Modelado y Simulación de olfativa Drug Delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados

El objetivo general de esta metodología es desarrollar diferentes protocolos para administrar medicamentos a la región olfativa en modelos de vías respiratorias nasales basados en imágenes. Este método puede ayudar a responder preguntas clave para atacar la administración neurológica de fármacos, tales como:Si es factible administrar una dosis adecuada a la región olfativa. Cómo controlar los movimientos de las partículas en la nariz.

¿Cuál es la mejor práctica para la segmentación olfativa? La principal ventaja de esta técnica es que se puede lograr una dosis olfativa significativamente mejorada. Este es un paso crítico para la administración de fármacos de la nariz al cerebro.

Las implicaciones de esta técnica se extienden hacia la terapia de los tumores cerebrales. Ya que las partículas de drogas depositadas en la región olfativa pueden entrar directamente en el cerebro. Comience por adquirir imágenes de resonancia magnética, o resonancia magnética, de un hombre de 53 años sano, no fumador, que consta de 72 secciones transversales coronales espaciadas por 1,5 milímetros de distancia que abarcan desde las fosas nasales hasta la nasofaringe.

Abra el software de imágenes e importe las imágenes de RM haciendo clic en Archivo, Importar imágenes. Seleccione las imágenes de RM y haga clic OK.To construir el modelo 3D, haga clic en Segmentación y, a continuación, en Umbral. Para establecer el rango de escala de grises entre menos 1024 y menos 419.

Haga clic en Segmentación y Calcular 3D. A continuación, haga clic en Segmentación y Calcular polilíneas. Seleccione el cuerpo 3D y haga clic en Aceptar para generar las polilíneas que definen la geometría sólida.

Exporte las polilíneas como un archivo IGES. Ahora, abra el software de desarrollo de modelos y haga clic en Archivo, Importar e IGES para importar el archivo IGES al programa. A continuación, haga clic en el botón Comando de borde en el panel derecho, haga clic en Crear borde y seleccione NURBS para reconstruir contornos suaves.

Haga clic en el botón Comando de cara y, a continuación, en Formar cara. Seleccione Marco de alambre para crear una superficie a partir de los bordes. Continúe construyendo todas las superficies que cubran toda la vía aérea.

Conserva los detalles anatómicos nasales como la úvula, el pliegue epiglotal y el seno laríngeo. Haga clic en Archivo, Exportar, IGES para exportar el modelo de vía aérea nasal. A continuación, abra el software de malla.

Haga clic en Archivo, Importar geometría, Legacy y STEPIES para importar el modelo de vía aérea nasal. Haga clic en Crear partes para dividir las superficies de las vías respiratorias en cinco regiones diferentes: el vestíbulo nasal, la válvula nasal, la región de los cornetes, el olfato y la nasofaringe. Genere una malla computacional dentro de la vía aérea haciendo clic en Malla y Configuración de malla global.

Especifique el tamaño máximo de malla como 0,1 milímetros y haga clic en Aplicar. Por último, agregue una malla ajustada al cuerpo en la región cercana a la pared haciendo clic en Malla de cálculo, Malla de prisma. Especifique el número de capas como cinco y la relación de expansión como 1,25 y haga clic en Aplicar.

Comience abriendo el software de desarrollo de modelos para desarrollar el modelo nasal con intubación vestibular frontal. Haga clic en Volumen y, a continuación, en Mover copia para cambiar la ubicación del catéter nebulizador cinco milímetros en el vestíbulo desde la punta de la fosa nasal. Haga clic en Inyección para liberar 150 nanómetros de partículas en la fosa nasal.

Luego, abra el software de simulación de fluidos para calcular las tasas de deposición de partículas dentro de la nariz. Para calcular el campo de flujo de aire dentro de la vía aérea, seleccione el modelo de flujo laminar haciendo clic en Definir, Modelos, Viscoso y, a continuación, elija Laminar en Modelo viscoso. Para realizar un seguimiento de los movimientos de las partículas, seleccione el modelo de fase discreta.

Active Fuerza de elevación de Saffman en Modelo de fase discreta, haga clic en Informe y, a continuación, elija Trayectorias de muestra. Para encontrar el número de partículas depositadas en la región olfativa predefinida, seleccione Nasal en Límites y haga clic en Calcular. Calcule la tasa de deposición como la relación entre la cantidad de partículas depositadas y la cantidad de partículas que ingresan a las fosas nasales.

A continuación, desarrolle el modelo nasal con intubación vestibular posterior. Realice el mismo procedimiento que se hizo con el frente. Haga clic en Volumen y, a continuación, en Mover copia para cambiar la ubicación del catéter nebulizador cinco milímetros en el vestíbulo desde la fosa nasal posterior.

Haga clic en Inyección para liberar 150 nanómetros de partículas en la fosa nasal. Proceda con la intubación profunda insertando el catéter nebulizador justo debajo de la región olfativa. Libera 150 nanómetros de partículas del nebulizador.

Utilice software de simulación y fluidos para calcular las tasas de deposición de partículas dentro de la nariz tanto en bases totales como locales siguiendo procedimientos similares a los realizados para la intubación vestibular. Por último, repita la intubación profunda mientras ejercita la contención de la respiración y la exhalación, respectivamente. Haga clic en Definir y, a continuación, en Condiciones de contorno para abrir el panel Condiciones de contorno.

Especifique la velocidad cero en las dos fosas nasales para contener la respiración. Especifique una presión de vacío de 200 pascales en las fosas nasales y una presión cero en la salida para la exhalación. Comience abriendo el software de seguimiento de partículas magnéticas.

