Name: Modelado y Simulación de olfativa Drug Delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-05-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 15 min 4 s
Description: Aprende a modelar y simular el transporte de fármacos a la región olfativa mediante controles pasivos y activos en aerosoles nasales. Esta técnica computacional mejora la entrega de dosis para tratamientos neurológicos.

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Este estudio fue financiado por la Universidad Central de Michigan innovador Beca de Investigación P421071 y P622911 Early Career Grant.

Las imágenes de resonancia magnética fueron proporcionados por los Institutos Hamner para Ciencias de la Salud y el uso de estas imágenes fue aprobado por el comité de revisión institucional de la Universidad de Virginia Commonwealth. Basado en imágenes de la vía aérea nasal 1. Preparación <ol><li> Adquirir imágenes de resonancia magnética (RM) de un 53 años de edad, de sexo masculino no fumadores sanos (73 kg de peso y altura 173 cm) que constan de 72 coronal secciones transversales espaciadas 1,5 mm de separación que abarca las fosas nasales a la nasofaringe 4. </li><li> Programa Abierto de imagen (por ejemplo, MIMICS) <ol><li> Para importar imágenes, haga clic en &quot;Archivo&quot;, &quot;Importar imágenes&quot;. Seleccionar las imágenes de RM y haga clic en &quot;Aceptar&quot;. </li><li> Para construir el modelo 3-D, haga clic en &quot;segmentación&quot;, luego &quot;umbral&quot; para establecer el rango de escala de grises entre -1020 y -500. Haga clic en &quot;segmentación&quot;, &quot;Calcular 3D&quot;. </li><li> Haga clic en &quot;segmentación&quot; y &quot;Calcular polilíneas&quot;. Seleccione la 3-D cuerpo, y haga clic en &quot;Aceptar&quot; para generar las polilíneas que definen la geometría sólida. Exportar las polilíneas como un archivo IGES. </li></ol></li><li> Desarrollo de Software Modelo abierto (por ejemplo, Gambito) <ol><li> Haga clic en &quot;Archivo&quot;, &quot;Importar&quot;, &quot;IGES&quot; para importar el archivo IGES en el programa. Haga clic en &quot;botón de comando Edge&quot; en el panel de la derecha; haga clic en &quot;Crear Edge&quot; y seleccione &quot;NURBS&quot; para reconstruir los contornos suaves. </li><li> Haga clic en &quot;botón de comando de la cara&quot;, a continuación, haga clic en &quot;Formulario de cara&quot;. Seleccione &quot;Alambre&quot; para construir una superficie de bordes. Continuar la construcción de todas las superficies que cubren toda la vía aérea. Conservar los detalles anatómicos nasales como la úvula, epiglottal veces, y en el seno de la laringe (Figura 1). Haga clic en &quot;Archivo&quot;, &quot;Exportar&quot; &quot;IGES&quot; para exportar el modelo de las vías respiratorias nasales. </li></ol></li><li> Open Software mallado (por ejemplo, la ICEM CFD) <ol><li> Haga clic en &quot;Archivo&quot;,&quot; Importar geometría &quot;,&quot; legado &quot;y&quot; STEP / IES &quot;para importar el modelo de las vías respiratorias nasales click.