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Organic Chemistry II

Organocatálisis

Organocatalysis

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Organocatalysis

5.2: Nucleophilic Substitution

5.15: Polarimeter

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06:31 min

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April 30, 2023

Overview

Fuente: Vy M. Dong y Faben Cruz, Departamento de química, Universidad de California, Irvine, CA

Este experimento demostrará el concepto de organocatálisis ilustrando la configuración correcta de una reacción que utiliza la catálisis enamine. La organocatálisis es una forma de catálisis que utiliza cantidades substoichiometric de pequeñas moléculas orgánicas para acelerar las reacciones. Este tipo de catálisis es complementaria a otras formas de la catálisis de metales de transición como Biocatálisis. Consiste en catálisis de metales de transición metales de transición como catalizadores y Biocatálisis utiliza enzimas como catalizadores. Algunas ventajas de organocatálisis incluyen la baja toxicidad y el costo de los organocatalizadores en comparación con muchos catalizadores metálicos. Además, la mayoría organocatalizadores no son sensibles al aire y la humedad, a diferencia de los catalizadores metálicos. A diferencia de las enzimas encontradas los organismos vivos, las pequeñas moléculas que actúan como organocatalizadores son típicamente fáciles de acceder. Además, la organocatálisis ofrece complementaria y nueva reactividad no observada con otras formas de catálisis.

Principles

Organocatalizadores pueden dividirse en cuatro categorías en función del tipo de catalizador. Organocatalizadores más pueden ser descrito como bases de Lewis, ácidos de Lewis, Bronsted bases o ácidos de Bronsted. Estas categorías de organocatalyst describen el modo de activación por la que el catalizador actúa para facilitar la catálisis. Además de estos diferentes modos de activación, organocatalizadores pueden interactuar con los sustratos a través de interacciones covalentes o no covalentes; ambos tienen sus ventajas y desventajas. Por lo general, son más fáciles de controlar y predecir así interacciones covalentes. A menudo, catalizadores que se aprovechan de las interacciones no-covalentes requieren cargas de catalizador inferiores en comparación con las que operan a través de interacciones covalentes.

Bases de Lewis, especialmente las aminas, son el tipo más común de organocatalyst. Varios tipos de reactividad se han logrado mediante el sólo uso de un catalizador de Amina. Por ejemplo, puede acentuarse el nucleophilicity de nucleophiles vía catálisis enamine alkylations selectivas o reacciones del aldol. Catalizadores basados en aminas también pueden mejorar el electrophilicity de sustratos mediante catálisis de iminio promover adiciones de Michael o actividad. Catalizadores basados en aminas pueden utilizarse incluso como catalizadores de transferencia de fase para mediar reacciones entre las fases de dos medios de comunicación.

Además la activación del sustrato, estos catalizadores también pueden introducir quiralidad en los productos que se forman, en un concepto llamado catálisis asimétrica. Uno de los primeros ejemplos de organocatálisis asimétrica utiliza un aminoácido quiral, prolina, para catalizar una reacción aldólica (figura 1). Prolina se condensa en una de las cetonas para generar un enamine quiral. De esta manera, la organocatalyst genera un nucleófilo más fuerte y presenta quiralidad, tal que la reacción del Aldol puede ser Estereoselectiva. El ejemplo representado es el de la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert. El producto de esta reacción es un importante precursor para la síntesis de esteroides productos naturales y sus derivados.

Figura 1: Uno de los primeros ejemplos de organocatálisis asimétrica utiliza un aminoácido quiral, prolina, para catalizar una reacción del Aldol.

Procedure

Agregar la (S)-prolina (40 mg, 0.35 mmol, equivalente 0,35), acetonitrilo (MeCN, 5 mL) y el diketone (126 mg, 1 mmol, 1 equivalente) a un matraz de fondo redondo (~ 20 mL) equipado con una barra de agitación magnética.
Revuelva la mezcla de reacción a 35 º C durante 30 minutos.
Añadir 3-buten-2-one (105 mg, 1,5 mmol, 1,5 equivalente) gota a gota a 35 ° C y mezclar a la misma temperatura durante 1 semana.
Enfriar la reacción a la temperatura y apagar agregando ~ 5 mL de cloruro de amonio acuoso saturado.
Extraer la capa acuosa con éter dietílico.
Las capas orgánicas combinadas con salmuera de lavar y secar con sulfato de magnesio anhidro.
Filtrar el sulfato de magnesio y concentrarse por evaporación rotativa.
Purificar el residuo crudo mediante cromatografía en columna.

Organocatalizadores son alternativa de bajo costo y baja toxicidad a los metales de transición, y en comparación con las enzimas, son más fácilmente sintetizada y obtenidos.

Organocatálisis consiste en moléculas orgánicas pequeñas que interactúan con especies químicas a acelerar reacciones sin ser consumido.

Este video ilustra los principios de la organocatálisis, un procedimiento que demuestra una reacción enamine catalizada y algunas aplicaciones de organocatálisis.

