia las heridas por quemaduras. Los predictores continuos se escalaron según lo preespecificado.
Se evaluaron cinco modelos preespecificados: clínico, de características digitales de la herida, de marcadores inflamatorios, combinado basal y combinado actualizado tempranamente. La discriminación se resumió mediante el área bajo la curva (AUC) con intervalos de confianza (IC) del 95 % de DeLong. Se calcularon la intersección de calibración, la pendiente de calibración y la puntuación de Brier. La validación interna utilizó 1000 muestras de arranque (bootstrap) para estimar el AUC corregido por optimismo, la calibración y la puntuación de Brier. Se siguió la guía Transparent Reporting of a multivariable prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD)16.
Las curvas de decisión empíricas se calcularon a partir de las probabilidades predichas a nivel de paciente para umbrales entre 0,10 y 0,60. Las AUC correlacionadas se compararon mediante pruebas de DeLong. El rendimiento del modelo se estimó por separado dentro de los subgrupos de quemaduras (n = 57), úlceras crónicas (n = 70) y reconstrucción de mano (n = 41) utilizando las predicciones del modelo agrupado. Se añadieron interacciones entre predictores y tipo de herida, un predictor a la vez, y se evaluaron mediante una prueba de razón de verosimilitud de dos grados de libertad. Los análisis de subgrupos e interacciones fueron exploratorios.
El flujo de trabajo reproducible se muestra en la Figura 2. Se proporcionan como archivos complementarios los datos anonimizados a nivel de paciente, un diccionario de datos, predicciones a nivel de paciente, coeficientes, tablas fuente de curvas ROC (característica operativa del receptor), de calibración y de análisis de curvas de decisión, así como los scripts de Python utilizados para regenerar los análisis y las figuras.
Análisis de sensibilidad
Se realizaron cinco análisis de sensibilidad: reajuste tras excluir la infección clínica basal; evaluación de las predicciones del modelo agrupado para el cierre no alcanzado a las 12 semanas entre úlceras crónicas; sustitución de IL-6 y MMP-9 por log(1 + concentración); división de estos biomarcadores por la proteína total del líquido de la herida; y adición de cinco indicadores de tratamiento posteriores a la línea basal. El análisis ajustado por tratamiento se interpretó como una evaluación del confounding, no como un modelo válido de predicción basal, porque los tratamientos se seleccionaron según la gravedad clínica y algunos coincidían con los criterios de resultado.
Resultados
Clasificación del cribado del paciente y los resultados
Entre el 1 de enero de 2024 y el 31 de diciembre de 2025, se evaluaron 196 pacientes con heridas por quemaduras, úlceras crónicas o heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano. Se excluyeron 28 pacientes: 12 no cumplían los criterios de elegibilidad, 6 no tenían imágenes basales completas de la herida, 5 no pudieron proporcionar muestras útiles de líquido de la herida o hisopados de la herida, y 5 rechazaron el seguimiento. Un total de 168 pacientes fueron incluidos en el estudio y formaron parte del análisis final (Figura 1).
De los 168 pacientes incluidos, 57 tenían heridas por quemaduras, 70 tenían úlceras crónicas y 41 tenían heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano. Según el calendario fijo de evaluación (Tabla 1) y los criterios de resultado preespecificados (Tabla 2), el algoritmo reproductible de resultados específico por tipo de herida clasificó a 109 pacientes (64,9 %) como curación oportuna y a 59 (35,1 %) como curación retardada.
Características clínicas, digitales y térmicas de la herida en la línea de base
El flujo de trabajo analítico preespecificado se muestra en la Figura 2, y la estructura de los predictores utilizada para el ajuste del modelo se detalla en la Tabla 3. Las características clínicas, digitales y térmicas basales se resumen en la Tabla 4. La edad media fue de 54,7 años ± 14,7 años, 94 pacientes (56,0 %) eran hombres y 62 (36,9 %) tenían diabetes. La infección clínica basal fue más frecuente entre los pacientes con curación tardía (20,3 % frente a 8,3 %, p = 0,029); las diferencias en edad, sexo, diabetes, tabaquismo, hemoglobina y albúmina fueron imprecisas.
El área basal de la herida no difirió entre los grupos de resultado (16,0 cm2 ± 12,4 cm2 con retraso frente a 15,5 cm2 ± 12,0 cm2 oportuno, p = 0,768). Las heridas con curación retardada eran más profundas (2,20 ± 0,74 frente a 1,80 ± 0,70, p < 0,001). La distribución por tipo de herida no difirió significativamente según el resultado (p = 0,167).
Las heridas de cicatrización tardía presentaron más esfacelo (31,2 % ± 12,8 % frente a 24,3 % ± 14,2 %, p = 0,002), más tejido necrótico (10,8 % ± 7,1 % frente a 8,1 % ± 7,3 %, p = 0,026) y puntuaciones más altas de exudado (1,90 ± 0,88 frente a 1,44 ± 0,90, p = 0,002). Las diferencias en el índice de eritema (p = 0,176) y en la entropía de textura fotográfica (p = 0,060) fueron inciertas. La concordancia del área basal fue ICC(2,1) = 0,997 (IC del 95 % por bootstrap 0,996–0,998); cinco casos requirieron una tercera medición.
Todas las 168 imágenes térmicas basales incluidas fueron clasificadas como aprobadas en el control de calidad. La diferencia de temperatura entre la herida y la referencia fue mayor en las heridas de cicatrización tardía (1,41 °C ± 0,84 °C frente a 1,06 °C ± 0,74 °C, p = 0,009), y el patrón de ≥2,0 °C ocurrió en el 25,4 % frente al 11,9 % (p = 0,031). La entropía de la textura térmica no presentó diferencias (p = 0,372). No se dispuso de mediciones repetidas a nivel de evaluador para las características digitales y térmicas que no eran de área, lo que impidió la estimación post hoc del coeficiente de correlación intraclase (ICC) o de kappa.
