La rifampicina reduce notablemente los efectos anticoagulantes de la warfarina mediante la inducción enzimática, lo que requiere un ajuste cuidadoso de la dosis y la monitorización del INR. Este reporte de caso describe la gestión guiada por un farmacéutico en un paciente que recibe terapia simultánea con rifampicina y warfarina, destacando estrategias prácticas para mantener la anticoagulación terapéutica durante esta interacción medicamentosa clínicamente compleja.
Informe de caso
Ajuste de la dosis de warfarina durante el tratamiento con rifampicina: reporte de un caso con implicaciones prácticas para el monitoreo
En este artículo
Resumen
Resumen
El manejo de la warfarina es complicado porque su efecto anticoagulante se ve influenciado por interacciones entre medicamentos y la variabilidad individual. La rifampicina es un potente inductor de las enzimas del citocromo P450 y puede reducir sustancialmente la eficacia de la warfarina, por lo que es necesario un monitoreo estructurado y un ajuste individualizado de la dosis.
Este informe tuvo como objetivo describir la estrategia de manejo clínico para mantener la anticoagulación terapéutica en un paciente que recibía tratamiento simultáneo con warfarina y rifampicina, centrándose en el monitoreo de la Relación Normalizada Internacional (INR), el ajuste de la dosis y la gestión dirigida por farmacéuticos.
Presentamos un caso clínico de un hombre chino de 64 años con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica que requirió terapia prolongada con warfarina y posteriormente recibió un tratamiento antituberculoso que contenía rifampicina. Se revisó retrospectivamente la evolución clínica del paciente, los valores de INR, los ajustes de la dosis de warfarina y los resultados de seguridad. Se aplicó un enfoque estructurado de monitoreo con apoyo farmacéutico durante la coadministración de rifampicina.
Después de iniciar la rifampicina, la necesidad de warfarina del paciente aumentó de 1,5 mg/día a 4,5 mg/día, lo que representa un aumento de aproximadamente el 200 %. El INR se monitoreó dos veces por semana durante la fase inicial y posteriormente una vez por semana hasta su estabilización. Se logró un rango terapéutico de INR (2–3) después de aproximadamente 2 meses, sin eventos tromboembólicos ni complicaciones hemorrágicas mayores.
La administración conjunta de rifampicina y warfarina requiere un manejo individualizado en lugar de estrategias fijas de ajuste de dosis. Un monitoreo frecuente del INR, modificaciones oportunas de la dosis y la participación del farmacéutico pueden facilitar el mantenimiento seguro de la anticoagulación durante esta interacción clínicamente significativa entre medicamentos.
Introducción
La warfarina es un fármaco anticoagulante que pertenece a la clase de derivados de cumarina. Actúa interfiriendo con la conversión de la vitamina K a su forma 2,3-epóxido (que es el epóxido de vitamina K) y, de este modo, disminuye la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K (factores de coagulación II, VII, IX y X)1. La warfarina se ha convertido en uno de los anticoagulantes orales más prescritos en la práctica clínica porque puede administrarse por vía oral y es eficaz en el tratamiento de enfermedades tromboembólicas (tromboembolismo venoso), así como en el tratamiento de pacientes que requieren cirugía de reemplazo de válvula cardíaca y pacientes con fibrilación auricular. Debido al estrecho margen de eficacia terapéutica de la warfarina, también está sujeta a numerosas interacciones fármaco-alimento, y la dosis necesaria para lograr eficacia terapéutica puede variar considerablemente (hasta 10 veces) entre pacientes2. Además, los polimorfismos en el citocromo P450 2C9 (CYP2C9) y en la subunidad 1 del complejo reductasa del epóxido de vitamina K (VKORC1) son responsables de algunas de las diferencias en la dosis requerida de warfarina porque afectan el metabolismo y la sensibilidad a la warfarina; al menos parcialmente, explican que algunas poblaciones requieran dosis basales más bajas de warfarina que otras poblaciones3. Los factores farmacogenéticos mencionados anteriormente afectan principalmente la determinación de la dosis de warfarina en la línea basal, más que el efecto cualitativo de la warfarina en la interacción entre fármacos.