&quot; Crear piezas &quot;para dividir las superficies de las vías respiratorias en cinco regiones diferentes: vestíbulo nasal, la válvula nasal, región de cornetes, olfativas, y nasofaringe. </li><li> Para generar la malla computacional dentro de la vía aérea, haga clic en &quot;malla&quot;, &quot;Configuración Malla Global&quot;. Especificar el tamaño máximo de malla de 0,1 mm y haga clic en &quot;Aplicar&quot;. </li><li> Para añadir una malla equipado carrocería en la región próxima a la pared, haga clic en &quot;Calcular malla&quot;, &quot;Prisma malla&quot;. Especificar el número de capas como 5 y la relación de expansión de 1.25 y haga clic en &quot;Aplicar&quot;. </li></ol></li></ol> 2. El control pasivo de partículas <ol><li> La intubación vestibular: Frente vs. Espalda <ol><li> Abrir Modelo de desarrollo de software para desarrollar el modelo intubación nasal con vestibular delante. Haga clic en &quot;Volumen&quot; y &quot;Mover / copiar&quot; para cambiar la ubicación de la nebulizer catéter 5 mm en el vestíbulo de la punta de la nariz. Haga clic en &quot;inyección&quot; para liberar 60.000 partículas (150 nm) en el orificio nasal. </li><li> Abra el software de simulación de fluidos (por ejemplo, ANSYS Fluido) para calcular las tasas de deposición de partículas dentro de la nariz. Para calcular el campo de flujo de aire dentro de la vía aérea, seleccione el modelo de flujo laminar haciendo clic en &quot;Definir&quot;, &quot;Modelos&quot;, &quot;viscoso&quot;; eligió &quot;laminar&quot; bajo &quot;modelo viscoso&quot;. </li><li> Seleccione la &quot;Fase modelo discreto&quot; para realizar un seguimiento de los movimientos de partículas. Marque &quot;fuerza de sustentación Saffman&quot; en &quot;Fase modelo discreto&quot;. Haga clic en &quot;Report&quot;, luego elija &quot;Trayectorias de ejemplo&quot;; seleccione &quot;nasal&quot; en &quot;Límites&quot; y haga clic en &quot;Calcular&quot; para encontrar el número de partículas depositadas en la región olfativa predefinido. Calcular la velocidad de deposición como la relación de la cantidad de partículas depositadas a la cantidad de partículas que entran en las fosas nasales. </li><li> Repita los pasos2.1.2 para 1 micras partículas. </li><li> Siga el paso 2.1.1, inserte la boquilla de pulverización 5 mm en el vestíbulo de la parte posterior de la fosa nasal. Repita los pasos 2.1.2 y 2.1.3 para calcular la tasa de deposición de partículas de 150 nm. Repita el paso 2.1.4 para 1 micras partículas (volver a la intubación). </li></ol></li><li> La intubación profunda <ol><li> Siga el procedimiento de 2.1.1 para insertar el catéter nebulizador justo debajo de la región olfativa. 60.000 liberar partículas submicrónicas (150 nm) del nebulizador. </li><li> Utilice el software de simulación de fluidos y para calcular las tasas de deposición de las partículas dentro de la nariz en tanto base total y local, siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 2.1.2. Repita este procedimiento para 1 micras partículas. </li><li> Repita el procedimiento anterior en el ejercicio de la respiración de retención y exhalación, respectivamente. Haga clic en &quot;Definir&quot;, luego en &quot;condiciones de contorno&quot; para abrir el panel de condición de contorno. Especificar la velocidad cero en las dos ventanas de la nariz para respirar de retención. Especificar la presión de vacío (200 Pa) a las fosas nasales y la presión cero en la salida para la exhalación. </li></ol></li></ol> 3. Active Control: magnetoforético Orientación <ol><li> Prueba en un canal de dos placas <ol><li> Abra el software de rastreo de partículas magnéticas (por ejemplo, COMSOL). Haga clic en &quot;Geometría&quot;, y &quot;Rectángulo&quot; para construir el canal de dos placas. Haga clic en &quot;Rectángulo&quot; para construir los imanes de todo el canal de dos placas. </li><li> Calcular las trayectorias de las partículas y la velocidad de deposición. Haga clic en &quot;Modelo 1&quot;, &quot;flujo laminar&quot; y &quot;Entrada 1&quot;; especificar