Este estudio retrospectivo combina la remedición coronaria ciega de tres segmentos con un análisis ajustado por el momento de los datos disponibles al ingreso en una cohorte de enfermedad de Kawasaki enriquecida con lactantes. Separa las asociaciones previas al tratamiento de los resultados posteriores al tratamiento, cuantifica el optimismo del método de arranque (bootstrap) y enfatiza que el modelo está validado únicamente de forma interna y no puede reemplazar la ecocardiografía.
Artículo de investigación
Afectación de las arterias coronarias antes del tratamiento en una cohorte de enfermedad de Kawasaki enriquecida con lactantes: análisis ajustado según el tiempo y validación del modelo interno
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Resumen
Resumen
La afectación de la arteria coronaria (CAI) en la enfermedad de Kawasaki (KD) depende del tiempo, sin embargo, algunos modelos de riesgo publicados combinan hallazgos previos al tratamiento con variables que solo se conocen después de la terapia. Este estudio retrospectivo de un solo centro examinó factores disponibles al ingreso asociados con CAI presente antes de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) en una cohorte enriquecida con lactantes y evaluó internamente un modelo ajustado por el momento temporal. Los niños tratados en el Hospital de Mujeres y Niños de Qingdao entre enero de 2022 y diciembre de 2025 fueron elegibles si estaban disponibles los datos clínicos previos al tratamiento, mediciones de laboratorio y ecocardiogramas almacenados. Dos cardiólogos pediátricos, ciegos respecto a los datos clínicos y la clasificación coronaria, volvieron a medir la arteria coronaria izquierda principal (LMCA), la arteria descendente anterior izquierda proximal (LAD) y la arteria coronaria derecha proximal (RCA). Se calcularon las puntuaciones Z de Dallaire, y se definió CAI como una puntuación Z máxima previa al tratamiento de al menos 2,0. El modelo completo incluyó edad, día de la enfermedad en el momento del ecocardiograma, proteína C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación eritrocítica (VSG), recuento de plaquetas y cambios en las extremidades; se excluyó del análisis el estado de KD completo/incompleto y la resistencia a IVIG como predictores candidatos para reducir el sesgo de incorporación y temporal. Entre 216 pacientes (edad mediana, 5,7 meses), 44 (20,4 %) presentaron CAI previa al tratamiento. En el modelo parsimonioso, se mantuvieron PCR (razón de momios ajustada [aOR] por cada 10 mg/L, 1,151; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,031–1,286), VSG (aOR por cada 10 mm/h, 1,158; IC del 95 %, 1,001–1,339) y el día de la enfermedad (aOR por día, 1,130; IC del 95 %, 1,020–1,252). El área aparente bajo la curva ROC (curva característica de operación del receptor) fue de 0,745 y disminuyó a 0,710 tras 1.000 remuestras bootstrap; la pendiente de calibración corregida por bootstrap fue de 0,82. En el umbral derivado de los datos, el valor predictivo positivo fue del 37,8 % y el valor predictio negativo del 92,1 %. Los cambios en las extremidades no mostraron asociación independiente tras el ajuste por el momento temporal. El modelo mostró un rendimiento moderado y específico para la cohorte y no debe usarse como prueba única ni como sustituto del ecocardiograma. Se requiere una validación independiente antes de su aplicación clínica.
Introducción
La enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis infantil aguda con una causa parcialmente definida y una tendencia particular a afectar las arterias coronarias1,2. Su incidencia varía considerablemente entre regiones y es más alta en las poblaciones del este de Asia3. La inflamación coronaria puede provocar dilatación transitoria o formación de aneurismas, y el remodelado vascular resultante puede tener consecuencias que trascienden la enfermedad febril aguda2,4. Dado que las anomalías coronarias pueden ser clínicamente silenciosas, la ecocardiografía transtorácica sigue siendo fundamental para la evaluación inicial y el seguimiento de niños con sospecha de EK2.
Los lactantes, especialmente aquellos menores de 6 meses, pueden presentar menos de los hallazgos mucocutáneos clásicos y tener una mayor frecuencia de anomalías coronarias5. Esto genera dos desafíos relacionados. Primero, el reconocimiento tardío puede retrasar el ecocardiograma inicial hasta un día posterior de la enfermedad, cuando es más probable que el agrandamiento coronario sea visible. Segundo, la clasificación clínica como enfermedad de Kawasaki incompleta puede incluir por sí misma hallazgos ecocardiográficos de apoyo. Por lo tanto, los análisis que ignoran el momento de la ecocardiografía o que introducen directamente el estado de enfermedad de Kawasaki completa/incompleta en un modelo para la afectación coronaria pueden verse afectados por sesgo temporal o por sesgo de incorporación.
Numerosos estudios han evaluado la PCR, la VSG, la edad, el recuento de plaquetas, el fenotipo clínico y las mediciones ecocardiográficas basales como predictores de los resultados coronarios6,7. Este estudio evaluó variables de rutina disponibles antes del tratamiento en relación con la afectación coronaria ya presente antes de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG), mediante una reevaluación coronaria ciega en tres segmentos, ajuste por el día de enfermedad en el momento de la ecocardiografía, exclusión de variables posteriores al tratamiento y evaluación del modelo corregida mediante bootstrap: identificando asociaciones con la afectación coronaria ya presente antes de la IVIG utilizando únicamente información disponible al momento del ingreso; midiendo la arteria coronaria izquierda (ACI), la arteria descendente anterior izquierda (ADAI) y la arteria coronaria derecha (ACD) mediante un protocolo de reevaluación ciega; ajustando explícitamente por el día de enfermedad en el ecocardiograma previo al tratamiento; excluyendo variables posteriores al tratamiento durante el desarrollo del modelo; y diferenciando el rendimiento aparente del rendimiento corregido mediante bootstrap. Estas decisiones abordan fuentes comunes de inferencias optimistas o clínicamente ambiguas en la investigación de modelos predictivos8,9.
El objetivo principal fue por tanto identificar factores disponibles al ingreso asociados con la IAAC previa al tratamiento en una cohorte enriquecida con lactantes sometidos a la dieta cetogénica y evaluar internamente un modelo parsimonioso ajustado por el momento temporal. Un objetivo secundario fue examinar la resistencia a la IGIV por separado como una característica posterior del curso de la enfermedad, en lugar de como un predictor de un resultado coronario que ya había sido medido antes del tratamiento.
Protocolo
El estudio fue aprobado por el Comité de Revisión de Ética del Hospital de Mujeres y Niños de Qingdao (número de aprobación QFELLY-YJ-2026-145). Se dispensó el requisito de consentimiento informado individual porque este estudio retrospectivo utilizó datos clínicos existentes desidentificados y no implicó ninguna intervención adicional. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.
