5.9: Acoplamiento cruzado catalizado por paladio

1. Añadir 4-iodoacetophenone (246 mg, equivalente a 1, 1 mmol), ácido de acrílico (100 μL, equivalentes de 1,5, 1,5 mmol), carbonato de sodio (Na₂CO₃318 mg equivalentes de 3, 3 mmol), PdCl₂ (2 mg, 0,01 equivalentes, 0.01 mmol) y agua (5 mL, 0,2 M) a un ronda matraz de fondo (~ 20 mL) equipado con una barra de agitación magnética.
2. La reacción a aproximadamente 100 ° C de calor y revuelva hasta su consumo total de 4-iodoacetophenone (aproximadamente 1 hora).
   1. La reacción puede controlarse por el TLC.
3. Enfríe la mezcla de reacción a temperatura ambiente después de la terminación.
4. Acidificar la mezcla de reacción con HCl acuoso de 1 M a ~ pH de 1.
   1. El pH de la mezcla de reacción se puede comprobar con papel de tornasol.
   2. Debe precipitar un sólido.
5. Recoger el sólido por filtración.
6. Purificar el material crudo por recristalización utilizando una mezcla de 1:1 de metanol/agua.

Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio son una herramienta valiosa para crear nuevos enlaces carbono-carbono.

Su desarrollo ha permitido a los químicos construir compuestos orgánicos complejos a partir de fragmentos de hidrocarburos, y su uso en las industrias química fina y farmacéutica se ha generalizado.

Tan profundo es su impacto en la química orgánica que fueron objeto del Premio Nobel de Química en 2010.

Este vídeo ilustrará los principios de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, así como una demostración de la técnica en el laboratorio.

En este tipo de reacciones, se utiliza un catalizador de paladio para facilitar la adición de un nucleófilo, que suele ser un compuesto organometálico, a un nucleófilo, que suele ser un organohilotipo

Una especie de Pd(0) reacciona con el organohilouro mediante adición oxidativa para formar un organopalladium de dos especies, que luego reacciona con el nucleófilo para formar un nuevo enlace carbono-carbono.

Todas estas reacciones, con la excepción del acoplamiento de Heck, siguen el mismo mecanismo: después de la adición oxidativa para formar un organopalladium de dos especies, se produce un paso de transmetalación con el nucleófilo organometálico, formando una nueva especie con dos enlaces carbono-paladio. Por último, se produce la eliminación reductiva para crear un nuevo enlace carbono-carbono y regenerar el catalizador de paladio cero, que puede seguir acoplándose a otro nucleófilo y electrófilo.

En las reacciones de acoplamiento de Heck, las dos especies de organopalladium se forman de manera similar a las reacciones de acoplamiento anteriores, pero a diferencia de una etapa de transmetalación, se produce una etapa de coordinación en la que las dos especies de paladio forman un complejo con una olefina. Después de la etapa de coordinación, se produce la carbopaladación para generar un nuevo enlace carbono-carbono y carbono-paladio. A continuación, la eliminación de betahidruro produce la olefina sustituida deseada y dos especies de hidruro de paladio, que se someten a una eliminación reductora para regenerar el catalizador de paladio cero.

Ahora que hemos discutido los principios de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, veamos un procedimiento típico de acoplamiento de Heck.

Para sintetizar un ácido carboxílico ?,?-insaturado, haremos reaccionar 4-yodoacetofenona y ácido acrílico en presencia de un catalizador de paladio. Comience llenando un matraz de fondo redondo de 20 ml con acetofenona, ácido acrílico, cloruro de paladio dos y diluya con 5 ml de agua. Luego agregue carbonato de sodio para reducir el catalizador a cero paladio y agregue una barra de agitación magnética para mezclar

Después de agregar los reactivos al matraz, agite el contenido y caliente la reacción al reflujo Monitoree

el progreso de la reacción mediante cromatografía en capa fina, o TLC, asegurando el consumo completo de acetofenona.

Una vez completada la reacción, retire el matraz de la fuente de calor y deje que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente.

Una vez que la mezcla se haya enfriado, acidifique a pH 1 con HCl acuoso 1 molar, controle el pH con papel tornasol y el producto de acoplamiento debe precipitarse de la solución.

Una vez que la mezcla se haya acidificado, vierta el contenido en un embudo B?chner cubierto con papel de filtro y recoja el sólido mediante filtración al vacío.

Para verificar la estructura del producto de acoplamiento, disuelva 2 mg del material seco en 0,5 mL de DMSO-d6 y analice por RMN.

Ahora que hemos visto un ejemplo de procedimiento de laboratorio, veamos algunas aplicaciones útiles de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio.

Un requisito importante en la fabricación de compuestos farmacéuticos es la mínima toxicidad e inflamabilidad, y la máxima estabilidad en el proceso. Las condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki son bastante seguras, y esta reacción se usa ampliamente en química de procesos, como en la síntesis de crizotinib, un medicamento contra el cáncer de pulmón, a partir de un bromuro de arilo y un éster borónico.

El taxol, un producto natural también con propiedades anticancerígenas, fue descubierto en la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia. Desafortunadamente, solo se pueden recolectar 10 gramos de compuesto puro por cada 1,2 toneladas de corteza. La cantidad de taxol necesaria en la clínica requería el desarrollo de una síntesis química eficiente, y una reacción de acoplamiento de Heck intramolecular fue fundamental para su producción a gran escala.

Acabas de ver la introducción de JoVE a las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio. Ahora debe comprender los principios detrás de ellos, cómo realizar un experimento y algunos de sus usos. ¡Gracias por mirar!