la velocidad de entrada como 0,5 m / s. Haga clic en &quot;Modelo 1&quot;, &quot;Los campos magnéticos&quot;, y &quot;Magnetic Flux Conservación&quot;, especifique la fuerza de los tres imanes (1 × 10 5 A / m). </li><li> Haga clic en &quot;Modelo 1&quot;, &quot;Seguimiento de partículas de flujo de fluidos&quot; y &quot;Propiedades de partículas&quot;; especificar el diámetro de las partículas (15 micras), densidad (1,78 g / cm 3). Haga clic en &quot;Entrada&quot; para liberar 3.000 partículas. Haga clic en &quot;magnetoforético Force&quot;, especifique la permeabilidad relativa de partículas (50). Haga clic en &quot;Calcular&quot;. </li><li> Para encontrar el número de partículas que depositan en el área seleccionada, haga clic en &quot;Resultados&quot;, &quot;1D Plot Grupo&quot; y &quot;Lote&quot;. Calcular la velocidad de deposición como la relación de la cantidad de partículas depositadas en cierta área a la cantidad de partículas que entran en la geometría. </li><li> Para ajustar la fuerza del imán, haga clic en &quot;Modelo 1&quot;, luego en &quot;campos magnéticos&quot;; elija &quot;Magnetic Flux Conservación&quot;, y cambiar la fuerza del imán en &quot;Magnetización&quot;. Aumentar la fuerza del imán por un incremento de 1 × 10 4 A / m, y haga clic en &quot;Calcular&quot;. </li><li> Repita este procedimiento hasta que se obtuvo la disposición de los imanes adecuados para la administración de fármacos eficaces para la región olfativa. </li></ol></li><li> Prueba en el modelo idealizado de la nariz 2-D <ol><li> Aplicar las fuerzas magnéticas obtenidas en 3.1 en un modelo de la nariz 2-D, poniendo tres imanes de 1 mm por encima de la nariz. Haga clic en &quot;Modelo 1&quot;, &quot;Geometría 1&quot; para especificar el tamaño y la posición del imán. Haga clic en &quot;Modelo 1&quot;, &quot;rastreo de partículas de flujo de fluidos&quot;, &quot;entrada&quot; para liberar 3.000 partículas en la fosa nasal izquierda. Haga clic en &quot;Propiedades de partículas&quot; para especificar el tamaño de partícula de hasta 15 micras. </li><li> Simular las trayectorias de las partículas y la eficiencia de entrega posteriores olfativas siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 3.1.2. </li><li> Ajuste el diseño del imán y la fuerza para mejorar la eficiencia en la entrega olfativa. Para ajustar el tamaño y la posición del imán, haga clic en &quot;Modelo 1&quot;, &quot;Geometría 1&quot;; elegir el imán de interés, cambiar los valores de ancho, profundidad, altura o x, y, z. Siga 3.1.5 para ajustar la fuerza del imán. </li></ol></li><li> Prueba en el modelo exacto de la nariz 3-D Anatómicamente <ol><li> DiablilloORT el modelo de las vías respiratorias nasales 3-D en el software de seguimiento de partículas magnéticas. Siga el procedimiento de 3.2.1, poner cuatro imanes 1 mm por encima de la nariz y la liberación de 3.000 partículas de 15 micras de diámetro desde un solo punto seleccionado. </li><li> Utilice el software de seguimiento de partículas magnéticas para realizar un seguimiento de trayectorias de las partículas y calcular la eficiencia de entrega olfativas siguiendo procedimientos similares a los que figuran en 3.2.1 - 3.2.3. </li><li> Tras 3.2.3, ajustar el diseño del imán y la fuerza en el modelo 3D para mejorar la administración dirigida a la región olfativa. </li><li> el tamaño de partícula de prueba que va de 1 - 30 micras para encontrar el tamaño de partícula adecuado para la orientación óptima magnetoforético a la región olfativa. </li></ol></li></ol>