Diseño del estudio y marco de muestreo
Este estudio de cohorte retrospectivo incluyó niños con EK atendidos en el Departamento de Pediatría del Hospital de Mujeres y Niños de Qingdao entre el 1 de enero de 2022 y el 31 de diciembre de 2025. El Departamento de Pediatría prefiere admitir lactantes y niños muy pequeños; por consiguiente, se esperaba que la cohorte fuera considerablemente más joven que una población hospitalaria de EK de todas las edades. Por lo tanto, se trató de una cohorte departamental enriquecida con lactantes, y no de una muestra basada en la población.
Se revisaron todos los registros potencialmente elegibles durante el período del estudio. Para la inclusión se requería un diagnóstico clínico de KD, un examen ecocardiográfico realizado antes de la primera infusión de IVIG y datos completos para las variables previas al tratamiento utilizadas en el análisis. Catorce de los 230 pacientes revisados carecían de al menos una medición de laboratorio o ecocardiográfica requerida y fueron excluidos, quedando 216 casos completos. No se realizó imputación alguna. Dado que se incluyeron todos los casos elegibles, no se llevó a cabo ningún cálculo prospectivo del tamaño de la muestra; la complejidad del modelo se limitó según los 44 eventos de IAC observados.
Definiciones diagnósticas y datos clínicos
El diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki (KD) se realizó según los criterios de la Asociación Americana del Corazón (AHA) de 2017, que estuvieron vigentes durante todo el período del estudio2. La KD completa se definió mediante los criterios clínicos convencionales, mientras que la KD incompleta se identificó utilizando el algoritmo diagnóstico de la AHA en niños con fiebre prolongada sin causa aparente y menos características principales, tras considerar diagnósticos alternativos. Dado que hallazgos ecocardiográficos de apoyo pueden contribuir al diagnóstico de la KD incompleta, el estado completo/incompleto se trató como una característica descriptiva y se excluyó a priori del modelo multivariable primario.
La fecha de inicio de fiebre se extrajo del historial médico y se designó como el día 1 de la enfermedad. Las variables demográficas y clínicas incluyeron edad, sexo, altura, peso, temperatura máxima, duración total de la fiebre, tos, diarrea, vómitos, irritabilidad, labios rojos o agrietados, lengua fresa, eritema de la cicatriz de Bacilo Calmette-Guérin, exantema polimorfo, inyección conjuntival bilateral no exudativa, cambios en las extremidades y linfadenopatía cervical. El día de la enfermedad en el que se realizó el primer ecocardiograma previo al tratamiento se registró directamente y se utilizó como la variable temporal en el análisis ajustado.
Se utilizaron los primeros valores de laboratorio obtenidos tras la admisión y antes de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG). Las mediciones incluyeron el recuento de glóbulos blancos (x 10⁹/L), el porcentaje de neutrófilos, la concentración de hemoglobina (g/L), el recuento de plaquetas (x 10⁹/L), la proteína C reactiva (PCR) (mg/L) y la velocidad de sedimentación globular (VSG) (mm/h). El hemograma completo y la PCR fueron generados por el laboratorio clínico del hospital utilizando su plataforma principal de hematología pediátrica/PCR con reactivos, calibradores y controles proporcionados por el fabricante; la PCR se midió mediante inmunoturbidimetría potenciada con látex. La VSG se informó según el procedimiento rutinario del laboratorio basado en el método de Westergren. Dado que se trató de una cohorte retrospectiva de cuatro años, los lotes de reactivos y controles variaron con el tiempo y no se consideraron variables del estudio. Los datos se extrajeron mediante un formulario estandarizado y se verificaron frente al registro original antes del análisis. Los detalles de los equipos y sistemas de reactivos se proporcionan en la Tabla de Materiales.
Variables relacionadas con el tratamiento
Durante la fase febril aguda, los pacientes recibieron inmunoglobulina intravenosa (IVIG) en una dosis total de 2 g/kg y aspirina a 30–50 mg/kg/día según la vía de tratamiento institucional. Después de la defervescencia, la aspirina se redujo a 3–5 mg/kg/día.
Se registró la iniciación de la primera infusión de IVIG después del día 10 de la enfermedad como una variable descriptiva del momento del tratamiento. Se definió resistencia a IVIG como la presencia de fiebre persistente o recurrente con una temperatura de al menos 38,0 °C que ocurre al menos 36 h después de la finalización de la infusión inicial de IVIG, de acuerdo con la definición operativa utilizada en los registros de origen y estudios previos de KD10. Dado que este estado solo se conoce tras el tratamiento, no fue elegible para su inclusión en ningún modelo de CAI previo al tratamiento y se analizó únicamente como una característica subsiguiente del curso de la enfermedad.
Revisión ecocardiográfica y mediciones coronarias
Se revisaron nuevamente los ecocardiogramas transtorácicos previos al tratamiento almacenados para todos los pacientes incluidos. Se recuperaron los bucles almacenados del sistema institucional de archivo y comunicación de imágenes y se volvieron a medir con calibradores electrónicos. Se utilizaron vistas estándar para el eje corto paraesternal y vistas modificadas para visualizar la ACM, la ADA proximal y la ACI proximal, de acuerdo con los principios pediátricos de medición ecocardiográfica11. Los diámetros internos de la luz se midieron desde el borde interno hasta el borde interno al final de la diástole, utilizando el cuadro con los límites del vaso más nítidos y evitando el embudo ostial, los puntos de bifurcación y los segmentos distales visiblemente estrechados.
La ACMI se midió en el segmento recto entre el ostium y la bifurcación; la AD se midió inmediatamente distal a la bifurcación de la ACMI y antes de la primera rama lateral importante; y la CAD se midió aproximadamente a 3–5 mm distal a su origen. Cuando estaban disponibles tres ciclos cardíacos técnicamente adecuados, se promediaron las mediciones. Se utilizaron la altura y el peso registrados durante la misma admisión para calcular el área de superficie corporal mediante la ecuación de Haycock12. Luego, se calcularon las puntuaciones Z específicas para cada segmento utilizando las ecuaciones de Dallaire y Dahdah13.
Dos cardiólogos pediátricos experimentados volvieron a medir independientemente cada segmento, permaneciendo ciegos frente a las manifestaciones clínicas, los resultados de laboratorio, la respuesta al tratamiento y la clasificación ecocardiográfica original. Una diferencia absoluta entre observadores mayor de 0,2 mm, o cualquier desacuerdo que cruzara una categoría de puntuación Z coronaria, desencadenó una revisión conjunta del bucle almacenado y la medición por consenso. Cuando ninguna de las dos condiciones estaba presente, se utilizó el promedio de las dos mediciones. La reproducibilidad entre observadores se cuantificó por separado para la ACM, la AD y la CD utilizando coeficientes de correlación intraclase.