La rifampicina es un antibiótico de primera línea utilizado para tratar la tuberculosis (TB)4. Al ser un potente inductor de las enzimas hepáticas del citocromo P450 (especialmente CYP3A4 y CYP2C9) y de los transportadores de P-glicoproteína, la rifampicina aumenta la velocidad de eliminación de muchos fármacos que se toman simultáneamente con ella5. Un caso frecuente de interacciones clínicamente significativas entre medicamentos es que la rifampicina suele usarse junto con otros fármacos que tienen una ventana terapéutica estrecha, como la warfarina. El manejo clínico de pacientes con tuberculosis y enfermedad tromboembólica simultánea en China presenta complejidades importantes. En la práctica habitual, muchos médicos optan por tratar a los pacientes con heparina de bajo peso molecular en lugar de un anticoagulante oral debido a las preocupaciones sobre la reducción de la exposición al anticoagulante cuando se administra rifampicina de forma concomitante. Aunque los anticoagulantes orales directos (DOAC, por sus siglas en inglés), como la apixabana y la rivaroxabana, son alternativas atractivas a la warfarina en muchos contextos clínicos, su uso junto con la rifampicina es problemático porque la rifampicina induce fuertemente tanto al citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como a la P-glicoproteína (P-gp), que son vías importantes implicadas en el metabolismo y el transporte de los DOAC. Esta interacción puede reducir sustancialmente las concentraciones plasmáticas de los DOAC y potencialmente aumentar el riesgo tromboembólico. A diferencia de la warfarina, actualmente los DOAC carecen de un parámetro de monitorización disponible de forma rutinaria equivalente a la relación internacional normalizada (INR), lo que dificulta el ajuste individualizado de la dosis durante la administración concomitante de rifampicina.
Las características étnicas y farmacogenéticas contribuyen a las diferencias individuales en las dosis basales requeridas de warfarina; sin embargo, estos factores no deben interpretarse como evidencia de diferencias poblacionales específicas en la inducción enzimática mediada por rifampicina. Por lo tanto, este informe no tiene como objetivo comparar las variaciones étnicas en la interacción entre rifampicina y warfarina. En cambio, presentamos un caso real de un paciente en tratamiento crónico con warfarina que desarrolló tuberculosis y requirió un tratamiento que incluía rifampicina, con el objetivo de describir estrategias apoyadas por farmacéuticos para manejar esta interacción clínicamente significativa entre medicamentos, incluyendo la frecuencia de monitoreo del INR, el ajuste de la dosis de warfarina, el momento de la inducción enzimática y el manejo de la transición tras la suspensión de la rifampicina.
Caso clínico
Un hombre chino de 64 años con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) tras una endarterectomía pulmonar, fibrilación auricular persistente, hipertensión y tratamiento estable a largo plazo con warfarina fue ingresado por disnea de esfuerzo y opresión torácica. Su historial médico incluía atrofia cerebelosa desde hace décadas, hipertensión durante más de 40 años, fibrilación auricular persistente durante más de 30 años y hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH). Fue diagnosticado con CTEPH en enero de 2020 y se sometió a una endarterectomía pulmonar (PEA) con bypass cardiopulmonar hipotérmico el 15 de junio de 2020. Tras la cirugía, sus síntomas de opresión torácica y disnea mejoraron sustancialmente. La evaluación reveló tuberculosis pulmonar recién diagnosticada, que requirió un tratamiento antituberculoso que incluía rifampicina, mientras que la anticoagulación de por vida seguía siendo necesaria debido a la CTEPH y a la fibrilación auricular. La función renal y hepática basal era normal, y la warfarina se interrumpió temporalmente para procedimientos planificados antes de reiniciarse con puente de enoxaparina.
Tras la iniciación de la rifampicina, el paciente se sometió a un monitoreo intensivo del INR dirigido por farmacéuticos, con ajuste individualizado de la dosis de warfarina. A pesar del aumento progresivo de la dosis de warfarina de 1,5 a 4,5 mg/día y fluctuaciones transitorias del INR, se logró mantener una anticoagulación terapéutica sin eventos tromboembólicos ni hemorrágicos. El paciente permaneció clínicamente estable durante todo el seguimiento.
Diagnóstico, Evaluación y Plan
El principal desafío clínico fue manejar la interacción bien conocida entre la rifampicina y la warfarina, que reduce sustancialmente la actividad anticoagulante mediante la inducción de enzimas hepáticas. La warfarina contiene dos enantiómeros, siendo el S-warfarina metabolizado principalmente por CYP2C9 y el R-warfarina por CYP1A2 y CYP3A4. La rifampicina induce estas vías metabólicas, lo que resulta en un aumento de la depuración de la warfarina y una reducción del efecto anticoagulante6,7,8. Se consideraron anticoagulantes alternativos, pero no se seleccionaron porque la rifampicina también reduce la exposición a los anticoagulantes orales directos, y la warfarina permite un ajuste individualizado de la dosis mediante el monitoreo del INR. Aunque los anticoagulantes orales directos (DOACs), como la apixabán y la rivaroxabán, son alternativas ampliamente utilizadas a la warfarina, su eficacia puede verse comprometida durante el tratamiento con rifampicina, ya que esta última induce a CYP3A4 y a la glucoproteína P (P-gp), lo que conduce a una menor exposición a los DOACs y posiblemente a una eficacia anticoagulante reducida8,9. Además, evidencia proveniente de pacientes post-PEA con EPHCT sugiere un mayor riesgo de TVP recurrente con DOACs en comparación con las AVK, lo que respalda la elección de la warfarina en este caso6.