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</ol>

Los autores informan de ningún conflicto de interés en este trabajo.

Una solución de imagen de CFD-acoplado se presenta en este estudio que incorpora el desarrollo basado en el modelo de la imagen, la calidad de mallado, la simulación del flujo de aire, y el rastreo de partículas magnéticas. Múltiples módulos de software se llevaron a cabo a este fin, que incluye funciones de segmentación de imágenes médicas, la reconstrucción / engrane de los modelos de las vías respiratorias de precisión anatómica, y simulaciones de flujo de partículas. El uso de este método numérico, actuaciones de tr...

Los fármacos entregados a la región olfativa puede pasar por alto la barrera sangre-cerebro y directamente entrar en el cerebro, dando lugar a una absorción eficiente y rápido inicio de acción de las drogas 1,2. Sin embargo, los dispositivos nasales convencionales tales como bombas nasales y aerosoles entregan dosis extremadamente bajas a la región olfativa (&lt;1%) a través de la ruta nasal 3,4. Es principalmente debido a la complicada estructura de la nariz humana, que se compone de pasajes estrechos, contorneados (Figura 1). La región olfativa localiza por encima del meato superior, en el que sólo una fracción muy pequeña de aire inhalado puede alcanzar 5,6. Además, los dispositivos de inhalación convencionales dependen de las fuerzas aerodinámicas para el transporte de agentes terapéuticos a la zona de destino 7. No hay más control sobre los movimientos de las partículas después de su liberación. Por lo tanto, el transporte y la deposición de estas partículas predominantemente dependen de sus velocidades iniciales y posiciones de liberación. Debidoal paso nasal enrevesado, así como la falta de control de partículas, la mayoría de las partículas de fármaco están atrapadas en la nariz anterior y no puede llegar a la región olfativa 8. Si bien hay muchas opciones de dispositivos nasales, los diseñados específicamente para la entrega olfativo objetivo rara vez se han reportado 7,9. Una excepción es Hoekman y Ho 10 que desarrolló un dispositivo de administración olfato-preferencial y demostró niveles más altos de la droga-corteza a la sangre en ratas en comparación con el uso de gotas nasales. Sin embargo, la ampliación de los resultados de deposición en las ratas a los seres humanos no es sencilla, teniendo en cuenta las enormes diferencias anatómicas y fisiológicas entre estas dos especies 11. Existen muchas limitaciones cuando se utilizan versiones adaptadas de dispositivos nasales estándar para entregas olfativas. Un revés principal es que sólo una porción muy pequeña de los medicamentos puede ser entregado a la mucosa olfativa, a través del cual los medicamentos pueden entrar en elcerebro. Modelización numérica predijo que menos del 0,5% de nanopartículas administradas por vía intranasal puede depositar en la región de 3,5 olfativo. La velocidad de deposición es aún más baja (0,007%) para partículas micrométricas 12. Con el fin de hacer la entrega de nariz a cerebro clínicamente factible, la velocidad de deposición olfativo tiene que ser mejorado de manera significativa. Existen varios enfoques posibles para mejorar la prestación olfativa. Un enfoque es la idea inhalador inteligente propuesto por Kleinstreuer et al. 13 Como partículas depositan en una región son principalmente de un área específica en la entrada, es posible suministrar partículas al sitio diana por la liberación de ellos sólo de ciertas áreas en la entrada . La técnica de administración inteligente se ha demostrado para generar una entrega de pulmón mucho más eficiente que los métodos convencionales. 13,14 Se plantea la hipótesis de que esta idea entrega inteligente también puede ser aplicado en la administración de fármacos por vía intranasal a idosis mprove a la mucosa olfativa. Por la liberación de partículas en diferentes posiciones en la abertura de ventana de la nariz y de las diferentes profundidades dentro de la cavidad nasal, la mejora de la eficiencia de entrega olfativos y la reducción de residuos de drogas en la nariz anterior son posibles. Otro método posible es controlar activamente el movimiento de las partículas dentro de la cavidad nasal usando una variedad de fuerzas de campo, tales como la fuerza eléctrica o magnética. Control eléctrico de partículas cargadas se ha sugerido para la administración de fármacos dirigidos a la nariz humana y los pulmones 15-17. Xi et al., 18 numéricamente a prueba el rendimiento de orientación eléctrica de las partículas cargadas y predijo mejoró significativamente las dosis olfativas. Del mismo modo, la orientación de las partículas de fármaco ferromagnéticas con un campo magnético apropiado también tiene el potencial para orientar partículas a la mucosa olfativa. Comportamientos de agentes inhalados, si ferromagnético, se pueden alterar mediante la imposición de fuerzas magnéticas apropiadas <sup&gt; 19. Dames et al. 20 demostró que es práctico para orientar las partículas ferromagnéticas a áreas específicas en los pulmones del ratón. Por el envasado de agentes terapéuticos con nanopartículas de óxido de hierro superparamagnéticas, la deposición en un pulmón de un ratón bajo la influencia de un campo magnético fuerte de manera significativa se aumentó en comparación con el otro pulmón 20. Las partículas se supone que son esféricas y variaron de 150 nm a 30 micras de diámetro. La ecuación que gobierna es 21: (1) <img alt="Ecuación 1" src="/files/ftp_upload/53902/53902eq1.jpg" /> La ecuación anterior describe el movimiento de una partícula gobernado por la fuerza de la fricción, la fuerza gravitatoria, Saffman fuerza de sustentación 22, la fuerza browniano de las nanopartículas, y la fuerza magnetoforético si se coloca en un campo magnético. Aquí, v i es la velocidad de las partículas, u i es la velocidad del flujo, τ p esel tiempo de respuesta de partículas, C c es el factor de corrección Cunningham, y α es la relación de densidad de aire / partículas. Para guiar con eficacia los fármacos administrados por vía intranasal a la región olfativa, que es necesario que las fuerzas aplicadas magnetoforético para superar tanto la inercia de las partículas y la fuerza de gravedad. En este estudio, un compuesto de 20% maghemita (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm 3) y 80% se asumió agente activo, que dan una densidad de aproximadamente 1,78 g / cm 3 y una permeabilidad relativa de 50. la selección de γ-Fe 2 O 3 era debido a su bajo citotóxica. Hierro (3+) iones se encuentran ampliamente en el cuerpo humano y una concentración de iones ligeramente superior no causará efectos secundarios significativos 23.