Se observó una reducción del área al día 7 en 165 pacientes y fue menor en promedio en el grupo de cicatrización tardía, aunque la diferencia fue imprecisa (17,9 % ± 11,3 % frente a 21,5 % ± 12,2 %, p = 0,059). Seis pacientes presentaron un aumento de la herida al día 7. Las distribuciones digitales y térmicas a nivel del paciente se muestran en la Figura 3.
Marcadores inflamatorios locales y exposiciones al tratamiento
Los marcadores locales y las exposiciones al tratamiento se resumen en la Tabla 5. Estos biomarcadores específicos fueron seleccionados para representar vías biológicamente relevantes y distintas de reparación tisular alterada: la IL-6, la IL-8/CXCL8 y el TNF-α son mediadores canónicos de la activación inflamatoria temprana y del reclutamiento de leucocitos, mientras que la MMP-9 es un impulsor principal de la degradación excesiva de la matriz extracelular. La IL-6 fue mayor en heridas de curación tardía (65,5 pg/mL ± 49,6 pg/mL frente a 50,2 pg/mL ± 30,4 pg/mL, p = 0,034). La IL-8/CXCL8 también fue numéricamente mayor (238,7 pg/mL ± 149,0 pg/mL frente a 195,0 pg/mL ± 112,4 pg/mL), pero su significación fue limitada (p = 0,052); el TNF-α no mostró diferencias significativas (p = 0,097).
Las concentraciones de MMP-9 fueron de 391,4 ng/mL ± 192,3 ng/mL en heridas de cicatrización tardía y de 357,4 ng/mL ± 187,3 ng/mL en heridas de cicatrización oportuna (p = 0,285). La MMP-9 normalizada por proteína, la PCR, el recuento de GB y la frecuencia de cultivo positivo tampoco difirieron significativamente.
Los antibióticos sistémicos de seguimiento, la desbridación, la revisión del injerto/colgajo y la reoperación no planificada fueron más frecuentes entre los pacientes con cicatrización tardía (p = 0.009, p = 0.046, p = 0.026 y p = 0.013, respectivamente), mientras que la terapia de heridas con presión negativa no lo fue (p = 0.126). Las frecuencias de exposición no difirieron significativamente entre las tres categorías de heridas (todas p ≥ 0.106). Aunque se rastrearon estas categorías amplias de intervenciones, el manejo clínico específico varió inherentemente según la etiología (por ejemplo, escisión y injerto tempranos para quemaduras; descarga, compresión o revascularización para úlceras crónicas; y rescate del colgajo para heridas reconstructivas). No se disponía de información sobre el momento exacto de las intervenciones.
Figura 4 muestra todas las observaciones disponibles a nivel de paciente de biomarcadores y una matriz de correlación de Spearman cuadrada y alineada con las etiquetas, generada a partir del conjunto de datos analítico. Las heridas con curación retardada mostraron concentraciones más altas de IL-6, mientras que las diferencias en IL-8/CXCL8 y MMP-9 fueron imprecisas; los marcadores inflamatorios mostraron correlaciones moderadas con las características térmicas y de carga tisular.
Predictores univariables y multivariables de curación tardía
Las comparaciones grupales sin ajustar identificaron una mayor profundidad de la herida, esfacelo, tejido necrótico, exudado, diferencia de temperatura, infección basal y niveles de IL-6 en el grupo de cicatrización retardada. Estas comparaciones fueron descriptivas. Siguiendo el flujo de trabajo analítico establecido (Figura 2), los modelos multivariables utilizaron predictores preespecificados (detallados en Tabla 3) y no seleccionaron variables según la significancia univariable.
Se presentan los coeficientes completos en la Tabla 6. En el modelo combinado de línea base, ninguna de las variables —área de la herida, esfacelo, diferencia de temperatura, IL-6 o MMP-9— se asoció independientemente con el resultado a un nivel de p < 0,05. La profundidad de la herida tuvo la estimación más alta (razón de momios ajustada [aOR] 1,70 por grado, IC del 95 % 0,98–2,95; p = 0,061).
Las estimaciones del área basal, tejido necrótico, temperatura, IL-6 y MMP-9 fueron respectivamente aOR 0,99 (IC 95% 0,74-1,33), 1,22 (0,90-1,65), 1,44 (0,89-2,32), 1,07 (0,88-1,30) y 0,97 (0,80-1,17). La úlcera crónica frente a la quemadura tuvo un aOR de 0,55 (0,24-1,25), y la reconstrucción de mano frente a la quemadura tuvo un aOR de 1,24 (0,50-3,08).
En el modelo actualizado inicial, la reducción del área de la herida al día 7 tuvo una OR ajustada de 0,94 por cada aumento del 10 % (IC del 95 % 0,68–1,29; p = 0,703), y las estimaciones restantes fueron similares al modelo combinado basal. Tabla 6 proporciona la intersección y todos los coeficientes de regresión. El riesgo individual se calcula como p = 1/[1 + exp(-η)], donde η es la intersección más la suma de cada coeficiente indicado multiplicado por su valor del predictor escalado.
Estos intervalos de confianza amplios y la ausencia de evidencia independiente para la mayoría de los predictores indican una incertidumbre considerable. Por lo tanto, las gráficas de coeficientes en la Figura 5 muestran estimaciones e intervalos de confianza del 95 % sin etiquetar los predictores como determinantes establecidos.