Se evaluó que el paciente requería una anticoagulación a largo plazo continuada con un riesgo de sangrado aceptable. Por lo tanto, el plan de manejo enfatizó la continuación de warfarina con monitoreo frecuente del INR, titulación de la dosis guiada por farmacéutico y vigilancia clínica continua para mantener una anticoagulación terapéutica durante todo el tratamiento con rifampicina.
Protocolo
Todos los procedimientos realizados en este informe de caso que involucraron a participantes humanos se llevaron a cabo de acuerdo con los estándares éticos del comité institucional y/o nacional de investigación y con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o estándares éticos comparables. El comité de revisión institucional dispensó la aprobación ética porque este informe describía atención clínica rutinaria sin intervención experimental. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para la publicación de este informe de caso y de cualquier dato adjunto por parte del paciente.
1. Evaluación inicial del paciente
- Evaluación del estado de anticoagulación
- Antes de iniciar la terapia antituberculosa que contiene rifampicina, se evaluó el estado basal de anticoagulación del paciente, incluyendo la dosis estable de mantenimiento de warfarina, los valores recientes de INR, el rango objetivo de INR, la historia de tromboembolismo y los factores de riesgo de sangrado.
- Posteriormente, se implementó una estrategia de manejo de la anticoagulación con apoyo de farmacéutico, basada en informes previos que describen la reducción del efecto de la warfarina asociada a la rifampicina y la necesidad de ajuste individualizado de la dosis10,11,12. El paciente había mantenido un control estable de anticoagulación durante más de dos años con warfarina 1,5 mg/día, con un rango objetivo de INR de 2–3.
- Se evaluaron los análisis de laboratorio basales, incluyendo función hepática, función renal, concentración de hemoglobina y parámetros de coagulación, antes del ajuste del tratamiento. El INR del paciente fue de 1,97 al ingreso, y las pruebas de función hepática y renal estaban dentro de los límites normales.
- También se revisaron los factores clínicos que podrían influir en la respuesta a la warfarina, incluyendo medicamentos concomitantes, ingesta dietética de vitamina K y estado de enfermedad aguda.
- Los riesgos tromboembólicos y de sangrado del paciente se evaluaron utilizando sistemas de puntuación clínicos validados.
NOTA: Su puntuación CHA2DS2-VASc fue de 2 puntos y su puntuación HAS-BLED fue de 1 punto, lo que respalda la continuación de la terapia anticoagulante a largo plazo.
- Evaluación de los riesgos de interacción
- Se evaluó la posible interacción entre la rifampicina y la warfarina antes del inicio de la terapia antituberculosa. Se reconoció a la rifampicina como un potente inductor de las enzimas del citocromo P450, particularmente CYP2C9 y CYP3A4, lo que podría aumentar el metabolismo de la warfarina y reducir su eficacia anticoagulante.
- Se evaluaron estrategias alternativas de anticoagulación. Se consideró que los anticoagulantes orales directos (DOAC), incluyendo apixabán y rivaroxabán, eran menos adecuados porque la inducción mediada por rifampicina de CYP3A4 y de la glucoproteína P podría reducir la exposición a los DOAC. En contraste, la warfarina permitía una evaluación directa de la intensidad anticoagulante mediante el monitoreo del INR y el ajuste individualizado de la dosis.
- Se reconocieron factores farmacogenéticos, incluyendo las variantes CYP2C9 y VKORC1, como posibles contribuyentes a las necesidades basales de dosis de warfarina. Sin embargo, no se utilizaron para estimar la magnitud de la inducción enzimática mediada por rifampicina en este paciente.
2. Manejo anticoagulante periprocedimental
- Interrupción de la warfarina
- El tratamiento con warfarina se interrumpió temporalmente el 14 de abril de 2022 debido a que se planificaron procedimientos invasivos durante la hospitalización. El estado de anticoagulación se monitoreó durante el período de interrupción para minimizar el riesgo de tromboembolismo.
- Dado que la paciente presentaba fibrilación auricular persistente y antecedentes de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica que requería anticoagulación a largo plazo, se implementó un puente de anticoagulación temporal durante la interrupción de la warfarina.
- Puente con enoxaparina
- Se realizó un puente terapéutico con anticoagulación utilizando enoxaparina sódica. Considerando el peso corporal de la paciente de aproximadamente 60 kg, se administró enoxaparina a una dosis de 6000 UI (equivalente a 60 mg) cada 12 h, lo que corresponde aproximadamente a 1 mg/kg dos veces al día.