<table><tbody><tr><td>MIMICS 13</td><td>Materialise Inc, Ann Arbor, MI</td><td>Segmentación de imágenes por resonancia</td><td></td>magnética</tr><tr><td>Gambito</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Desarrollo de modelos</td><td></td></tr><tr><td>ANSYS ICEMCFD</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Mallado</td><td></td></tr><tr><td>ANSYS Fluent</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td>Simulación <td></td>de <td>fluidos y partículas</td></tr><tr><td>COMSOL Multiphsics</td><td>COMSOL Inc, Burlington, MA</td><td>Trazado magnético de</td><td></td> partículas</tr></tbody></table>

modelado y simulación de olfativa drug delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados

Modeling and Simulations of Olfactory Drug Delivery with Passive and Active Controls of Nasally Inhaled Pharmaceutical Aerosols

Hay muchas ventajas de la administración de fármacos directa de nariz a cerebro en el tratamiento de trastornos neurológicos. Sin embargo, su aplicación está limitada por la eficiencia de suministro extremadamente baja (&lt;1%) a la mucosa olfativa que se conecta directamente al cerebro. Es crucial desarrollar nuevas técnicas para administrar medicamentos neurológicos con mayor eficacia a la región olfativa. El objetivo de este estudio es desarrollar una plataforma numérica para simular y mejorar la administración de fármacos por vía intranasal olfativa. Una solución de imagen de CFD-acoplado se presentó que sintetiza el desarrollo basado en el modelo de la imagen, la calidad de mallado, simulación de fluidos, y el seguimiento de partículas magnéticas. Con este método, las actuaciones de tres protocolos de entrega intranasales fueron evaluados y comparados numéricamente. Influencias de las maniobras de respiración, disposición de imán, la intensidad de campo magnético, de posición de liberación del fármaco, y el tamaño de partícula de la dosis olfativa También se estudiaron numéricamente. A partir de los simulations, se encontró que dosis olfativo clínicamente significativa (hasta 45%) fueron sea posible usando la combinación de diseño de imán y la liberación del fármaco selectivo. Una entrega 64 -fold más alto de dosis se predijo en el caso de la orientación magnetoforético en comparación con el caso sin él. Sin embargo, la orientación precisa de los aerosoles inhalados por vía nasal a la región olfativa sigue siendo un reto debido a la naturaleza inestable de magnetoforesis, así como la alta sensibilidad de dosificación olfativa para el paciente, dispositivo-, y los factores relacionados partículas.

Caso de control: La Figura 3 muestra el campo de flujo de aire y la deposición de partículas en la vía aérea nasal con dispositivos nasales estándar. Se muestra claramente que el flujo de aire desde el orificio nasal frontal está ventilado para el paso superior y el flujo de aire desde la ventana de la nariz hacia atrás está dirigida hacia el suelo nasal (Figura 3A). Las partículas de aerosol se observan a moverse más rápido en lo...

Este manuscrito revisa el modelado y las simulaciones de diferentes protocolos para administrar medicamentos a la región olfativa en modelos de vías respiratorias nasales basados en imágenes. Se utilizan múltiples módulos de software para desarrollar el modelo de nariz anatómicamente preciso, generar una malla computacional, simular los flujos de aire nasal y predecir la deposición de partículas en la región olfativa.

Modelado y Simulación de olfativa Drug Delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados

There are many advantages of direct nose-to-brain drug delivery in the treatment of neurological disorders. However, its application is limited by the ...