Definiciones de resultados coronarios
El estado coronario se asignó utilizando la puntuación Z máxima en la ACM, CAD y CIV en el primer examen obtenido antes de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG). Las categorías siguieron el marco de la AHA2: sin afectación, puntuación Z <2,0; dilatación únicamente, puntuación Z de 2,0 a <2,5; aneurisma pequeño, puntuación Z de 2,5 a <5,0; aneurisma mediano, puntuación Z de 5,0 a <10,0 con un diámetro absoluto <8 mm; y aneurisma gigante, puntuación Z ≥10,0 o diámetro absoluto ≥8 mm. El resultado binario principal, afectación coronaria previa al tratamiento (CAI), se definió como una puntuación Z máxima ≥2,0. La CAI se utilizó como resultado analítico binario, mientras que la dilatación y los aneurismas pequeño, mediano y gigante se categorizaron por separado para describir el fenotipo coronario. Un análisis de sensibilidad utilizó el umbral más específico de aneurisma de puntuación Z máxima ≥2,5.
Análisis estadístico y desarrollo de modelos
Las variables continuas se evaluaron según su forma de distribución y se resumieron como la media ± desviación estándar o la mediana con el rango intercuartílico, según correspondiera. Las comparaciones entre grupos utilizaron la prueba t para muestras independientes o la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas y la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas. Todas las pruebas fueron bilaterales, y se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
La selección de predictores no se basó únicamente en los valores de P univariables. El modelo completo de regresión logística ajustado por tiempo incluyó la edad, el día de la enfermedad en el ecocardiograma previo al tratamiento, PCR, VSG, recuento de plaquetas y cambios en las extremidades, ya que estas variables estaban disponibles antes del tratamiento y representaban dominios demográficos, temporales, inflamatorios, hematológicos y clínicos. Se excluyó el estado de EKD completa/incompleta para reducir el sesgo por incorporación. Se excluyó la resistencia a IVIG y la administración de IVIG después del día 10 de la enfermedad, ya que eran variables posteriores al ingreso o al tratamiento. Se examinaron los factores de inflación de la varianza para evaluar la multicolinealidad. La complejidad del modelo se interpretó a la luz de los principios contemporáneos de tamaño muestral para modelos de predicción binarios14.
Luego se definió un modelo parsimonioso sin selección automatizada por pasos. Se eliminaron la edad, el recuento de plaquetas y los cambios en las extremidades solo después de confirmar que no estaban asociados de forma independiente en el modelo completo y que su eliminación no alteraba sustancialmente los coeficientes para la PCR, la VSG y el día de enfermedad, ni reducía la discriminación aparente. Las razones de momios se informaron por cada aumento de 10 mg/L en la PCR, por cada aumento de 10 mm/h en la VSG, por cada aumento de 50 x 10⁹/L en el recuento de plaquetas, por cada mes de edad y por cada día adicional de enfermedad.
La discriminación del modelo se cuantificó mediante el área bajo la curva de característica de operación del receptor (AUC) y el intervalo de confianza del 95 %. Las AUC se compararon utilizando el método de DeLong. La calibración se describió con el intercepto de calibración, la pendiente de calibración, la puntuación de Brier y el estadístico de Hosmer-Lemeshow. La validación interna utilizó 1.000 muestras bootstrap para estimar el optimismo en la AUC y para obtener índices de discriminación y calibración corregidos por optimismo; los valores aparentes y corregidos se informaron por separado9,15.
El umbral de probabilidad que maximizó el índice de Youden en la cohorte de desarrollo se utilizó únicamente para cálculos descriptivos de sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, y razones de verosimilitud. Se calcularon intervalos de confianza de Wilson para las proporciones. Dado que el umbral se seleccionó y evaluó en la misma cohorte, no se interpretó como un umbral de acción clínica, y no se prespecificaron categorías de bajo, intermedio o alto riesgo.
Los análisis de sensibilidad redefinieron el resultado como una puntuación Z máxima ≥2.5, restringieron la cohorte a aquellos con KD completo y repitieron el modelo en niños menores de 12 meses. No se ajustó un modelo multivariable separado para niños de al menos 12 meses debido al pequeño número de eventos. La presentación de resultados siguió las recomendaciones de la declaración TRIPOD8. Los análisis se realizaron utilizando Python 3.11.9 con NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 y seaborn 0.13.2. La comparación de DeLong se implementó utilizando NumPy. IBM SPSS Statistics 26.0 se utilizó para los análisis descriptivos y la tabulación de datos.
Resultados
Cohorte de estudio y características previas al tratamiento
De 230 niños evaluados, se excluyeron 14 porque al menos una medición de laboratorio o ecocardiográfica previa al tratamiento no estaba disponible, quedando 216 pacientes para el análisis (Figura 1). La edad mediana fue de 5,7 meses (rango intercuartílico [RIC], 3,6–8,9 meses); 183 pacientes (84,7 %) tenían menos de 12 meses, y 207 (95,8 %) tenían menos de 24 meses, lo que confirma que esta fue una cohorte enriquecida con lactantes. En general, 123 pacientes (56,9 %) eran del sexo masculino. La afectación de las arterias coronarias previa al tratamiento (AAC), definida como un valor máximo del índice Z de las arterias coronarias de al menos 2,0 antes de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG), estuvo presente en 44 pacientes (20,4 %; intervalo de confianza del 95 % [IC], 15,5 %–26,2 %). La AAC ocurrió en 39 de 183 niños menores de 12 meses (21,3 %) y en 5 de 33 niños con al menos 12 meses de edad (15,2 %; p = 0,490).
En comparación con los pacientes sin IAC, aquellos con IAC se sometieron al ecocardiograma inicial previo al tratamiento más tarde en el curso de la enfermedad (día mediano de la enfermedad, 6,0 [RIC, 5,0–9,0] frente a 5,0 [RIC, 4,0–7,0]; p = 0,028), cumplieron con menos frecuencia los criterios para enfermedad de Kawasaki (EK) completa (52,3 % frente a 74,4 %; p = 0,006) y presentaron con menos frecuencia cambios en las extremidades (59,1 % frente a 79,1 %; p = 0,010). La edad, el sexo, la talla, el peso, la temperatura máxima, la duración total de la fiebre y las demás características clínicas registradas no difirieron significativamente entre los grupos (Tabla 1).