- Tras finalizar los procedimientos invasivos, se reinició el tratamiento con warfarina a una dosis de 2,25 mg/día. Se continuó con enoxaparina simultáneamente como terapia de puente hasta que el INR regresó al rango terapéutico.
- La enoxaparina se suspendió 24 horas después de lograr un control adecuado de la anticoagulación, y posteriormente la warfarina se ajustó a 3 mg/día al momento del alta.
3. Monitoreo del INR durante la terapia con rifampicina
- Fase de inducción temprana
- Tras la iniciación del tratamiento antituberculoso que contenía rifampicina (rifampicina 0,45 g/día, isoniazida 0,3 g/día, etambutol 0,75 g/día y pirazinamida 0,5 g tres veces al día), se realizó un monitoreo estructurado del INR.
- Durante las primeras 2 semanas tras la iniciación de la rifampicina, las mediciones del INR se realizaron dos veces por semana, ya que se esperaba que la inducción enzimática mediada por rifampicina redujera progresivamente los efectos anticoagulantes de la warfarina durante este período.
- Los resultados del INR se revisaron, se evaluó el estado de anticoagulación y el equipo de farmacia clínica comunicó recomendaciones de ajuste de dosis a los médicos tratantes.
- Fase de ajuste de dosis
- Los ajustes de la dosis de warfarina se realizaron según las mediciones seriadas del INR y la respuesta clínica. Cuando los valores de INR permanecieron por debajo del rango terapéutico (INR <2,0), la dosis semanal de warfarina se incrementó aproximadamente en un 10–20 %.
- Cuando los valores de INR superaron el rango terapéutico, se realizó una reducción de la dosis o la suspensión temporal de la misma, según el grado de elevación del INR y el riesgo de sangrado.
- Tras el período inicial de monitoreo de 2 semanas, las evaluaciones del INR se realizaron semanalmente hasta lograr una anticoagulación estable. La dosis de warfarina del paciente aumentó gradualmente desde 3 mg/día al momento del alta hasta 4,5 mg/día durante la coadministración con rifampicina.
- En este paciente, cuando el INR aumentó brevemente hasta 4,68 durante el monitoreo rutinario, se suspendió la warfarina durante 1 día y se reinició al día siguiente con la misma dosis diaria (4,5 mg) tras una nueva medición del INR que mostró una disminución a 3,21.
- No se administró suplementación con vitamina K, ni ocurrieron eventos de sangrado. Se optó por un manejo conservador porque el pico de INR fue transitorio, y el paciente no presentaba síntomas de sangrado ni factores de riesgo elevados, como edad avanzada, insuficiencia renal o uso concomitante de antiagregantes plaquetarios.
4. Manejo tras la interrupción de la rifampicina
- Tras la interrupción de la rifampicina, se planeó continuar con la vigilancia del INR porque la resolución de la inducción enzimática podría aumentar la exposición a warfarina y provocar una anticoagulación excesiva.
- Se volvió a evaluar la dosis necesaria de warfarina según las tendencias del INR, y se realizó una reducción de la dosis cuando fue necesario para mantener el rango objetivo de INR de 2–3.
NOTA: Durante todo el período de manejo, la participación del farmacéutico apoyó la interpretación del INR, el ajuste de la dosis, la educación del paciente y la vigilancia de complicaciones relacionadas con la anticoagulación.
Resultados
Respuesta de anticoagulación durante la terapia con rifampicina
Antes de iniciar la rifampicina, el paciente había mantenido una anticoagulación estable con warfarina a 1,5 mg/día (10,5 mg/semana), con un INR objetivo de 2,0–3,0. Después de iniciar la terapia antituberculosa que contenía rifampicina, la necesidad de warfarina del paciente aumentó gradualmente, lo que refleja una menor exposición al anticoagulante asociada a la inducción enzimática mediada por la rifampicina.
La dosis de mantenimiento de warfarina aumentó a 4,5 mg/día (31,5 mg/semana), lo que representa un aumento de aproximadamente el 200 % en comparación con la dosis basal antes de la exposición a rifampicina. Tras el monitoreo del INR con apoyo del farmacéutico y el ajuste individualizado de la dosis, el INR regresó gradualmente y se mantuvo dentro del rango terapéutico (2,0–3,0) después de aproximadamente 2 meses de terapia concomitante con rifampicina (Figura 1).
Figura 1 demuestra la relación temporal entre el inicio de la rifampicina, la escalada de la dosis de warfarina y los cambios en el INR durante el seguimiento. El patrón observado fue coherente con el inicio tardío esperado de la inducción enzimática provocada por la rifampicina y la estabilización gradual de la respuesta anticoagulante.