En la Figura 5 y en el Archivo Suplementario 1 se muestran las estimaciones exploratorias específicas según el tipo de herida y los valores p de interacción. Ninguna interacción entre tipo de herida y predictor fue estadísticamente significativa (modelo basal Pinteracción = 0,271–0,922; reducción al día 7 Pinteracción = 0,850), pero los intervalos de confianza de los subgrupos fueron amplios.
Rendimiento del modelo de predicción
El rendimiento del modelo se resume en la Tabla 7. Las AUC aparentes fueron 0,691 (IC 95% 0,608–0,773) para el modelo clínico, 0,719 (0,637–0,801) para el modelo de características digitales, 0,645 (0,553–0,737) para el modelo de marcadores inflamatorios, 0,717 (0,632–0,801) para el modelo combinado basal y 0,715 (0,630–0,799) para el modelo actualizado temprano.
Las AUC corregidas por optimismo fueron 0.632, 0.660, 0.566, 0.660 y 0.649, respectivamente. El modelo combinado basal mejoró la AUC aparente respecto al modelo clínico en solo 0.026 (DeLong p = 0.400); el modelo actualizado temprano difirió del modelo clínico en 0.024 (p = 0.434) y del modelo combinado basal en -0.002 (p = 0.662).
Para el modelo combinado de referencia, la puntuación de Brier corregida por optimismo fue de 0,219, la pendiente de calibración de 0,713 y el intercepto de calibración de 0,005. Los valores actualizados tempranos correspondientes fueron 0,222, 0,671 y 0,002. Estas estimaciones indican una contracción en la calibración y no respaldan la implementación rutinaria en la práctica clínica.
Las curvas de decisión empíricas no mostraron una ventaja neta clara y estable de los modelos multimodales frente al modelo clínico en todos los umbrales. Por lo tanto, Figura 6 presenta las curvas de decisión de forma exploratoria y no como evidencia de utilidad clínica.
Figura 6 se generó a partir de todas las probabilidades predichas a nivel individual de los 168 pacientes; las curvas de característica operativa del receptor son funciones escalonadas empíricas, la calibración utiliza grupos decílicos con intervalos de Wilson y las curvas de decisión emplean las predicciones observadas sin suavizado.
Análisis del rendimiento y sensibilidad específicos según el tipo de herida
Debe señalarse explícitamente que los análisis específicos según el tipo de herida son exploratorios y estadísticamente poco potentes. Las AUC del modelo combinado de línea base fueron 0,639 (IC del 95 %: 0,473–0,805) en quemaduras (n = 57; 20 eventos), 0,741 (0,596–0,886) en úlceras crónicas (n = 70; 20 eventos) y 0,711 (0,551–0,870) en la reconstrucción de mano (n = 41; 19 eventos). Las AUC actualizadas tempranas fueron 0,630, 0,744 y 0,706, respectivamente.
Los análisis de interacción no demostraron diferencias de efecto estadísticamente detectables, pero esto no debe interpretarse como equivalencia. Por ejemplo, la ORa de profundidad de la herida fue de 2,88 (IC del 95 %: 1,17–7,09) en úlceras crónicas frente a 1,17 (0,48–2,83) en quemaduras, con Pinteracción = 0,271. El tamaño pequeño de los subgrupos y los intervalos amplios hacen que todos los resultados específicos según tipo de herida sean exploratorios.
Las AUC de sensibilidad fueron 0,698 tras excluir la infección clínica basal, 0,750 para la no cicatrización en la semana 12 entre úlceras crónicas, 0,715 con biomarcadores transformados logarítmicamente y 0,716 con biomarcadores normalizados por proteína. La inclusión de cinco indicadores de tratamiento durante el seguimiento aumentó la AUC aparente de 0,717 a 0,810 (ΔAUC 0,093; p = 0,005), pero la AUC corregida por optimismo fue de 0,743. Dado que el tratamiento se seleccionó según la gravedad, ocurrió después del momento basal y se superpuso parcialmente con los criterios del resultado, este aumento es susceptible de confusión por indicación y de sesgo temporal o circular, más que de evidencia de una mejor predicción basal.
Los datos de los análisis exploratorios del rendimiento específico según el tipo de herida, cinco análisis de sensibilidad, los efectos ajustados específicos según el tipo de herida con intervalos de confianza del 95 % y valores p de interacción, la exposición al tratamiento por categoría de herida, y el modelo de sensibilidad ajustado al tratamiento se proporcionan en el Archivo Suplementario 1.