Hallazgos ecocardiográficos y fenotipo coronario
La reevaluación ciega de los ecocardiogramas previos al tratamiento almacenados incluyó la arteria coronaria principal izquierda (LMCA), la arteria descendente anterior proximal (LAD) y la arteria coronaria derecha proximal (RCA) en los 216 pacientes. La concordancia entre observadores fue alta para cada segmento: los coeficientes de correlación intraclase fueron 0,93 (IC del 95 %, 0,90–0,95) para la LMCA, 0,90 (IC del 95 %, 0,86–0,93) para la LAD y 0,92 (IC del 95 %, 0,89–0,94) para la RCA. La inclusión de la LAD no modificó la clasificación del CAI a nivel de paciente, ya que ningún paciente presentó una puntuación Z aislada de la LAD ≥2,0 cuando ambas puntuaciones Z de la LMCA y de la RCA fueron <2,0.
Entre los 44 pacientes con IAAC previo al tratamiento, la mediana del puntaje Z coronario máximo fue de 2,81 (RIC, 2,40–3,16). Quince pacientes (34,1 %) presentaron solo dilatación (puntaje Z de 2,0 a <2,5), 26 (59,1 %) tuvieron un aneurisma pequeño (puntaje Z de 2,5 a <5,0) y 3 (6,8 %) tuvieron un aneurisma mediano (puntaje Z de 5,0 a <10,0). No se identificó ningún aneurisma gigante (puntaje Z ≥10,0). La ACM, la AD y la CIV estuvieron afectadas en 28 (63,6 %), 18 (40,9 %) y 31 (70,5 %) pacientes, respectivamente. Dieciocho pacientes (40,9 %) presentaron afectación de un segmento, 19 (43,2 %) tuvieron afectación de dos segmentos y 7 (15,9 %) presentaron afectación de tres segmentos (Tabla 2 y Figura 2).
Resultados de laboratorio previos al tratamiento
Los pacientes con IAC presentaron concentraciones más altas de PCR antes del tratamiento (77,06 mg/L [RIC, 55,30–94,31] frente a 49,28 mg/L [RIC, 33,73–75,51]; p < 0,001), valores de VSG (61,00 mm/h [RIC, 48,50–83,00] frente a 52,00 mm/h [RIC, 39,75–74,50]; p = 0,019) y recuentos de plaquetas (400,00 x 10⁹/L [RIC, 327,25–510,75] frente a 358,00 x 10⁹/L [RIC, 290,75–421,50]; p = 0,017). El recuento de GB (p = 0,422), el porcentaje de neutrófilos (p = 0,754) y la concentración de hemoglobina (p = 0,162) no mostraron diferencias significativas (Tabla 1 y Figura 3).
Análisis multivariable ajustado por tiempo
Para abordar la confusión temporal y evitar el sesgo de incorporación, el estado de KD completo/incompleto no se incluyó en el modelo de predicción porque los hallazgos coronarios pueden contribuir a la clasificación de KD incompleto. El modelo completo ajustado por tiempo incluyó la edad, el día de enfermedad en el ecocardiograma previo al tratamiento, la PCR, la VSG, el recuento de plaquetas y los cambios en las extremidades. No se detectó multicolinealidad (todos los factores de inflación de la varianza <1,8). En este modelo, la PCR (razón de momios ajustada [aOR] por cada 10 mg/L, 1,146; IC del 95 %, 1,021-1,286; p = 0,021) y el día de enfermedad (aOR por día, 1,124; IC del 95 %, 1,012-1,249; p = 0,029) siguieron asociados de forma independiente con CAI. La asociación de los cambios en las extremidades se atenuó desde una OR no ajustada de 0,382 hasta una aOR de 0,612 (IC del 95 %, 0,274-1,367; p = 0,231), y la VSG tuvo una significancia marginal (aOR por cada 10 mm/h, 1,146; IC del 95 %, 0,990-1,327; p = 0,067). La edad y el recuento de plaquetas no estuvieron asociados de forma independiente con CAI (Tabla 3).
Eliminar la edad, el recuento de plaquetas y los cambios en las extremidades no alteró materialmente las estimaciones para la PCR, la VSG ni el día de enfermedad, y no redujo materialmente la discriminación aparente (AUC, 0,745 para el modelo parsimonioso frente a 0,752 para el modelo completo; p = 0,611). Por lo tanto, el modelo final de admisión parsimonioso conservó la PCR, la VSG y el día de enfermedad en el ecocardiograma previo al tratamiento. Las probabilidades de AIC aumentaron un 15,1 % por cada incremento de 10 mg/L en la PCR (ORa, 1,151; IC del 95 %, 1,031–1,286; p = 0,012), un 15,8 % por cada incremento de 10 mm/h en la VSG (ORa, 1,158; IC del 95 %, 1,001–1,339; p = 0,048) y un 13,0 % por cada día adicional de enfermedad (ORa, 1,130; IC del 95 %, 1,020–1,252; p = 0,020). Con 44 eventos de AIC y tres predictores conservados, la proporción de eventos por variable fue de 14,7.
Rendimiento del modelo interno e interpretabilidad clínica
El modelo parsimonioso tuvo un AUC aparente de 0,745 (IC del 95 %, 0,684–0,832). Después de 1.000 remuestras mediante bootstrap, la media del optimismo fue de 0,035, y el AUC corregido por optimismo fue de 0,710 (Figura 4). La PCR y la VSG por separado tuvieron AUC de 0,684 y 0,615, respectivamente; el ligero aumento numérico en el AUC aparente respecto al de la PCR sola no alcanzó significancia estadística (p = 0,118). La calibración aparente en la cohorte de desarrollo arrojó una pendiente de calibración de 1,00, una intersección de 0,00, una puntuación de Brier de 0,143 y una χ² de Hosmer-Lemeshow de 7,449 (8 grados de libertad; p = 0,489). La corrección mediante bootstrap redujo la pendiente de calibración a 0,82, con una intersección corregida de 0,04 y una puntuación de Brier corregida de 0,151, lo que indica cierto sobreajuste a pesar de la ausencia de una mala calibración aparente evidente (Figura 5).
En el umbral de probabilidad de Youden derivado de los datos de 0,186, el modelo identificó a 34 de 44 pacientes con IAC y clasificó correctamente a 116 de 172 pacientes sin IAC. La sensibilidad fue del 77,3 %, la especificidad del 67,4 %, el valor predictivo positivo (VPP) del 37,8 % y el valor predictivo negativo (VPN) del 92,1 % (Tabla 4). De los 90 pacientes clasificados como positivos, 56 no tenían IAC; por lo tanto, la proporción de falsos positivos entre los pacientes con resultado positivo en la prueba fue del 62,2 %. No se definieron estratos categóricos de riesgo porque el umbral se derivó y evaluó en la misma cohorte. Este umbral derivado internamente no constituye un umbral clínico de acción, y el modelo no debe utilizarse como prueba confirmatoria independiente ni como sustituto de la ecocardiografía previa al tratamiento. No se contó con una cohorte de validación independiente; todas las estimaciones de rendimiento son internas a esta cohorte de desarrollo de un solo centro.