Variabilidad del INR y resultados de seguridad
Durante el período de seguimiento, los valores de INR mostraron fluctuaciones temporales tras la iniciación de la rifampicina. El INR más bajo registrado fue de 1.42, mientras que el INR más alto alcanzó 4.68. Estas fluctuaciones se manejaron mediante ajustes individuales de la dosis de warfarina según mediciones seriadas de INR.
A pesar de la variabilidad de la INR durante el período de interacción, no ocurrieron eventos tromboembólicos ni complicaciones hemorrágicas graves. Las evaluaciones de seguridad, que incluyeron mediciones seriadas de hemoglobina, pruebas de sangre oculta en heces y evaluación clínica según la escala de sangrado de la Organización Mundial de la Salud (OMS), no identificaron eventos adversos clínicamente significativos.
El paciente permaneció clínicamente estable durante la terapia continua con rifampicina y mantuvo una anticoagulación terapéutica con una dosis de mantenimiento final de warfarina de 4,5 mg/día bajo seguimiento con apoyo de farmacéutico.
Validación del protocolo de manejo
Nuestra experiencia sugiere que este protocolo de monitoreo es factible en la práctica clínica. El aumento gradual en las necesidades de warfarina tras la iniciación de rifampicina y la subsiguiente estabilización de los valores de INR reflejaron las características farmacocinéticas esperadas de la inducción enzimática mediada por rifampicina.
El mantenimiento exitoso de la anticoagulación terapéutica a pesar de una interacción clínicamente significativa entre medicamentos demostró que la vigilancia estructurada de la INR, la titulación individualizada de warfarina y la participación del farmacéutico proporcionaron un enfoque factible para el manejo de pacientes que requieren terapia concomitante con rifampicina y warfarina.
Además, la ausencia de eventos tromboembólicos y hemorragias mayores durante el seguimiento sugirió que el protocolo fue efectivo para equilibrar la eficacia y la seguridad de la anticoagulación en este entorno clínico complejo.
Figura 1: Línea de tiempo de los cambios asociados a la rifampicina en la dosis de warfarina y el INR durante el seguimiento. La figura muestra los cambios sucesivos en la dosis diaria de warfarina (línea continua, eje Y izquierdo, mg/día) y los valores de INR (línea punteada con círculos, eje Y derecho) desde el ingreso hasta los 3 meses de seguimiento. El área sombreada en gris indica el rango objetivo de INR (2,0–3,0). Se marcan los eventos clave: (A) inicio de la rifampicina; (B) discontinuación de la pirazinamida debido a hepatotoxicidad (día 19); (C) INR máximo de 4,68; (D) estabilización del INR dentro del rango objetivo con una dosis de mantenimiento de warfarina de 4,5 mg/día. La dosis de warfarina se incrementó de 3 mg/día al alta a 4,5 mg/día durante la coadministración con rifampicina, lo que representa un aumento del 200 % respecto a la dosis de mantenimiento previa al ingreso de 1,5 mg/día. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Comparación de la dosis estable de warfarina antes y durante el tratamiento con rifampicina. El eje x representa las fases del tratamiento (antes del inicio de la terapia con rifampicina y durante la administración conjunta de rifampicina), y el eje y representa la dosis diaria estable de warfarina (mg/día). La figura muestra el aumento de la dosis de mantenimiento de warfarina, que pasa de 1,5 mg/día antes del inicio de la rifampicina a 4,5 mg/día durante la administración conjunta de rifampicina. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Caso | Referencia | País | Número de pacientes | Sexo | Edad | Dosis de warfarina antes de la rifampicina (mg·semana⁻¹) | Dosis estable de warfarina durante la coadministración con rifampicina (mg·semana⁻¹) | Tiempo necesario para que el INR alcance el rango terapéutico durante la coadministración con rifampicina | Dosis estable de warfarina después de la interrupción de la rifampicina (mg·semana⁻¹) | Tiempo necesario para que el INR alcance el rango terapéutico después de suspender la rifampicina |
| Caso 1 | Hu et al., 2021 (Ref 10) | China | 1 | M | 64 | 10.5 | 31.5 | Aproximadamente 2 meses | NR | NR |
| Caso 2 | Fahmi et al., 2016 (Ref 11) | Qatar | 1 | M | 55 | 35 | 140 | Aproximadamente 4 semanas | 35 | Aproximadamente 4 semanas |
| Caso 3 | Salem et al., 2021 (Ref 12) | Qatar | 1 | M | 56 | 35 | 105 | Aproximadamente 6 semanas | NR | NR |
| Caso 4 | Self et al., 1975 (Ref 14) | EE. UU. | 1 | M | NR | NR | Requerimiento aumentado (dosis incrementada) | NR | NR | NR |
| Caso 5 | Krajewski, 2010 (Ref 15) | EE. UU. | 1 | M | NR | NR | Imposible alcanzar un INR terapéutico a pesar del aumento de la dosis | NR | NR | NR |
| Caso 6 | Martins et al., 2013 (Ref 16) | Brasil | 1 | M | 70 | 35 | 70 | Aproximadamente 4 semanas | 35 | NR |
| Caso 7 | Maina et al., 2013 (Ref 17) | Kenia | 8 | Mezclado | NR | Variable | Aumentado aproximadamente en 50 %–200 % | Variable | Variable | Variable |
| Caso 8 | Dawson et al., 2016 (Ref 18) | Australia | 1 | M | 57 | 45 | 150 | Aproximadamente 5 semanas | 45 | Aproximadamente 2 meses |
| Caso 9 | Meng et al., 2015 (Ref 19) | China | 1 | M | 62 | 21 | 63 | Aproximadamente 2 meses | NR | NR |
| Caso 10 | Yang et al., 2021 (Ref 20) | Canadá | 10 | Mezclado | NR | Variable | Aumentado en 50 %–600 % | Variable | Variable | Variable |
| Caso 11 | Caso actual | China | 1 | M | 64 | 10.5 | 31.5 | Aproximadamente 2 meses | 31.5 | Supervisión en curso |
Tabla 1: Tiempo necesario para recuperar el INR terapéutico tras la interrupción de la rifampicina reportado previamente y en este estudio.