Figura 1: Ruta de cribado, inscripción, seguimiento y análisis de pacientes. Un total de 196 pacientes con heridas por quemaduras, úlceras crónicas o heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano fueron evaluados entre el 1 de enero de 2024 y el 31 de diciembre de 2025. Tras la exclusión de 28 pacientes (12 no cumplían los criterios de elegibilidad, 6 no tenían imágenes basales completas, 5 no proporcionaron muestras útiles de líquido o hisopado y 5 rechazaron el seguimiento), se inscribieron 168 pacientes y se clasificaron en heridas por quemaduras, úlceras crónicas o heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano. Todos los pacientes inscritos se sometieron a fotografía estandarizada basal de la herida, imagen térmica y muestreo de biomarcadores en el líquido de la herida, seguido de evaluaciones programadas a los 7 días, 14 días, 21 días, 28 días/semana 4 y semana 12. La clasificación final asignó a los pacientes a los grupos de cicatrización oportuna o cicatrización retardada para el análisis, definiéndose de forma general la cicatrización retardada como el incumplimiento de los hitos específicos de cierre según el tipo de herida o la necesidad de una intervención quirúrgica no planificada. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Flujo de trabajo analítico multimodal para la predicción de cicatrización retardada. Se recopilaron variables clínicas, fotografías estandarizadas de las heridas, imágenes térmicas y marcadores inflamatorios del líquido de la herida en el momento basal. Se extrajeron características digitales de la herida, características térmicas y marcadores inflamatorios, que luego se introdujeron en modelos de predicción previamente especificados. El modelo basal utilizó únicamente las variables del tiempo T0, mientras que el modelo actualizado temprano incorporó adicionalmente la reducción del área de la herida al día 7. Los modelos clínicos, de características digitales de la herida, de marcadores inflamatorios y combinados se evaluaron mediante análisis de discriminación, calibración, puntuación de Brier, validación interna con bootstrap y análisis de curva de decisión. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Características digitales y térmicas de las heridas a nivel del paciente. (A) Área basal de la herida (n = 109 oportunos; n = 59 retrasados). (B) Porcentaje de esfacelo (n = 106 oportunos; n = 59 retrasados). (C) Diferencia de temperatura entre la herida y la referencia (n = 109 oportunos; n = 59 retrasados). (D) Área basal frente a la reducción del área al día 7; se muestran todas las observaciones disponibles (n = 108 oportunos; n = 57 retrasados). (E) Mapa de calor de los 168 pacientes ordenados según el estado de cicatrización. Para los paneles (A–C), los gráficos de violín muestran la densidad de probabilidad de los datos, los diagramas de caja internos indican la mediana (línea central) y el rango intercuartílico (RIC, extremos), y los bigotes se extienden hasta un máximo de 1,5 × RIC. En el panel (D), las bandas de error sombreadas representan los intervalos de confianza del 95 % alrededor de los ajustes de regresión lineal. Los valores de p se calcularon utilizando pruebas t de Welch para muestras independientes de dos colas. Las capas de violín, caja y dispersión muestran todos los datos disponibles; los valores faltantes del día 7 se imputaron únicamente para el modelo/mapa de calor según se describe. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Distribuciones de marcadores inflamatorios a nivel individual y matriz de correlación. (A) IL-6. (B) IL-8/CXCL8. (C) MMP-9. (D) Matriz cuadrada de correlación de Spearman con variables idénticas en filas y columnas. Se muestran todas las observaciones disponibles; los valores de p para dos grupos son pruebas t de Welch. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Estimaciones ajustadas del modelo y efectos exploratorios específicos según el tipo de herida. (A) Razones de momios ajustadas del modelo combinado de línea base con intervalos de confianza del 95%. (B) Estimaciones ajustadas del modelo actualizado en fase temprana. (C) Razones de momios ajustadas específicas según el tipo de herida, obtenidas a partir de modelos de interacción con un predictor a la vez; Pinteracción corresponde a una prueba de razón de verosimilitud con dos grados de libertad. Quemaduras n = 57, úlcera crónica n = 70 y reconstrucción de mano n = 41. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6: Rendimiento reproducible del modelo a partir de predicciones a nivel de paciente. (A) Curvas ROC empíricas con AUC aparente e IC del 95 % de DeLong. (B) Calibración aparente basada en deciles con intervalos de Wilson. (C) Curvas de decisión. (D) AUC aparente con IC del 95 % y AUC corregida por optimismo mediante bootstrap. El modelo combinado basal no mejoró significativamente el AUC respecto al modelo clínico (p = 0.400). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Elemento de evaluación | Línea base T0 | Día 7 ± 2 días | Día 14 ± 3 días | Día 21 ± 2 días | Día 28 ± 5 días / Semana 4 | Semana 12 ± 7 días | |
| Confirmación de elegibilidad | Sí | No | No | No | No | No | |
| Consentimiento informado por escrito | Sí | No | No | No | No | No | |
| Historia demográfica y clínica | Sí | No | No | No | No | No | |
| Clasificación del tipo de herida | Sí | No | No | No | No | No | |
| Selección de la herida objetivo | Sí | No | No | No | No | No | |
| Evaluación clínica de la herida | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | |
| Fotografía estandarizada de la herida | Sí | Sí | Sí | Opcional | Sí | Sí | |
| Medición digital del área de la herida | Sí | Sí | Sí | Opcional | Sí | Sí | |
| Evaluación de esfacelo, tejido necrótico y eritema | Sí | Sí | Sí | Opcional | Sí | Sí | |
| Imágenes térmicas | Sí | Sí | Opcional | Opcional | Opcional | Opcional | |
| Muestreo de líquido de la herida o hisopo de la herida | Sí | Opcional | No | No | No | No | |
| Ensayo de marcadores inflamatorios locales | Sí | Opcional | No | No | No | No | |
| Marcadores inflamatorios en sangre periférica | Sí | Opcional | Opcional | Opcional | Opcional | No | |
| Cultivo bacteriano de la herida cuando esté clínicamente indicado | Sí | Opcional | Opcional | Opcional | Opcional | Opcional | |
| Documentación del tratamiento | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | Sí | |
| Cálculo de la reducción del área de la herida a los 7 días | No | Sí | No | No | No | No | |
| Evaluación de la epitelialización de la herida por quemadura | No | No | No | Sí | Sí si no está cerrada | No | |
| Evaluación del resultado de la reconstrucción de la mano | No | No | Opcional | Opcional | Sí | No | |
| Evaluación de la reducción del área de la úlcera crónica | No | No | No | No | Sí | No | |
| Evaluación del cierre completo de la úlcera crónica | No | No | No | No | Opcional | Sí | |
| Adjudicación del resultado primario de curación retardada | No | No | Opcional para quemaduras | Sí para quemaduras | Sí para reconstrucción de la mano y respuesta temprana de la úlcera crónica | Sí para el cierre de la úlcera crónica | |
Tabla 1: Cronograma fijo de evaluación. Abreviaturas: T0, punto temporal de evaluación basal. Nota: «Opcional» indica que la evaluación se realizó cuando fue clínicamente factible o indicada, pero no fue requerida para el modelo basal primario.