Analyses de confusión y sensibilidad
Los cambios en las extremidades estuvieron presentes en 162 pacientes y ausentes en 54. Los pacientes con cambios en las extremidades se sometieron a ecocardiografía previa al tratamiento más tempranamente (día mediano de la enfermedad, 5,0 frente a 6,0; p = 0,004), cumplieron más a menudo con criterios completos de KD (123/162 [75,9 %] frente a 28/54 [51,9 %]; p = 0,002) y recibieron IVIG con menor frecuencia después del día 10 de la enfermedad (9/162 [5,6 %] frente a 11/54 [20,4 %]; p = 0,003). Su prevalencia de IAC sin ajustar fue correspondientemente menor (26/162 [16,0 %] frente a 18/54 [33,3 %]; p = 0,011). Junto con la pérdida de significación estadística en el modelo ajustado por el momento, estos hallazgos indican que los cambios en las extremidades marcaron principalmente un reconocimiento temprano de un fenotipo clínico típico, más que un efecto protector biológico independiente.
Cuando el resultado se limitó a aneurisma coronario (puntuación Z máxima ≥2,5; 29 eventos), la PCR (ORa por cada 10 mg/L, 1,160; IC 95%, 1,023–1,316; p = 0,021) y el día de enfermedad (ORa por día, 1,151; IC 95%, 1,026–1,292; p = 0,017) siguieron asociados con el resultado, mientras que la VSG no lo estuvo (ORa por cada 10 mm/h, 1,103; IC 95%, 0,936–1,300; p = 0,242). Al restringir el análisis a los 151 pacientes con enfermedad de Kawasaki completa, reduciendo así el posible sesgo de incorporación, se obtuvieron estimaciones con direcciones similares pero menos precisas; la PCR siguió asociada con IAC (ORa por cada 10 mg/L, 1,142; IC 95%, 1,002–1,301; p = 0,046), mientras que la VSG y el día de enfermedad no alcanzaron significación estadística. En los 183 pacientes menores de 12 meses, las estimaciones fueron similares a las del grupo completo. No se ajustó un modelo independiente para los niños de al menos 12 meses de edad porque solo ocurrieron cinco eventos de IAC en ese subgrupo (Tabla 5).
Resistencia a la IVIG y evolución posterior de la enfermedad
La resistencia a IVIG ocurrió en 13 de 44 pacientes con CAI previo al tratamiento (29,5 %) y en 21 de 172 pacientes sin CAI (12,2 %), lo que corresponde a una OR no ajustada de 3,02 (IC del 95 %, 1,37-6,66; p = 0,009; Figura 6). Dado que la resistencia a IVIG se define únicamente tras la finalización del tratamiento inicial, se analizó exclusivamente como una característica posterior del curso de la enfermedad y no se consideró un predictor candidato en ningún modelo basado en la admisión para CAI previo al tratamiento.
DISPONIBILIDAD DE LOS DATOS:
Los datos a nivel de participante desidentificados y los archivos de análisis complementarios utilizados en este estudio están disponibles bajo solicitud razonable al autor correspondiente.
Figura 1: Diagrama de flujo de pacientes. De 230 niños evaluados, se excluyeron 14 porque no se contaba con mediciones ecocardiográficas o de laboratorio previas al tratamiento, quedando 216 pacientes en la cohorte analítica. Cuarenta y cuatro pacientes presentaban afectación de las arterias coronarias (AAC) antes del tratamiento (puntaje Z máximo ≥2,0), y 172 no tenían AAC. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Distribución de los puntajes Z previos al tratamiento en la arteria coronaria. (A) Puntajes Z a nivel del paciente para la arteria coronaria izquierda principal (LMCA) y la arteria coronaria derecha (RCA), con líneas de referencia discontinuas en Z = 2,0. La arteria descendente anterior izquierda (LAD) se incluyó en la clasificación del paciente y se resume en la Tabla 2. (B) Distribución del puntaje Z coronario máximo en pacientes con y sin CAI, con líneas de referencia en 2,0, 2,5 y 5,0. El puntaje Z máximo mediano en el grupo con CAI fue de 2,81. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: Parámetros de laboratorio previos al tratamiento en pacientes con y sin afectación de la arteria coronaria. Gráficos de violín con cuadros incluidos comparan (A) recuento de glóbulos blancos, (B) porcentaje de neutrófilos, (C) concentración de hemoglobina, (D) recuento de plaquetas, (E) proteína C reactiva (PCR), y (F) velocidad de sedimentación globular (VSG). Los valores de P correspondientes fueron 0.422, 0.754, 0.162, 0.017, <0,001 y 0,019, respectivamente. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 4: Curvas de característica operativa del receptor para la afectación de la arteria coronaria antes del tratamiento. Las curvas muestran PCR sola (AUC, 0.684), VSG sola (AUC, 0.615) y el modelo de ingreso parsimonioso que incluye PCR, VSG y el día de enfermedad al momento de la ecocardiografía previa al tratamiento (AUC aparente, 0.745; IC del 95 %, 0.684–0.832). Tras 1.000 remuestras bootstrap, el AUC corregido por optimismo del modelo combinado fue de 0.710. El umbral de probabilidad marcado de 0.186 se derivó utilizando el índice de Youden en la cohorte de desarrollo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5: Calibración del modelo de admisión parsimonioso. Se grafican las proporciones observadas de IAC frente a las probabilidades predichas medias. La calibración aparente en la cohorte de desarrollo arrojó una χ² de Hosmer-Lemeshow de 7,449 (8 grados de libertad; p = 0,489), una pendiente de calibración de 1,00 y un intercepto de 0,00. Las estimaciones corregidas mediante bootstrap fueron una pendiente de 0,82, un intercepto de 0,04 y una puntuación de Brier de 0,151. La región sombreada representa el intervalo de confianza bootstrap del 95 %. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6: Resistencia a IVIG y análisis descriptivos relacionados con cambios en las extremidades. (A) La resistencia a IVIG fue más frecuente en pacientes con CAI previo al tratamiento que en aquellos sin CAI (29,5 % frente a 12,2 %; p = 0,009). (B) Los pacientes con cambios en las extremidades presentaron con mayor frecuencia enfermedad de Kawasaki completa, fueron tratados con menos frecuencia después del día 10 de la enfermedad y tuvieron una prevalencia no ajustada más baja de CAI. Estas comparaciones son descriptivas; los cambios en las extremidades no se mantuvieron en el modelo predictivo parsimonioso. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Variable | Grupo CAI (n = 44) | Grupo sin CAI (n = 172) | Valor p |