| Fase clínica | Supervisión y manejo recomendados |
| Antes del inicio de la rifampicina | Revisar la dosis estable de warfarina, los valores recientes de INR, medicamentos concomitantes, riesgos de sangrado o trombosis, y posibles factores farmacogenéticos (por ejemplo, variantes de CYP2C9 y VKORC1 cuando estén disponibles). |
| Primera 1–2 semanas tras el inicio de la rifampicina | Monitorear el INR aproximadamente dos veces por semana, ya que la inducción enzimática inducida por la rifampicina generalmente se desarrolla durante este período. Si el INR cae por debajo del rango terapéutico (INR < 2,0), considere un aumento individualizado de la dosis de warfarina, generalmente en aproximadamente un 10–20 % de la dosis semanal. |
| Fase de estabilización del INR | Una vez que el INR se acerque o alcance el rango terapéutico (INR objetivo 2–3), reduzca gradualmente la frecuencia de monitoreo a intervalos semanales hasta que se mantenga una anticoagulación estable. |
| Tras la interrupción de la rifampicina | Continúe con un monitoreo frecuente del INR durante al menos 2 semanas, ya que la inducción enzimática se resuelve gradualmente. Puede ser necesario un ajuste inmediato hacia abajo de la dosis de warfarina para evitar una anticoagulación excesiva. |
| Durante todo el tratamiento | Se recomienda la participación del farmacéutico para apoyar la interpretación del INR, el ajuste de la dosis, la educación del paciente y la prevención de complicaciones relacionadas con la anticoagulación. |
Tabla 2: Resumen de la práctica clínica sobre el manejo práctico de la warfarina durante la administración concomitante con rifampicina.
Discusión
La interacción entre la rifampicina y el warfarino representa un desafío clínicamente importante porque la rifampicina puede reducir sustancialmente la eficacia del anticoagulante mediante la inducción enzimática. El warfarino consta de dos enantiómeros, siendo el S-warfarino metabolizado principalmente por CYP2C9 y el R-warfarino metabolizado principalmente por CYP1A2 y CYP3A4. La rifampicina induce estas vías metabólicas, lo que resulta en un aumento del aclaramiento del warfarino y una disminución de la actividad anticoagulante6,7,8. La aparición de la inducción enzimática generalmente ocurre dentro de las 1–2 semanas posteriores al inicio de la rifampicina y se resuelve gradualmente tras la interrupción del tratamiento, a medida que el recambio enzimático vuelve al estado basal9,13.
En este caso, la dosis de warfarina del paciente aumentó de 1,5 mg/día antes de la administración de rifampicina a 4,5 mg/día durante la terapia concomitante, lo que representa un aumento de aproximadamente el 200 %. El momento del aumento de la dosis y la posterior estabilización del INR fue coherente con las características farmacocinéticas esperadas de la inducción enzimática mediada por rifampicina, más que con un efecto específico de la población.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en este caso la estabilización del INR requirió aproximadamente 2 meses, lo cual es más largo que las 2–4 semanas habitualmente descritas para que la inducción enzimática por rifampicina alcance el estado estacionario9,13. Este curso prolongado podría explicarse en parte por un evento clínico intercurrente: la pirazinamida se suspendió el día 19 de la terapia antituberculosa debido a hepatotoxicidad inducida por fármacos (la fosfatasa alcalina aumentó de 117 UI/L a 193 UI/L). La disfunción hepática y la recuperación posterior durante este período podrían haber introducido una variabilidad adicional en el metabolismo de la warfarina, posiblemente enmascarando el curso temporal de la estabilización del INR. Por lo tanto, el período de 2 meses observado en este caso no debe interpretarse como una duración típica o esperada de la interacción entre rifampicina y warfarina, sino más bien como un reflejo del contexto clínico complejo que incluyó hepatotoxicidad concurrente y ajustes medicamentosos.