| Tipo de herida | Punto temporal de evaluación | Definición de cicatrización oportuna | Definición de cicatrización retardada |
| Herida por quemadura | Día 21 ± 2 días | Epitelización completa para el día 21 sin injertos no planificados o desbridamientos repetidos | Sin epitelización completa para el día 21, injertos no planificados tras el fracaso del tratamiento conservador, o desbridamientos quirúrgicos repetidos por tejido no viable persistente |
| Úlcera crónica | Semana 4 y semana 12 | Reducción del área de la herida ≥50% para la semana 4 Y cierre completo para la semana 12 | Reducción del área de la herida <50% para la semana 4 O cierre incompleto para la semana 12 |
| Herida por reconstrucción de tejidos blandos en mano | Día 28 ± 5 días postoperatorios | Cierre estable de la herida sin dehiscencia, necrosis del colgajo/injerto, infección nueva o empeorada, o revisión no planificada | Sin cierre estable para el día 28 postoperatorio, dehiscencia de la herida, necrosis del colgajo/injerto que requiera intervención, infección nueva o empeorada tras T0 que requiera antibióticos sistémicos, o cirugía de revisión no planificada |
Tabla 2: Criterios de resultado específicos prespecificados según el tipo de herida. La cicatrización oportuna de úlceras crónicas requería una reducción del área de ≥50% a la semana 4 y cierre completo a la semana 12; la cicatrización tardía se definía como una reducción del <50% o cierre incompleto. El cierre completo requería cobertura epitelial total sin drenaje ni protección con vendaje en dos visitas consecutivas.
| Modelo | Predictores | Ajuste por tipo de herida | Función / evaluación |
| Modelo clínico | Edad (por cada 10 años), diabetes, albúmina sérica (por cada 5 g/L), área basal de la herida (por cada 10 cm²), grado de profundidad de la herida | Indicadores de úlcera crónica y reconstrucción de mano; quemadura como referencia | Modelo comparador; AUC aparente y corregida por optimismo, calibración, puntuación de Brier |
| Modelo de características digitales de la herida | Esarro (por cada 10 %), tejido necrótico (por cada 10 %), puntuación de exudado, índice de eritema, entropía de textura de la fotografía, diferencia de temperatura entre la herida y la referencia | Indicadores de úlcera crónica y reconstrucción de mano; quemadura como referencia | Modelo por dominio; AUC aparente y corregida por optimismo, calibración, puntuación de Brier |
| Modelo de marcadores inflamatorios | IL-6 (por cada 20 pg/mL), IL-8/CXCL8 (por cada 100 pg/mL), TNF-α (por cada 10 pg/mL), MMP-9 (por cada 100 ng/mL), PCR (por cada 10 mg/L), resultado del cultivo de la herida | Indicadores de úlcera crónica y reconstrucción de mano; quemadura como referencia | Modelo por dominio; AUC aparente y corregida por optimismo, calibración, puntuación de Brier |
| Modelo combinado basal | Área basal de la herida, grado de profundidad de la herida, esarro, diferencia de temperatura entre la herida y la referencia, IL-6 y MMP-9 | Indicadores de úlcera crónica y reconstrucción de mano; quemadura como referencia | Modelo basal principal; comparación mediante prueba de DeLong con el modelo clínico y análisis de curva de decisión |
| Modelo combinado actualizado temprano | Todos los predictores del modelo combinado basal más la reducción del área de la herida al día 7 (por cada 10 %) | Indicadores de úlcera crónica y reconstrucción de mano; quemadura como referencia | Actualización temprana de la trayectoria; comparaciones mediante prueba de DeLong con los modelos clínico y combinado basal |
Tabla 3: Estructura exacta del modelo de predicción. Los predictores se especificaron previamente y el tipo de herida se incluyó obligatoriamente en todos los modelos. Los análisis de línea base y los actualizados al día 7 se mantuvieron por separado. Abreviaturas: AUC, área bajo la curva característica de operación del receptor; CRP, proteína C reactiva; IL, interleucina; MMP-9, metaloproteasa de matriz-9.
