La warfarina es un fármaco anticoagulante que pertenece a la clase de derivados de cumarina. Actúa interfiriendo con la conversión de la vitamina K a su forma 2,3-epóxido (que es el epóxido de vitamina K) y, de este modo, disminuye la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K (factores de coagulación II, VII, IX y X)1. La warfarina se ha convertido en uno de los anticoagulantes orales más prescritos en la práctica clínica porque puede administrarse por vía oral y es eficaz en el tratamiento de enfermedades tromboembólicas (tromboembolismo venoso), así como en el tratamiento de pacientes que requieren cirugía de reemplazo de válvula cardíaca y pacientes con fibrilación auricular. Debido al estrecho margen de eficacia terapéutica de la warfarina, también está sujeta a numerosas interacciones fármaco-alimento, y la dosis necesaria para lograr eficacia terapéutica puede variar considerablemente (hasta 10 veces) entre pacientes2. Además, los polimorfismos en el citocromo P450 2C9 (CYP2C9) y en la subunidad 1 del complejo reductasa del epóxido de vitamina K (VKORC1) son responsables de algunas de las diferencias en la dosis requerida de warfarina porque afectan el metabolismo y la sensibilidad a la warfarina; al menos parcialmente, explican que algunas poblaciones requieran dosis basales más bajas de warfarina que otras poblaciones3. Los factores farmacogenéticos mencionados anteriormente afectan principalmente la determinación de la dosis de warfarina en la línea basal, más que el efecto cualitativo de la warfarina en la interacción entre fármacos.
La rifampicina es un antibiótico de primera línea utilizado para tratar la tuberculosis (TB)4. Al ser un potente inductor de las enzimas hepáticas del citocromo P450 (especialmente CYP3A4 y CYP2C9) y de los transportadores de P-glicoproteína, la rifampicina aumenta la velocidad de eliminación de muchos fármacos que se toman simultáneamente con ella5. Un caso frecuente de interacciones clínicamente significativas entre medicamentos es que la rifampicina suele usarse junto con otros fármacos que tienen una ventana terapéutica estrecha, como la warfarina. El manejo clínico de pacientes con tuberculosis y enfermedad tromboembólica simultánea en China presenta complejidades importantes. En la práctica habitual, muchos médicos optan por tratar a los pacientes con heparina de bajo peso molecular en lugar de un anticoagulante oral debido a las preocupaciones sobre la reducción de la exposición al anticoagulante cuando se administra rifampicina de forma concomitante. Aunque los anticoagulantes orales directos (DOAC, por sus siglas en inglés), como la apixabana y la rivaroxabana, son alternativas atractivas a la warfarina en muchos contextos clínicos, su uso junto con la rifampicina es problemático porque la rifampicina induce fuertemente tanto al citocromo P450 3A4 (CYP3A4) como a la P-glicoproteína (P-gp), que son vías importantes implicadas en el metabolismo y el transporte de los DOAC. Esta interacción puede reducir sustancialmente las concentraciones plasmáticas de los DOAC y potencialmente aumentar el riesgo tromboembólico. A diferencia de la warfarina, actualmente los DOAC carecen de un parámetro de monitorización disponible de forma rutinaria equivalente a la relación internacional normalizada (INR), lo que dificulta el ajuste individualizado de la dosis durante la administración concomitante de rifampicina.
Las características étnicas y farmacogenéticas contribuyen a las diferencias individuales en las dosis basales requeridas de warfarina; sin embargo, estos factores no deben interpretarse como evidencia de diferencias poblacionales específicas en la inducción enzimática mediada por rifampicina. Por lo tanto, este informe no tiene como objetivo comparar las variaciones étnicas en la interacción entre rifampicina y warfarina. En cambio, presentamos un caso real de un paciente en tratamiento crónico con warfarina que desarrolló tuberculosis y requirió un tratamiento que incluía rifampicina, con el objetivo de describir estrategias apoyadas por farmacéuticos para manejar esta interacción clínicamente significativa entre medicamentos, incluyendo la frecuencia de monitoreo del INR, el ajuste de la dosis de warfarina, el momento de la inducción enzimática y el manejo de la transición tras la suspensión de la rifampicina.
Caso clínico
Un hombre chino de 64 años con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH) tras una endarterectomía pulmonar, fibrilación auricular persistente, hipertensión y tratamiento estable a largo plazo con warfarina fue ingresado por disnea de esfuerzo y opresión torácica. Su historial médico incluía atrofia cerebelosa desde hace décadas, hipertensión durante más de 40 años, fibrilación auricular persistente durante más de 30 años y hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH). Fue diagnosticado con CTEPH en enero de 2020 y se sometió a una endarterectomía pulmonar (PEA) con bypass cardiopulmonar hipotérmico el 15 de junio de 2020. Tras la cirugía, sus síntomas de opresión torácica y disnea mejoraron sustancialmente. La evaluación reveló tuberculosis pulmonar recién diagnosticada, que requirió un tratamiento antituberculoso que incluía rifampicina, mientras que la anticoagulación de por vida seguía siendo necesaria debido a la CTEPH y a la fibrilación auricular. La función renal y hepática basal era normal, y la warfarina se interrumpió temporalmente para procedimientos planificados antes de reiniciarse con puente de enoxaparina.
Tras la iniciación de la rifampicina, el paciente se sometió a un monitoreo intensivo del INR dirigido por farmacéuticos, con ajuste individualizado de la dosis de warfarina. A pesar del aumento progresivo de la dosis de warfarina de 1,5 a 4,5 mg/día y fluctuaciones transitorias del INR, se logró mantener una anticoagulación terapéutica sin eventos tromboembólicos ni hemorrágicos. El paciente permaneció clínicamente estable durante todo el seguimiento.
Diagnóstico, Evaluación y Plan
El principal desafío clínico fue manejar la interacción bien conocida entre la rifampicina y la warfarina, que reduce sustancialmente la actividad anticoagulante mediante la inducción de enzimas hepáticas. La warfarina contiene dos enantiómeros, siendo el S-warfarina metabolizado principalmente por CYP2C9 y el R-warfarina por CYP1A2 y CYP3A4. La rifampicina induce estas vías metabólicas, lo que resulta en un aumento de la depuración de la warfarina y una reducción del efecto anticoagulante6,7,8. Se consideraron anticoagulantes alternativos, pero no se seleccionaron porque la rifampicina también reduce la exposición a los anticoagulantes orales directos, y la warfarina permite un ajuste individualizado de la dosis mediante el monitoreo del INR. Aunque los anticoagulantes orales directos (DOACs), como la apixabán y la rivaroxabán, son alternativas ampliamente utilizadas a la warfarina, su eficacia puede verse comprometida durante el tratamiento con rifampicina, ya que esta última induce a CYP3A4 y a la glucoproteína P (P-gp), lo que conduce a una menor exposición a los DOACs y posiblemente a una eficacia anticoagulante reducida8,9. Además, evidencia proveniente de pacientes post-PEA con EPHCT sugiere un mayor riesgo de TVP recurrente con DOACs en comparación con las AVK, lo que respalda la elección de la warfarina en este caso6.
Se evaluó que el paciente requería una anticoagulación a largo plazo continuada con un riesgo de sangrado aceptable. Por lo tanto, el plan de manejo enfatizó la continuación de warfarina con monitoreo frecuente del INR, titulación de la dosis guiada por farmacéutico y vigilancia clínica continua para mantener una anticoagulación terapéutica durante todo el tratamiento con rifampicina.