Los enfoques anteriores de manejo para pacientes que requieren terapia con rifampicina a menudo implican cambiar de anticoagulación oral a anticoagulación parenteral debido a preocupaciones sobre la eficacia anticoagulante reducida. Sin embargo, la terapia prolongada con heparina de bajo peso molecular puede asociarse con limitaciones prácticas, incluyendo inyecciones diarias, carga del tratamiento y menor viabilidad para un manejo prolongado ambulatorio.
En comparación con los ACOD, la warfarina ofrece una ventaja única en este contexto porque la intensidad del efecto anticoagulante puede evaluarse directamente. mediante monitoreo del INR, permitiendo el ajuste individualizado de la dosis. Aunque los ACOD son alternativas eficaces para muchas indicaciones, su exposición puede reducirse significativamente durante la terapia con rifampicina debido a la inducción de CYP3A4 y de la glucoproteína P, y generalmente no se dispone de un monitoreo de rutina equivalente al INR8,9Por lo tanto, en pacientes seleccionados que requieren tratamiento prolongado con rifampicina, una terapia con warfarina cuidadosamente monitorizada puede representar una alternativa práctica cuando sea factible la evaluación frecuente del INR y el seguimiento clínico.
La literatura sobre el aumento de la dosis de warfarina durante la coadministración con rifampicina muestra una heterogeneidad considerable en la magnitud del incremento requerido. El grado de aumento en la dosis de warfarina osciló desde aproximadamente un 50 % hasta más del 600 %. El tiempo necesario para recuperar un INR terapéutico tras la interrupción de la rifampicina también varió, tardando a menudo entre uno y cinco meses10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (Tabla 1, Figura 2). En la Tabla 2 se muestra un resumen de la práctica clínica sobre el manejo práctico de la warfarina durante la coadministración con rifampicina.
Los factores farmacogenéticos contribuyen considerablemente a las necesidades de dosis basal de warfarina. Los polimorfismos de CYP2C9 y VKORC1 explican una proporción considerable de la variabilidad interindividual en la dosificación de warfarina, y algunos estudios sugieren que estos factores genéticos podrían explicar hasta aproximadamente el 50 % de la variación en la dosis19,20. Los alelos CYP2C9 con función reducida disminuyen la depuración de warfarina y se asocian con requerimientos de dosis más bajos21,22. Se ha informado que el alelo CYP2C9*3 ocurre en aproximadamente el 3 %–5 % de individuos de ascendencia china, aunque la frecuencia varía entre diferentes cohortes chinas y regiones geográficas3,21,22,23. En contraste, CYP2C9*2 es poco común entre las poblaciones chinas, mientras que las variantes asociadas con sensibilidad a VKORC1, particularmente VKORC1 −1639G>A y VKORC1 1173T, son altamente prevalentes en poblaciones del este asiático17,18.
Estas características farmacogenéticas, especialmente la mayor prevalencia de variantes asociadas con sensibilidad al VKORC1, pueden explicar parcialmente por qué muchos pacientes del este de Asia requieren dosis de mantenimiento basales más bajas de warfarina en comparación con individuos de ascendencia europea23,24. Sin embargo, estas diferencias genéticas influyen principalmente en la sensibilidad basal a la warfarina y en los requisitos de dosis, más que en una susceptibilidad diferente a la inducción enzimática mediada por rifampicina. Por lo tanto, las características farmacogenéticas y étnicas no deben utilizarse para inferir la magnitud de la interacción entre rifampicina y warfarina, la cual sigue siendo altamente individualizada y requiere monitoreo y ajuste de dosis específicos para cada paciente25,26.
Este caso proporciona evidencia práctica que respalda un enfoque estructurado con apoyo de farmacéuticos para el manejo de la terapia con warfarina durante el tratamiento con rifampicina. La contribución principal de este informe no consiste en establecer estimaciones a nivel poblacional de la interacción entre rifampicina y warfarina, sino en ilustrar cómo un monitoreo intensivo de la INR y un ajuste individualizado de la dosis pueden mantener una anticoagulación segura en una situación clínicamente desafiante.
Se necesitan futuros estudios prospectivos con cohortes más grandes para caracterizar mejor los predictores del aumento de la dosis de warfarina durante la terapia con rifampicina, incluyendo marcadores farmacogenéticos, estado inflamatorio, medicamentos concomitantes y características clínicas. El desarrollo y la validación de modelos de predicción de dosis basados en evidencia podrían mejorar aún más la gestión individualizada del tratamiento anticoagulante.