| Variable | Cohorte total (n = 168) | Cicatrización oportuna (n = 109) | Cicatrización retardada (n = 59) | Valor p | |
| Edad, años | 54.7 ± 14.7 | 55.6 ± 15.1 | 53.2 ± 14.0 | 0.315 | |
| Sexo masculino, n (%) | 94 (56,0) | 59 (54,1) | 35 (59,3) | 0.626 | |
| Índice de masa corporal, kg/m² | 24,8 ± 4,0 | 24,5 ± 4,1 | 25,3 ± 3,7 | 0,184 | |
| Diabetes, n (%) | 62 (36,9) | 43 (39,4) | 19 (32,2) | 0,404 | |
| Tabaquismo actual, n (%) | 48 (28,6) | 33 (30,3) | 15 (25,4) | 0,593 | |
| Hemoglobina, g/L | 129,2 ± 16,8 | 129,6 ± 17,2 | 128,3 ± 16,2 | 0,636 | |
| Albúmina sérica, g/L | 37,6 ± 4,5 | 38,1 ± 4,4 | 36,8 ± 4,7 | 0,085 | |
| Infección clínica basal, n (%) | 21 (12,5) | 9 (8,3) | 12 (20,3) | 0,029 | |
| Tipo de herida, n (%) | 0,167 | ||||
| Heridas por quemaduras | 57 (33,9) | 37 (33,9) | 20 (33,9) | ||
| Úlceras crónicas | 70 (41,7) | 50 (45,9) | 20 (33,9) | ||
| Heridas por reconstrucción de tejidos blandos de la mano | 41 (24,4) | 22 (20,2) | 19 (32,2) | ||
| Área basal de la herida, cm² | 15,7 ± 12,1 | 15,5 ± 12,0 | 16,0 ± 12,4 | 0,768 | |
| Grado de profundidad de la herida | 1,94 ± 0,74 | 1,80 ± 0,70 | 2,20 ± 0,74 | <0,001 | |
| Área de esfacelo, % | 26,8 ± 14,1 | 24,3 ± 14,2 | 31,2 ± 12,8 | 0,002 | |
| Área de tejido necrótico, % | 9,0 ± 7,4 | 8,1 ± 7,3 | 10,8 ± 7,1 | 0,026 | |
| Puntuación de exudado | 1,60 ± 0,92 | 1,44 ± 0,90 | 1,90 ± 0,88 | 0,002 | |
| Índice de eritema | 0,28 ± 0,09 | 0,27 ± 0,08 | 0,30 ± 0,11 | 0,176 | |
| Entropía de la textura | 4,59 ± 0,44 | 4,54 ± 0,45 | 4,67 ± 0,42 | 0,060 | |
| Diferencia de temperatura entre herida y referencia, °C | 1,18 ± 0,79 | 1,06 ± 0,74 | 1,41 ± 0,84 | 0,009 | |
| Diferencia de temperatura ≥2,0 °C, n (%) | 28 (16,7) | 13 (11,9) | 15 (25,4) | 0,031 | |
| Entropía de la textura térmica | 4,76 ± 0,50 | 4,78 ± 0,50 | 4,71 ± 0,52 | 0,372 | |
| Reducción del área de la herida al día 7, % | 20,3 ± 12,0 | 21,5 ± 12,2 | 17,9 ± 11,3 | 0,059 | |
| Aumento del tamaño de la herida al día 7, n (%) | 6 (3,6) | 2 (1,9) | 4 (7,0) | 0,183 | |
Tabla 4: Características clínicas, digitales y térmicas basales. Los valores corresponden a media ± desviación estándar o n (%). Los valores de p corresponden a pruebas t de Welch, pruebas de chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher, según corresponda; el número de casos disponibles se aplica a las comparaciones descriptivas.
| Variable | Cohorte total (n = 168) | Cicatrización oportuna (n = 109) | Cicatrización retardada (n = 59) | Valor p |
| IL-6, pg/mL | 55,7 ± 38,9 | 50,2 ± 30,4 | 65,5 ± 49,6 | 0,034 |
| IL-8/CXCL8, pg/mL | 210,3 ± 127,7 | 195,0 ± 112,4 | 238,7 ± 149,0 | 0,052 |
| TNF-α, pg/mL | 23,5 ± 11,6 | 22,3 ± 10,8 | 25,6 ± 12,8 | 0,097 |
| MMP-9, ng/mL | 369,0 ± 189,1 | 357,4 ± 187,3 | 391,4 ± 192,3 | 0,285 |
| Proteína total en el exudado de la herida, mg/mL | 1,89 ± 0,73 | 1,84 ± 0,68 | 1,99 ± 0,83 | 0,233 |
| MMP-9 normalizada respecto a la proteína total, ng/mg | 230,2 ± 148,2 | 219,8 ± 136,3 | 249,4 ± 167,5 | 0,251 |
| Proteína C reactiva, mg/L | 13,8 ± 9,9 | 13,3 ± 9,8 | 14,7 ± 9,9 | 0,385 |
| Recuento de glóbulos blancos, ×10⁹/L | 7,5 ± 1,9 | 7,3 ± 1,9 | 7,7 ± 2,0 | 0,211 |
| Cultivo de herida positivo, n (%) | 72 (42,9) | 46 (42,2) | 26 (44,1) | 0,871 |
| Antibióticos sistémicos >72 h, n (%) | 44 (26,2) | 21 (19,3) | 23 (39,0) | 0,009 |
| Terapia de heridas con presión negativa, n (%) | 39 (23,2) | 21 (19,3) | 18 (30,5) | 0,126 |
| Desbridamiento quirúrgico posterior a la línea base, n (%) | 44 (26,2) | 23 (21,1) | 21 (35,6) | 0,046 |
| Injerto cutáneo o revisión mediante colgajo, n (%) | 34 (20,2) | 16 (14,7) | 18 (30,5) | 0,026 |
| Reoperación no planificada, n (%) | 17 (10,1) | 6 (5,5) | 11 (18,6) | 0,013 |
Tabla 5: Marcadores inflamatorios locales y exposiciones al tratamiento durante el seguimiento. Las variables de tratamiento son indicadores binarios de exposición alguna vez; no se disponía de las fechas exactas de inicio y finalización, y las variables fueron excluidas de los modelos principales de línea base.