Haga clic en Geometría y Rectángulo para crear el canal de dos placas. Haga clic en Rectángulo para construir los imanes alrededor del canal de dos placas. Calcule las trayectorias de las partículas y la velocidad de deposición haciendo clic en Modelo 1, Flujo laminar y Entrada 1.

A continuación, especifique la velocidad de entrada como 0,5 metros por segundo. Haga clic en Modelo 1, Campos magnéticos y Conservación del flujo magnético y especifique la intensidad de los tres imanes. Haga clic en Modelo 1, Seguimiento de partículas para el flujo de fluidos y Propiedades de partículas.

Especifique el diámetro y la densidad de la partícula y, a continuación, haga clic en Entrada para liberar 3.000 partículas y para especificar la permeabilidad relativa de la partícula, haga clic en Fuerza magnetoforética y Calcular. Para averiguar cuántas partículas se depositan en el área seleccionada, haga clic en Resultados, Grupo de trazado 1D y Trazar. Calcule la tasa de deposición como la relación entre la cantidad de partículas depositadas en un área determinada y la cantidad de partículas que ingresan a la geometría.

A continuación, para ajustar la intensidad del imán, haga clic en Modelo 1 y, a continuación, en Campos magnéticos. Elija Conservación del flujo magnético y cambie la fuerza del imán en Magnetización. Aumente la fuerza del imán en un incremento de uno por diez hasta el cuarto amperio por metro y haga clic en Calcular.

Comience aplicando las fuerzas magnéticas recién obtenidas en un modelo de nariz 2D colocando tres imanes un milímetro por encima de la nariz. Haga clic en Modelo 1, Geometría 1, para especificar el tamaño y la posición del imán. A continuación, haga clic en Modelo 1, Seguimiento de partículas para el flujo de fluido y Entrada para liberar 3.000 partículas en la fosa nasal izquierda.

Haga clic en Propiedades de partícula para especificar el tamaño de partícula como 15 micrómetros. Simule las trayectorias de las partículas y las posteriores eficiencias de entrega olfativa haciendo clic en Modelo 1, Flujo laminar y Entrada 1. Especifique la velocidad de entrada como 0,5 metros por segundo.

Haga clic en Modelo 1, Campos magnéticos y Conservación del flujo magnético y especifique la intensidad de los tres imanes. Por último, ajuste la disposición y la fuerza del imán para mejorar la eficiencia de la entrega olfativa. Para ajustar el tamaño y la posición del imán, haga clic en Modelo 1, luego en Geometría 1, luego elija el imán de interés y cambie los valores de ancho, profundidad, altura o X, Y y Z. Ajuste la intensidad del imán haciendo clic en Modelo 1 y luego en Campos magnéticos.

Elija Conservación del flujo magnético y cambie la fuerza del imán en Magnetización. Aumente la intensidad del imán en un incremento de uno por diez hasta el cuarto amperio por metro y haga clic en Calcular. Después de completar las pruebas en el modelo 2D, importe el modelo 3D de las vías respiratorias nasales en el software de seguimiento de partículas magnéticas.

Al igual que se hace para el modelo de nariz 2D, coloque cuatro imanes un milímetro por encima de la nariz y libere 3.000 partículas de 15 micrómetros de diámetro desde un punto seleccionado. Utilice el software de seguimiento de partículas magnéticas para rastrear las trayectorias de las partículas y calcular la eficiencia de la entrega olfativa siguiendo procedimientos similares a los mencionados anteriormente. Siguiendo el mismo procedimiento que antes, ajuste la disposición y la fuerza del imán en el modelo 3D para mejorar la entrega objetivo a la región olfativa.

Por último, pruebe el tamaño de partícula de uno a 30 micrómetros para encontrar el tamaño de partícula adecuado para una guía magnetoforética óptima a la región olfativa. Los dispositivos nasales convencionales a menudo administran dosis muy bajas de medicamentos en la región olfativa debido a la complicada estructura de la nariz. Para la intubación vestibular, hay un fuerte efecto de liberación de partículas inmediatamente aguas abajo de la nasal.

Como era de esperar, con la intubación frontal se administran más partículas de fármaco a la región olfativa que a la posterior, tanto para las partículas de 150 nanómetros como para las de un micrómetro. Para evaluar el rendimiento de la guía magnetoforética, se utilizó un canal de dos placas para encontrar la fuerza del imán de trabajo, seguido de un modelo de nariz 2D idealizado para encontrar un diseño de imanes de referencia, y luego un modelo de nariz 3D basado en imágenes para probar el rendimiento. La dosis olfativa óptima proviene de aerosoles en el rango de 13 a 17 micrómetros.

Una vez dominada, esta técnica se puede hacer bien en dos días, si se realiza correctamente. Al intentar este procedimiento, es importante recordar que los procedimientos pueden llevar más tiempo para geometrías complejas. Siguiendo este procedimiento, también se pueden probar otros métodos, como la electroguía de partículas cargadas, para responder si las partículas cargadas se pueden utilizar para la administración efectiva de fármacos olfativos.

Después de este desarrollo, esta técnica allanó el camino para que los investigadores en el campo de la administración dirigida de fármacos exploraran el uso del campo magnético en los pulmones u otros órganos. Después de ver este video, debería tener una buena comprensión de cómo mejorar la administración de medicamentos y realizar simulaciones con Fluent y Comsol.