Este informe tiene varias limitaciones. En primer lugar, representa la experiencia de un solo paciente y no puede determinar la variabilidad interindividual ni poblacional. En segundo lugar, no se realizó pruebas farmacogenéticas; por lo tanto, no fue posible evaluar directamente la contribución de las variantes de CYP2C9 y VKORC1. En tercer lugar, los efectos independientes de la isoniacida no pudieron separarse por completo de los de la rifampicina. En cuarto lugar, la variabilidad del INR durante la hospitalización pudo haber sido parcialmente influenciada por la anticoagulación de rescate, ya que la interrupción de warfarina y la superposición con enoxaparina pueden afectar la interpretación temprana del INR. Por lo tanto, este caso debe considerarse un ejemplo clínico práctico más que una evidencia de diferencias específicas de la población en la interacción entre rifampicina y warfarina.
Este informe destaca la necesidad de monitorear frecuentemente los niveles de INR y realizar ajustes rápidos de la dosis (aumento) al administrar rifampicina junto con warfarina. Se observó un aumento en la dosis de mantenimiento de warfarina del paciente (aproximadamente 200 %) y se logró un INR terapéutico después de aproximadamente 2 meses, un tiempo más prolongado que las 2–4 semanas habitualmente reportadas, probablemente debido a factores de confusión como la hepatotoxicidad concurrente durante el período de inducción enzimática. Los aspectos más importantes de este informe son la importancia de un monitoreo estructurado del INR, el reconocimiento del momento de la inducción y desinducción enzimática, y la participación del farmacéutico para garantizar una gestión segura de este tipo de interacción medicamentosa. Aunque el estado farmacogenético y étnico puede afectar los requerimientos de dosis basal de warfarina, este informe no proporciona evidencia para realizar inferencias basadas en la población sobre la intensidad o magnitud de la interacción entre la rifampicina y la warfarina. Este caso ilustra la gestión clínica y no constituye un estudio étnico comparativo. Se necesitan estudios adicionales con poblaciones de pacientes más grandes para caracterizar la variabilidad en los requerimientos de dosis de warfarina cuando se utiliza simultáneamente con rifampicina y para desarrollar guías de monitoreo basadas en evidencia mejoradas.
Divulgaciones
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses relacionados con este trabajo. Durante la elaboración del manuscrito, los autores utilizaron herramientas asistidas por inteligencia artificial (IA) únicamente para la mejora del lenguaje y la legibilidad. Todo el contenido científico, la interpretación de los datos y las conclusiones fueron revisados y verificados independientemente por los autores.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer al paciente y a su familia por otorgar el consentimiento para la publicación de este informe de caso. Los autores también reconocen el apoyo del equipo de farmacia clínica implicado en el monitoreo del paciente y en la gestión de la anticoagulación.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Puntuación CHA2DS2-VASc | Recurso de la guía de la Sociedad Europea de Cardiología | https://www.escardio.org | Evaluación del riesgo tromboembólico en la fibrilación auricular |
| Escáner de tomografía computarizada | Departamento de Radiología del Hospital de Amistad China–Japón | Equipo institucional | Diagnóstico y evaluación del seguimiento de la tuberculosis pulmonar |
| Inyección de clorhidrato de enoxaparina | Sanofi | Información del producto: https://www.sanofi.com | Anticoagulación puente durante la interrupción temporal de warfarina |
| GraphPad Prism | GraphPad Software LLC | https://www.graphpad.com | Preparación y visualización de figuras |
| Puntuación HAS-BLED | Recurso de la guía de la Sociedad Europea de Cardiología | https://www.escardio.org | Evaluación del riesgo de sangrado |
| Medición de la razón normalizada internacional (INR) | Departamento de Laboratorio, Hospital de Amistad China–Japón | Procedimiento de laboratorio institucional | Monitoreo de la intensidad de la anticoagulación |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com | Registro de datos y organización de la línea de tiempo clínica |
| Cápsulas de rifampicina | Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., China | Información del producto disponible del fabricante | Terapia antituberculosa y exposición a la inducción enzimática |
| Cultivo de esputo para Mycobacterium tuberculosis | Laboratorio de Microbiología Clínica, Hospital de Amistad China–Japón | Procedimiento de laboratorio institucional | Confirmación del diagnóstico de tuberculosis |
| Comprimidos de warfarina sódica | Orion Corporation, Finlandia | Información del producto: https://www.orionpharma.com | Anticoagulación a largo plazo y ajuste de dosis |
| Escala de sangrado de la OMS | Organización Mundial de la Salud | >https://www.who.int | Evaluación de complicaciones hemorrágicas |
Referencias
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