| Edad (meses), mediana (RIC) | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| Edad <12 meses, n (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| Sexo masculino, n (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| Altura (cm), mediana (RIC) | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| Peso (kg), mediana (RIC) | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| Día de enfermedad en ecocardiografía previa al tratamiento, mediana (RIC) | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| Temperatura máxima de fiebre (°C), mediana (RIC) | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| Duración total de la fiebre (días), mediana (RIC) | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| Enfermedad de Kawasaki completa, n (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| Tos, n (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| Diarrea, n (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| Vómitos, n (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| Irritabilidad, n (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| Labios rojos o agrietados, n (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| Lengua de fresa, n (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| Eritema en cicatriz de BCG, n (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| Exantema polimorfo, n (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| Inyección conjuntival, n (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| Cambios en extremidades, n (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| Linfadenopatía cervical, n (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| Recuento de leucocitos (×10⁹/L), mediana (RIC) | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| Neutrófilos (%), mediana (RIC) | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| Hemoglobina (g/L), mediana (RIC) | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| Recuento de plaquetas (×10⁹/L), mediana (RIC) | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| PCR (mg/L), mediana (RIC) | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| VS (mm/h), mediana (RIC) | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
Tabla 1: Características clínicas y de laboratorio previas al tratamiento según el estado de las arterias coronarias. Los valores se expresan como mediana (RIC) o n (%). Todas las mediciones de laboratorio y los datos ecocardiográficos se obtuvieron antes de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG). Las variables continuas se compararon mediante la prueba U de Mann-Whitney; las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Se definió afectación de las arterias coronarias (CAI) como un puntaje Z máximo ≥2,0 en la arteria coronaria izquierda principal (LMCA), la arteria descendente anterior izquierda (LAD) y la arteria coronaria derecha (RCA). Abreviaturas: BCG = Bacilo de Calmette-Guérin; CAI = afectación de las arterias coronarias; PCR = proteína C reactiva; VSG = velocidad de sedimentación globular; RIC = rango intercuartílico; KD = enfermedad de Kawasaki; LAD = arteria descendente anterior izquierda; LMCA = arteria coronaria izquierda principal; RCA = arteria coronaria derecha; WBC = recuento de glóbulos blancos.
| Hallazgo | Valor | Definición o nota |
| Puntuación Z coronaria máxima | 2.81 (2.40-3.16) | Mediana (RIC) |
| Dilatación únicamente | 15 (34,1%) | 2,0 a <2,5 |
| Aneurisma pequeño | 26 (59,1%) | 2,5 a <5,0 |
| Aneurisma mediano | 3 (6,8%) | 5,0 a <10,0 |
| Aneurisma gigante | 0 | ≥10,0 |
| Afectación de la ACMI | 28 (63,6%) | Recuento de segmentos no excluyente |
| Afectación de la AD | 18 (40,9%) | Sin afectación aislada de la AD |
| Afectación de la CAD | 31 (70,5%) | Recuento de segmentos no excluyente |
| Afectación de un segmento | 18 (40,9%) | Un segmento con puntuación Z ≥2,0 |
| Afectación de dos segmentos | 19 (43,2%) | Dos segmentos con puntuación Z ≥2,0 |
| Afectación de tres segmentos | 7 (15,9%) | Afectación de ACMI, AD y CAD simultáneamente |
| CCI de la ACMI (95% IC) | 0,93 (0,90-0,95) | Dos observadores ciegos |
| CCI de la AD (95% IC) | 0,90 (0,86-0,93) | Dos observadores ciegos |
| CCI de la CAD (95% IC) | 0,92 (0,89-0,94) | Dos observadores ciegos |
Tabla 2: Hallazgos en las arterias coronarias antes del tratamiento entre los 44 pacientes con afectación coronaria. Las categorías coronarias se asignaron según el valor máximo del puntaje Z entre la ACM, la AD y la CD. Los conteos específicos por segmento no son excluyentes. Abreviaturas: CI = intervalo de confianza; ICC = coeficiente de correlación intraclase; IQR = rango intercuartílico; LAD = arteria descendente anterior izquierda; LMCA = arteria coronaria principal izquierda; RCA = arteria coronaria derecha.
| Predicción | OR univariable (IC 95%); valor p | aOR ajustado por tiempo completo (IC 95%); valor p | aOR del modelo parsimonioso (IC 95%); p valor |
| Edad, por mes | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| Día de enfermedad en ecocardiografía previa al tratamiento, por día | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| PCR, por 10 mg/L | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| VS, por 10 mm/h | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| Recuento de plaquetas, por 50 ×10⁹/L | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| DC completo, sí frente a no | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | No incluido* | — |
| Cambios en extremidades, presente frente a ausente | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
Tabla 3: Asociaciones univariables y multivariables con la afectación de la arteria coronaria antes del tratamiento. El modelo completo incluyó simultáneamente edad, día de la enfermedad, PCR, VSG, recuento de plaquetas y cambios en las extremidades. El modelo parsimonioso mantuvo PCR, VSG y día de la enfermedad. *El estado de enfermedad de Kawasaki completo/incompleto se excluyó a priori del modelado multivariable porque los hallazgos coronarios pueden contribuir al diagnóstico de enfermedad de Kawasaki incompleta. Abreviaturas: aOR, razón de momios ajustada; CI = intervalo de confianza; PCR = proteína C reactiva; VSG = velocidad de sedimentación globular; KD = enfermedad de Kawasaki; OR = razón de momios.
| Medida | Estimación | Recuentos de apoyo o IC del 95 % |
| Umbral de probabilidad | 0.186 | Seleccionado mediante el índice de Youden en la cohorte de desarrollo |
| Verdadero positivo / falso negativo | 34 / 10 | 44 pacientes con CAI |
| Verdadero negativo / falso positivo | 116 / 56 | 172 pacientes sin CAI |
| Sensibilidad | 77.3% | IC del 95 %, 63.0 % - 87.2 % |
| Especificidad | 67.4% | IC del 95 %, 60.1 % - 74.0 % |
| Valor predictivo positivo | 37.8% | IC del 95 %, 28.5 % - 48.1 % |
| Valor predictivo negativo | 92.1% | IC del 95 %, 86.0 % - 95.6 % |
| Razón de verosimilitud positiva | 2.37 | — |
| Razón de verosimilitud negativa | 0.34 | — |
Tabla 4: Rendimiento aparente de la clasificación en el umbral de Youden derivado de los datos. Los intervalos de confianza para proporciones se calcularon utilizando el método de Wilson. El umbral se seleccionó y evaluó en la misma cohorte de desarrollo y no ha sido validado externamente. Abreviaturas: CAI = afectación de la arteria coronaria; CI = intervalo de confianza.