Organocatalizadores pueden clasificarse por sus interacciones con las moléculas de reactivo. Interacciones covalentes, catalizadores forman un intermedio reactivo mediante un enlace covalente transitorio en un paso conocido como activación. Éstos activan compuestos entonces proceden a reaccionar más. El proceso termina con la recuperación de la molécula de organocatálisis.

Bases de Lewis, compuestos que normalmente son donadores de electrones, son el tipo más común de organocatalyst debido a su versatilidad. Por ejemplo, catalizadores del enamine mejoran nucleophilicity, lo que permite reacciones de alquilación y aldol selectivas. Iminio, otro catalizador a base de Amina, se utiliza para mejorar el electrophilicity de reactantes para promover adiciones de Michael o la actividad.

Estos catalizadores pueden también seleccionar para productos stereoisomer particular en un proceso conocido como catálisis asimétrica. Uno de los primeros ejemplos de esto fue una reacción del aldol catalizada por prolina, un aminoácido quiral.

Prolina enlaces covalente a una cetona, liberando agua y generando una enamine quiral. El resultado es un nucleófilo más fuerte que inicia una reacción del aldol de stereoselective. La reacción que se muestra en este ejemplo es importante para la producción de precursores para la síntesis de esteroides.

Ahora que hemos cubierto los principios de la organocatálisis vamos a mirar un procedimiento para una (S)-prolina catalizó la reacción del aldol.

En primer lugar, llevar los reactivos y cristalería a la campana. Agregar que los reactivos a una 20 mL redondo matraz de fondo con una barra de agitación magnética. Luego, revuelva la mezcla a 35 ° C durante 30 minutos.

Luego añadir 105 mg de 3-buten-2 gota a gota a la mezcla, manteniendo la temperatura. Dejar la reacción para revolver durante una semana a 35 ° C.

Después de una semana tiene un pasado, enfriar la reacción a temperatura ambiente y luego lo apagan por añadir aproximadamente 5 mL de cloruro de amonio acuoso saturado.

A continuación, extraiga la capa acuosa añadiendo 30 mL de éter dietílico. Separar las capas acuosas y orgánicas mediante un embudo.

Luego, lavar las capas orgánicas con una solución saturada de cloruro de sodio y secar con sulfato de magnesio anhidro. Después, quitar el sulfato de magnesio de la solución mediante filtración.

A continuación, se concentran el producto mediante evaporación rotatoria. Por último, purifica los residuos obtenidos mediante cromatografía de columna.

El producto obtenido puede ahora ser analizado mediante RMN de 1H

El protón NMR del producto se utiliza para analizar e identificar los picos de la cetona de Wieland-Miescher. El complejo tiene un total de 14 hidrógenos. El downfield singlete a 5,85 ppm es característico para el alkene hidrógeno una y se integra a 1. El alcano multiplets b, c, d y e se encuentran en sus típicos cambios entre 2.78 y 1.65 ppm, integrando a un total de 10 hidrógenos. Por último, el grupo metilo del f es la camiseta de upfield más con un cambio de 1,45 ppm con una integración de 3 hidrógenos.

Ahora que hemos analizado en un procedimiento de organocatálisis vamos a ver algunas aplicaciones

Organocatálisis asimétrica se ha convertido en un proceso indispensable para la síntesis de compuestos farmacéuticos. Un ejemplo es la producción de la (S)-warfarina, un anticoagulante que se usa para tratar los coágulos de sangre. En el pasado, su síntesis dependía de resolución quiral, cristalización o cromatografía de mezclas racémicas. Este proceso dio lugar a rendimientos de alrededor del 19%. Con la ayuda de un catalizador quiral orgánica, el proceso de resolución quiral desperdicio ha sido reemplazado con una síntesis que alcanza rendimientos del 99%.

Líquidos iónicos son sales que normalmente existen en el estado líquido a temperatura ambiente. Líquidos iónicos están ganando atención en muchos campos de investigación incluyendo la organocatálisis. EMIMAc es un ejemplo de un compuesto que tiene aniones y cationes orgánicos. En esta aplicación se utiliza como catalizador en Síntesis estereoselectiva. La alta estabilidad, baja volatilidad y no inflamabilidad de líquidos iónicos hace un medio de reacción seguro es conveniente para el reciclaje.

Sólo ha visto video de Zeus en organocatálisis. Este video cubre la organocatálisis, un procedimiento general y algunas aplicaciones. ¡Gracias por ver!

Results

El producto purificado debe tener el siguiente ¹H NMR espectro: ¹H NMR δ 5.88 (1 H, s), (2 H, m) de 2.6-2.7, 2.3-2.55 (4 H, m), 2.0-2.2 (2 H, m), 1.6-1.8 (2 H, m), 1.4 (3 H, s).

Applications and Summary

Este experimento ha demostrado cómo configurar una reacción catalizada enamine. En comparación con otras formas de la catálisis, la organocatálisis es un campo relativamente joven de la investigación, pero en los últimos años el campo de la organocatálisis ha experimentado un crecimiento espectacular. El creciente interés en organocatálisis también ha dado lugar a la investigación que hace uso de más de un tipo de catálisis para conseguir nuevos tipos de reactividad. Por ejemplo, ha habido mayor informes del uso organocatálisis junto con catálisis de metales de transición.