| Predictor | β basal | aOR basal | IC 95 % basal | P basal | β temprano | aOR temprano | IC 95 % temprano | P temprano | |
| Intercepto | -2.552 | 0.078 | 0.021–0.296 | <0.001 | -2.342 | 0.096 | 0.017–0.531 | 0.007 | |
| Área de la herida basal, por cada aumento de 10 cm² | -0.010 | 0.990 | 0.738–1.328 | 0.947 | -0.017 | 0.983 | 0.732–1.321 | 0.912 | |
| Grado de profundidad de la herida, por cada aumento de un grado | 0.528 | 1.696 | 0.976–2.949 | 0.061 | 0.508 | 1.662 | 0.948–2.916 | 0.076 | |
| Área de esfacelo, por cada aumento del 10 % | 0.199 | 1.220 | 0.900–1.653 | 0.201 | 0.195 | 1.216 | 0.897–1.648 | 0.208 | |
| Diferencia de temperatura entre la herida y el punto de referencia, por cada aumento de 1 °C | 0.364 | 1.439 | 0.894–2.316 | 0.134 | 0.366 | 1.442 | 0.895–2.323 | 0.132 | |
| IL-6, por cada aumento de 20 pg/mL | 0.069 | 1.071 | 0.884–1.298 | 0.482 | 0.065 | 1.067 | 0.880–1.295 | 0.509 | |
| MMP-9, por cada aumento de 100 ng/mL | -0.030 | 0.971 | 0.803–1.174 | 0.759 | -0.035 | 0.966 | 0.797–1.170 | 0.721 | |
| Reducción del área de la herida al día 7, por cada aumento del 10 % | No incluido | No incluido | — | — | -0.062 | 0.940 | 0.685–1.291 | 0.703 | |
| Tipo de herida: úlcera crónica frente a quemadura | -0.599 | 0.549 | 0.241–1.252 | 0.154 | -0.594 | 0.552 | 0.242–1.259 | 0.158 | |
| Tipo de herida: reconstrucción de mano frente a quemadura | 0.216 | 1.241 | 0.500–3.078 | 0.641 | 0.200 | 1.221 | 0.490–3.042 | 0.668 | |
Tabla 6: Especificación completa del modelo de regresión logística para los modelos combinados de línea base y actualizados tempranamente, que incluye interceptos, coeficientes, odds ratios ajustados, intervalos de confianza del 95 %, valores p e indicadores del tipo de herida. El riesgo individual es p = 1/[1 + exp(-η)].
| Modelo | AUC aparente | IC del 95 % | AUC corregida por optimismo | Pendiente de calibración corregida | Intercepto de calibración corregido | Puntuación Brier corregida | ΔAUC frente al modelo clínico | P de DeLong frente al modelo clínico | |
| Modelo clínico | 0.691 | 0.608–0.773 | 0.632 | 0.695 | 0.004 | 0.227 | — | — | |
| Modelo de características digitales de la herida | 0.719 | 0.637–0.801 | 0.660 | 0.708 | 0.005 | 0.221 | — | — | |
| Modelo de marcadores inflamatorios | 0.645 | 0.553–0.737 | 0.566 | 0.579 | 0.007 | 0.235 | — | — | |
| Modelo combinado basal | 0.717 | 0.632–0.801 | 0.660 | 0.713 | 0.005 | 0.219 | 0.026 | 0.400 | |
| Modelo combinado actualizado temprano | 0.715 | 0.630–0.799 | 0.649 | 0.671 | 0.002 | 0.222 | 0.024 | 0.434 | |
| Actualizado temprano frente al combinado basal | — | — | — | — | — | — | -0.002 | 0.662 | |
Tabla 7: Rendimiento del modelo aparente y corregido por optimismo mediante 1000 bootstrap, incluyendo los valores ΔAUC y p de DeLong. Se presentan los valores de calibración corregida y de Brier. Las comparaciones entre modelos utilizan pruebas de DeLong de AUC correlacionados.
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Discusión
El análisis a nivel del paciente arrojó una conclusión cautelosa. Las heridas de cicatrización tardía eran más profundas y mostraban mayor carga tisular, exudado, diferencia de temperatura, infección basal e IL-6 en comparaciones descriptivas, pero la mayoría de los coeficientes multivariables preespecificados fueron imprecisos. Los modelos multimodales basales y tempranos tuvieron AUC corregidas por optimismo de 0.660 y 0.649, y no mejoraron significativamente al modelo clínico. Estos hallazgos concuerdan con la visión general de que la inflamación, el recambio de la matriz y la remodelación tisular interactúan durante la reparación17,18,19,20, pero no establecen un predictor utilizable clínicamente.
Los hallazgos de imagen respaldan la medición estandarizada, pero también revelan una importante brecha en la reproducibilidad. La fotografía calibrada puede mejorar la medición del área5,6,14, y la termografía podría captar fisiología no visible en imágenes convencionales7,8. Sin embargo, la preparación del lecho de la herida y la clasificación de los tejidos siguen siendo sensibles al preprocesamiento y a la corrección manual21,22. La concordancia del área basal fue excelente, pero no se conservaron los datos por evaluador para características como escara, necrosis, eritema, textura y características térmicas. En consecuencia, el presente trabajo no puede afirmar reproducibilidad para esas características no relacionadas con el área. Los hallazgos en el líquido de la herida también fueron más débiles que los informados previamente; la IL-6 difirió descriptivamente, mientras que la MMP-9 no, a pesar de la plausibilidad biológica derivada de estudios previos sobre líquido de heridas y proteasas9,10,11,15,23,24,25,26.
La implementación práctica requeriría algo más que una discriminación estadística. La termografía compatible con teléfonos inteligentes añade requisitos de compra del dispositivo, calibración, capacitación del operador, estabilización ambiental, registro de imágenes y control de calidad. ELISA añade recolección de muestras y manejo de cadena de frío, ensayos por duplicado, tiempo del personal de laboratorio, procesamiento por lotes y tiempos de respuesta demorados. Los costos y tiempos exactos locales no se registraron prospectivamente, y no se realizó ningún análisis formal de costo-efectividad. Dado que el ΔAUC del modelo combinado respecto al modelo clínico fue pequeño y no significativo, la carga técnica y de laboratorio adicional no se justifica actualmente para uso rutinario.