| Análisis | Pacientes / eventos | PCR por cada 10 mg/L, aOR (IC 95 %); valor p | VSG por cada 10 mm/h, aOR (IC 95 %); valor p | Día de enfermedad, aOR (IC 95 %); p valor | AUC corregida por optimismo |
| Definición primaria de CIA (Z-score ≥2,0) | 216 / 44 | 1,151 (1,031-1,286); 0,012 | 1,158 (1,001-1,339); 0,048 | 1,130 (1,020-1,252); 0,020 | 0,710 |
| Aneurisma coronario (Z-score ≥2,5) | 216 / 29 | 1,160 (1,023-1,316); 0,021 | 1,103 (0,936-1,300); 0,242 | 1,151 (1,026-1,292); 0,017 | 0,704 |
| Solo KD completo | 151 / 23 | 1,142 (1,002-1,301); 0,046 | 1,116 (0,923-1,349); 0,257 | 1,127 (0,989-1,284); 0,073 | 0,687 |
| Edad <12 meses | 183 / 39 | 1,148 (1,022-1,290); 0,020 | 1,164 (1,001-1,354); 0,048 | 1,136 (1,018-1,268); 0,023 | 0,706 |
Tabla 5: Análisis de sensibilidad del modelo de ingreso parsimonioso. Cada modelo incluyó la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el día de enfermedad en el ecocardiograma inicial previo al tratamiento. La validación interna utilizó 1.000 muestras de repetición mediante bootstrap. Se realizó el análisis de KD completo para reducir el posible sesgo por incorporación, ya que los hallazgos coronarios pueden contribuir al diagnóstico de KD incompleta. Abreviaturas: aOR = razón de momios ajustada; AUC = área bajo la curva característica de operación del receptor; CAI = afectación de la arteria coronaria; CI = intervalo de confianza; CRP = proteína C reactiva; ESR = velocidad de sedimentación eritrocitaria; KD = enfermedad de Kawasaki.
Discusión
Este estudio examinó los factores asociados con anormalidades coronarias presentes antes de la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) en una cohorte de enfermedad de Kawasaki (KD) enriquecida con lactantes. Tres variables disponibles al ingreso —proteína C reactiva (CRP), velocidad de sedimentación globular (ESR) y día de enfermedad al momento del ecocardiograma previo al tratamiento— se mantuvieron en el modelo parsimonioso. La asociación inversa observada para los cambios en las extremidades en el análisis no ajustado se debilitó tras el ajuste por el día de enfermedad y otras covariables, y la resistencia a IVIG fue excluida del modelo porque ocurrió después de que ya se había medido el resultado coronario. La contribución metodológica de este estudio es la separación temporal de la información previa y posterior al tratamiento, el ajuste por el momento del ecocardiograma inicial, la evaluación coronaria en tres segmentos y la presentación del desempeño del modelo corregido mediante bootstrap. Modelos previos de KD han incorporado combinaciones de características demográficas, marcadores inflamatorios y hallazgos ecocardiográficos basales para predecir aneurismas coronarios posteriores, mientras que otros estudios han confirmado asociaciones entre la CRP y las lesiones coronarias6,7. El resultado actual fue un índice de anormalidad coronaria (CAI) transversal previo al tratamiento, en lugar de un aneurisma posterior al tratamiento, y los predictores candidatos se limitaron a la información disponible en el momento del ecocardiograma previo al tratamiento. Este ordenamiento temporal evita tratar la resistencia a IVIG posterior al tratamiento como un predictor de un resultado coronario ya documentado antes del tratamiento. También limita la interpretación: el modelo estima la asociación dentro de esta cohorte y no debe describirse como una herramienta validada para predecir enfermedad coronaria futura.
La distribución excepcionalmente joven por edades refleja el marco muestral del departamento. La mayoría de los pacientes fueron ingresados a través del Departamento de Infantes, que atiende preferentemente a lactantes y niños muy pequeños; por lo tanto, la distribución por edades refleja el patrón de derivación del departamento, más que la distribución poblacional de la enfermedad de Kawasaki en Qingdao o en China. Los lactantes pueden presentar cuadros incompletos y un mayor riesgo de afectación coronaria5, pero el rango estrecho de edades también reduce la capacidad de estimar los efectos de la edad y limita la generalización. Las razones de momios reportadas para la PCR, la VSG y el día de enfermedad requieren, por tanto, confirmación en cohortes que incluyan grupos de edad pediátrica más amplios, otros servicios hospitalarios y diferentes vías de derivación. La PCR se mantuvo asociada con la afectación arterial coronaria en el modelo principal y en el análisis que utilizó el umbral de aneurisma, mientras que la asociación con la VSG fue más débil y no persistió cuando el resultado se limitó a un índice Z ≥2,5. Este patrón es consistente con la idea de que la PCR y la VSG reflejan aspectos superpuestos pero no idénticos de la respuesta inflamatoria aguda. Esto no establece a ninguno de los dos marcadores como causal, ni los convierte en biomarcadores novedosos de la enfermedad de Kawasaki. El día de enfermedad se asoció independientemente con la afectación arterial coronaria, lo que subraya que las dimensiones coronarias se observan dentro de un proceso patológico en evolución. Un ecocardiograma inicial más tardío proporciona más tiempo para que el agrandamiento arterial relacionado con la inflamación sea detectable y también puede indicar un retraso en el reconocimiento clínico. El aumento modesto y estadísticamente no significativo del AUC aparente respecto a la PCR sola indica además que el modelo combinado aporta una discriminación limitada más allá de un marcador inflamatorio ya conocido.