Organocatálisis asimétrica se ha utilizado para mejorar la síntesis de la warfarina, un anticoagulante común. La ruta sintética anterior invoque la resolución química (un proceso inherentemente despilfarrador) de la mezcla racémica a permitirse el enantiómero más activo (S)-warfarina en 19% de rendimiento. Ahora con la ayuda de organocatálisis asimétrica, (S)-warfarina ahora se puede acceder sin resolución química 99% rendimiento vía catálisis iminio.

Figura 2: (S)-warfarina.

El medicamento antiviral, el Tamiflu, que se utiliza para tratar la gripe ha sido sintetizado mediante organocatálisis. Esta síntesis hace uso de un tipo común de organocatalyst, un catalizador prolinol derivados. La adición de Michael de organocatalyzed establece dos de los tres estereocentros necesarios encontradas Tamiflu.

Figura 3: La medicación antiviral, Tamiflu.

Transcript

Organocatalysts are low cost and low toxicity alternative to transition metals, and when compared to enzymes, they are more easily synthesized and obtained.

Organocatalysis involves small organic molecules that interact with chemical species to accelerate reactions without being consumed.

This video will illustrate the principles of organocatalysis, a procedure demonstrating an enamine catalyzed reaction, and some applications of organocatalysis.

Organocatalysts can be classified by their interactions with reactant molecules. In covalent interactions, catalysts form a reactive intermediate via a transient covalent bond in a step referred to as activation. These activated compounds then proceed to further react. The process completes with the recovery of the organocatalysis molecule.

Lewis bases, compounds that are typically electron donors, are the most common type of organocatalyst due to their versatility. For example, enamine catalysts enhance nucleophilicity, enabling selective alkylation and aldol reactions. Iminium, another amine-based catalyst, is used to improve the electrophilicity of reactants to promote Michael additions or cycloadditions.

These catalysts can also select for particular stereoisomer products in a process known as asymmetric catalysis. One of the first examples of this was an aldol reaction catalyzed by proline, a chiral amino acid.

Proline covalently bonds to a ketone, releasing water and generating a chiral enamine. This results in a stronger nucleophile that initiates a stereoselective aldol reaction. The reaction shown in this example is important for the production of precursor for the synthesis of steroids.

Now that we’ve covered the principles of organocatalysis let’s take look at a procedure for an (S)-proline catalyzed aldol reaction.

First, bring the reactants and glassware to the fume hood. Add the reagents to a 20-mL round bottom flask with a magnetic stir bar. Then, stir the mixture at 35 °C for 30 minutes.

Then add 105 mg of 3-buten-2-one dropwise to the mixture, while maintaining the temperature. Leave the reaction to stir for one week at 35 °C.

After a week has a passed, cool the reaction to room temperature, and then quench it by adding approximately 5 mL of saturated aqueous ammonium chloride.

Next, extract the aqueous layer by adding 30 mL of diethyl ether. Separate the organic and aqueous layers by using a separatory funnel.

Then, wash the organic layers with a saturated sodium chloride solution, and dry with anhydrous magnesium sulfate. After, remove the magnesium sulfate from the solution via filtration.

Next, concentrate the product using rotary evaporation. Finally, purify the obtained residue via column chromatography.

The obtained product can now be analyzed using 1H NMR

The proton NMR of the product is used to analyze and identify the peaks of the Wieland-Miescher ketone. The compound has a total of 14 hydrogens. The downfield singlet at 5.85 ppm is characteristic for the alkene hydrogen a and integrates to 1. The alkane multiplets b, c, d, and e are found in their typical shifts ranging between 2.78 and 1.65 ppm, integrating to a total of 10 hydrogens. Lastly, the methyl group f is the most upfield singlet with a shift of 1.45 ppm with an integration of 3 hydrogens.

Now that we have looked at an organocatalysis procedure let’s look at some applications

Asymmetric organocatalysis has become an indispensable process for the synthesis of pharmaceutical compounds. One example is the production of (S)-warfarin, an anticoagulant used to treat blood clots. In the past, its synthesis relied on chiral resolution, via crystallization or chromatography, from racemic mixtures. This process resulted in yields of about 19%. With the aid of an organic chiral catalyst, the wasteful chiral resolution process has been replaced with a synthesis that achieves yields of 99%.

Ionic liquids are salts that typically exist in the liquid state at room temperature. Ionic liquids are gaining attention in many research fields including organocatalysis. EMIMAc is an example of a compound that has organic cations and anions. In this application it is used as a catalyst in a stereoselective synthesis. The high stability, low volatility, and non-flammability of ionic liquids makes them a safe reaction media that is suitable for recycling.

You’ve just watched JoVE’s video on organocatalysis. This video covered organocatalysis, a general procedure, and some applications. Thanks for watching!

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