Las diferencias en el tratamiento complican la interpretación causal. Los antibióticos, la desbridación, el injerto o la revisión del colgajo y la reoperación fueron más frecuentes después de la línea base entre los pacientes con curación tardía. Además, la profunda heterogeneidad en el manejo de la atención estándar entre estas categorías distintas de heridas introduce un importante confusor no medido. Estas diversas vías clínicas específicas de la etiología probablemente modifiquen la trayectoria natural de curación y oculten las señales predictivas iniciales, contribuyendo así al modesto desempeño discriminativo del modelo multimodal agrupado. El modelo ajustado por tratamiento presentó un AUC aparente más alto, pero estas intervenciones se eligieron en respuesta a la gravedad y algunas formaron parte de los criterios de resultado específicos según el tipo de herida. Por lo tanto, el confusor por indicación, el momento no disponible de los tratamientos y el confusor residual impiden interpretar los coeficientes del tratamiento posterior a la línea base como efectos de intervención o predictores iniciales válidos.
La agrupación se justificó por un flujo de trabajo clínico compartido con heridas mixtas y dominios de reparación medibles comunes, y no por la suposición de equivalencia biológica. El tipo de herida se incluyó como variable forzada en todos los modelos, y se informaron las AUC por subgrupos, los efectos de los predictores y las interacciones. No obstante, los subgrupos de quemaduras, úlceras crónicas y mano incluyeron únicamente 57, 70 y 41 pacientes, por lo que la ausencia de interacciones significativas no puede demostrar consistencia. Otras limitaciones incluyen el diseño monocéntrico, la validación únicamente interna, la relación limitada entre eventos y parámetros, la imputación por mediana/moda, datos incompletos sobre la fiabilidad fuera del área estudiada, la falta de información sobre el momento exacto de las intervenciones y los posibles flujos de trabajo específicos del centro en cuanto a imágenes y ensayos. Se requiere validación independiente, recalibración y pruebas prospectivas de impacto antes de la implementación12,27,28,29.
En conclusión, aunque ciertas características digitales, térmicas e inflamatorias se asociaron individualmente con una cicatrización retardada, los modelos de predicción multimodal mostraron un rendimiento internamente validado solo moderado, sin ofrecer una ventaja discriminativa estadísticamente significativa frente a la evaluación clínica estándar. Por consiguiente, estos hallazgos no respaldan actualmente la implementación clínica de este modelo agrupado; más bien, proporcionan una base exploratoria para futuras investigaciones multicéntricas con un tamaño muestral adecuado.
Divulgaciones
Los autores no tienen nada que revelar.
Agradecimientos
Los autores agradecen al personal clínico y a las enfermeras del Departamento de Cirugía de Quemaduras y Plástica del Hospital General del Mando Teatral del Norte, y del Segundo Departamento de Cirugía del Hospital de la Cuerpo Provincial de Liaoning de la Fuerza Armada Popular de la Policía de China, por su ayuda en la selección de pacientes y en la obtención de imágenes de las heridas. Los autores también agradecen a los pacientes participantes. Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de ninguna agencia financiera pública, comercial o sin fines de lucro.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Kit de ensayo de proteínas BCA | Thermo Fisher Scientific | 23225 | - |
| Cámara térmica FLIR ONE Pro | FLIR Systems | 435-0006-03 | - |
| Complemento de textura GLCM para FIJI | Comunidad FIJI/ImageJ | v0.4 | - |
| Kit ELISA Quantikine para IL-6 humana | R&D Systems | D6050 | - |
| Kit ELISA Quantikine para IL-8/CXCL8 humana | R&D Systems | D8000C | - |
| Kit ELISA para MMP-9 humana | Abcam | ab100610 | - |
| Kit ELISA Quantikine para TNF-α humana | R&D Systems | DTA00D | - |
| iPhone 14 Pro | Apple | — | - |
| Solución salina tamponada con fosfatos (PBS) | Thermo Fisher Scientific | 10010023 | - |
| Hisopos estériles con punta de rayón | Puritan Medical Products | 25-806 1WR | - |
| Tween-20 | Sigma-Aldrich | P1379 | - |
| X-Rite ColorChecker Classic Mini | Calibrite / X-Rite | MSCCVPR-MINI | - |
| FIJI / ImageJ | Institutos Nacionales de Salud | 1.54j | SCR_002285 |
| scikit-learn | Desarrolladores de scikit-learn | 1.9.0 | SCR_002577 |
| REDCap | Universidad de Vanderbilt | 14.0.9 | SCR_003282 |
| SciPy | Desarrolladores de SciPy | 1.18.0 | SCR_008058 |
| Python | Python Software Foundation | 3.12.13 | SCR_008394 |
| Matplotlib | Equipo de desarrollo de Matplotlib | 3.11.1 | SCR_008624 |
| NumPy | Desarrolladores de NumPy | 2.5.1 | SCR_008628 |
| OpenCV | Equipo de OpenCV | 4.9.0 | SCR_015526 |
| Statsmodels | Desarrolladores de Statsmodels | 0.14.6 | SCR_016074 |
| Seaborn | Desarrolladores de Seaborn | 0.13.2 | SCR_018132 |
| pandas | Equipo de desarrollo de pandas | 3.0.5 | SCR_018214 |
| scikit-image | Desarrolladores de scikit-image | 0.22.0 | SCR_021340 |
Referencias
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