Los cambios en las extremidades ilustran por qué son importantes el momento y la estructura diagnóstica. Los pacientes con cambios en las extremidades se sometieron a ecocardiografía antes, cumplieron más frecuentemente los criterios completos de KD y tuvieron menos probabilidades de recibir tratamiento después del día 10 de la enfermedad. Una vez que se incluyó el día de la enfermedad en el modelo completo, la asociación protectora aparente se atenuó y ya no fue estadísticamente significativa. Por lo tanto, los cambios en las extremidades deben interpretarse como un marcador de un fenotipo clínico fácilmente reconocible, más que como un factor biológico que protege las arterias coronarias. De manera similar, el estado de KD completo/incompleto no se utilizó como predictor porque los hallazgos coronarios pueden ayudar a establecer el diagnóstico de KD incompleto; incluir esa clasificación en un modelo para los mismos hallazgos coronarios podría generar un razonamiento circular. El análisis de sensibilidad para KD completo proporcionó una comprobación parcial de esta preocupación y arrojó estimaciones con tendencias similares, aunque menos precisas. La revisión ciega del ACMI, CAD y CCI mejoró la completitud y la reproducibilidad de la evaluación coronaria. Ningún paciente presentó afectación aislada de la CAD que modificara la clasificación del paciente en cuanto a CAI; sin embargo, la evaluación coronaria de tres segmentos minimiza el riesgo de clasificación errónea del resultado. Es necesario realizar un examen completo de tres segmentos proximales para evitar la clasificación errónea del resultado y garantizar la reproducibilidad del protocolo de medición. El uso de un único sistema de puntuación Z también mejoró la consistencia entre métodos y resultados. No obstante, las puntuaciones Z coronarias pueden variar entre diferentes ecuaciones, especialmente cerca de los umbrales de categoría; trabajos externos deberían examinar si los hallazgos son robustos frente a otros sistemas de normalización validados.
Las estimaciones corregidas del rendimiento moderan la interpretación clínica. El AUC aparente de 0,745 descendió a 0,710 tras la corrección mediante bootstrap, y la pendiente de calibración corregida de 0,82 indicó cierto sobreajuste. En el umbral derivado de los datos, el valor predictivo positivo fue del 37,8 %, lo que significa que el 62,2 % de los pacientes con resultado positivo según el modelo no presentaban AIC previo al tratamiento. El valor predictivo negativo fue más alto, pero los valores predictivos dependen de la prevalencia y podrían cambiar considerablemente en una población más amplia de KD. El umbral se derivó de los mismos datos utilizados para ajustar el modelo; no se realizó un análisis de curva de decisión para establecer beneficio neto, ni se contó con una cohorte independiente. Por consiguiente, el modelo no puede respaldar una vía de descarte, sustituir la ecocardiografía previa al tratamiento ni justificar una categoría de riesgo clínico independiente. En el mejor de los casos, los hallazgos identifican variables que merecen atención mientras se lleva a cabo la evaluación diagnóstica y ecocardiográfica estándar2,16. La resistencia a la IVIG fue más frecuente entre los pacientes que ya tenían AIC antes del tratamiento. Dado que la definición de resistencia requiere observación tras la infusión inicial, esta asociación se entiende mejor como una relación entre dos marcadores de un curso de enfermedad más grave, más que como evidencia de que la resistencia predijo el estado coronario previo al tratamiento. La separación temporal utilizada aquí debe mantenerse en futuros análisis. Los estudios interesados en la resistencia a la IVIG como predictor deben definir un punto final coronario posterior y asegurarse de que el predictor se mida antes de ese punto final.
Persisten varias limitaciones. El diseño retrospectivo y monocéntrico, junto con la restricción a un solo departamento centrado en lactantes, introduce un sesgo de selección y limita la generalización. Solo se contó con 44 eventos del resultado primario, por lo que las estimaciones de los coeficientes y la calibración corregida siguen siendo imprecisas, a pesar de limitar el modelo final a tres predictores. En un análisis de casos completos, se excluyeron 14 pacientes seleccionados, y es posible que la ausencia de datos no haya sido aleatoria. El análisis evaluó el estado coronario previo al tratamiento en un único momento y no consideró la regresión, progresión, trombosis o cualquier otro resultado a largo plazo posteriores. Podría haber confusión residual por demora en la derivación, atención prehospitalaria, infección intercurrente y factores de laboratorio no medidos. Por último, el modelo solo se validó internamente mediante bootstrap; no ha tenido validación independiente ni ha demostrado beneficio neto clínico9. En trabajos futuros se deberían utilizar procedimientos prospectivos de medición especificados previamente, inscribir un espectro de edades más amplio en múltiples centros, preservar el orden temporal entre predictores y resultados, y evaluar el modelo fijado en una cohorte externa suficientemente grande. La validación externa debe informar sobre la capacidad de discriminación, la calibración en el conjunto, la pendiente de calibración y el beneficio neto clínicamente relevante, en lugar de basarse únicamente en el AUC. Cualquier recalibración debe guiarse por el desempeño observado en cohortes externas.
Para concluir, en esta cohorte pediátrica monocéntrica enriquecida con lactantes, unos niveles más altos de PCR y VSG previos al tratamiento y un día más avanzado de la enfermedad en el momento del ecocardiograma inicial se asociaron con la presencia de lesión arterial coronaria antes de la administración de inmunoglobulina intravenosa. Los cambios en las extremidades no mantuvieron una asociación independiente tras el ajuste por el momento temporal, y la resistencia a la inmunoglobulina intravenosa se consideró adecuadamente como una característica del curso de la enfermedad posterior al tratamiento. El modelo parsimonioso mostró una discriminación moderada, evidencia de optimismo y un valor predictivo positivo bajo. Estos hallazgos son específicos de la cohorte, no sustituyen la ecocardiografía y requieren validación independiente antes de cualquier aplicación clínica.
Divulgaciones
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.
Agradecimientos
Los autores agradecen al equipo de cardiología pediátrica y al personal de historias médicas del Hospital para Mujeres y Niños de Qingdao por su ayuda en la recuperación del archivo ecocardiográfico y la verificación de datos. Esta investigación no recibió financiamiento externo.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Aspirina | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Comprimidos recubiertos entéricos, 100 mg; H20120236 | |
| Analizador automatizado de hematología y PCR | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | BC-7500 CRP | |
| Sistema de archivo y medición ecocardiográfico | PACS institucional / Samsung Medison | Archivo PACS/DICOM; calibradores electrónicos HS70A | |
| Sistema de medición de VSG | Laboratorio clínico institucional | Sistema basado en el método de Westergren | |
| Reactivos para hematología y PCR | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., China | Reactivos y controles compatibles con el fabricante | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, USA | Versión 26.0 | |
| Inmunoglobulina intravenosa | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., China | Inmunoglobulina humana (pH 4), 5%, 2,5 g/50 mL; S20013001 | |
| Tubos de recogida de sangre con K2-EDTA | Laboratorio clínico institucional | Tubos pediátricos con K2-EDTA | |
| Transductor pediátrico en fase cardíaca | Samsung Medison Co., Ltd., República de Corea | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Ambiente estadístico Python | Python Software Foundation y colaboradores de código abierto | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| Sistema de ecocardiografía transtorácica | Samsung Medison Co., Ltd., República de Corea | HS70A |
Referencias
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