El objetivo general de esta metodología es desarrollar diferentes protocolos para administrar medicamentos a la región olfativa en modelos de vías nasales basados en imágenes. Este método puede ayudar a responder preguntas clave sobre la administración de fármacos neurológicos, tales como: si es factible administrar una dosis adecuada a la región olfativa, y cómo controlar el movimiento de partículas en la nariz.¿Cuál es la mejor práctica para la administración olfativa? La principal ventaja de esta técnica es que puede lograrse una dosis olfativa significativamente mayor. Este es un paso crítico para la administración de fármacos de la nariz al cerebro.La implicación de esta técnica se extiende hacia la terapia de tumores cerebrales, ya que las partículas de fármaco depositadas en la región olfativa pueden ingresar directamente al cerebro. Comience obteniendo imágenes de resonancia magnética, o RM, de un hombre sano, no fumador, de 53 años, que consisten en 72 secciones transversales coronales espaciadas 1,5 milímetros entre sí, que abarcan desde las fosas nasales hasta la nasofaringe.Abra el software de imagen y cargue las imágenes de RM haciendo clic en Archivo, Importar imágenes. Seleccione las imágenes de RM y haga clic en Aceptar. Para construir el modelo 3D, haga clic en Segmentación y luego en Umbral. Establezca el rango de escala de grises entre menos 1024 y menos 419.Haga clic en Segmentación y calcular 3D. A continuación, haga clic en Segmentación y calcular polilíneas. Seleccione el cuerpo 3D y haga clic en Aceptar para generar las polilíneas que definen la geometría sólida.Exporte las polilíneas como un archivo IGES. Ahora, abra el software de desarrollo de modelos y haga clic en Archivo, Importar e IGES para importar el archivo IGES al programa. Luego, haga clic en el botón Comando de arista en el panel derecho, haga clic en Crear arista y seleccione NURBS para reconstruir contornos suaves.Haga clic en el botón Comando de cara y luego en Cara de forma. Seleccione Marco de alambre para construir una superficie a partir de los bordes. Continúe construyendo todas las superficies que cubran toda la vía aérea.Mantenga los detalles anatómicos nasales, como la úvula, el pliegue epiglótico y el seno laríngeo. Haga clic en Archivo, Exportar, IGES para exportar el modelo de la vía aérea nasal. A continuación, abra el software de mallado.Haga clic en Archivo, Importar geometría, Heredado y STEPIES para importar el modelo de la vía aérea nasal. Haga clic en Crear piezas para dividir las superficies de la vía aérea en cinco regiones diferentes: el vestíbulo nasal, la válvula nasal, la región de los cornetes, la región olfatoria y la nasofaringe. Genere una malla computacional dentro de la vía aérea haciendo clic en Malla y Configuración de malla global.Especifique el tamaño máximo de malla como 0,1 milímetros y haga clic en Aplicar. Finalmente, agregue una malla ajustada al cuerpo en la región cercana a la pared haciendo clic en Calcular malla, Malla de prisma. Especifique el número de capas como cinco y la relación de expansión como 1,25, y haga clic en Aplicar.Comience abriendo el software de desarrollo de modelos para crear el modelo nasal con intubación vestibular anterior. Haga clic en Volumen y luego en Mover copia para cambiar la ubicación del catéter del nebulizador cinco milímetros hacia el vestíbulo desde la punta de la narina. Haga clic en Inyección para liberar partículas de 150 nanómetros en la narina.A continuación, abra el software de simulación de fluidos para calcular las tasas de deposición de partículas dentro de la nariz. Para calcular el campo de flujo de aire dentro de las vías respiratorias, seleccione el modelo de flujo laminar haciendo clic en Definir, Modelos, Viscoso y luego elija Laminar en Modelo Viscoso. Para rastrear los movimientos de las partículas, seleccione el Modelo de Fase Discreta.Active la Fuerza de Sustentación de Saffman en el Modelo de Fase Discreta, haga clic en Informe y luego seleccione Muestrear Trayectorias. Para determinar la cantidad de partículas depositadas en la región olfativa predefinida, seleccione Nasal en Límites y haga clic en Calcular. Calcule la tasa de deposición como la relación entre la cantidad de partículas depositadas y la cantidad de partículas que entran por las fosas nasales.A continuación, desarrolle el modelo nasal con intubación vestibular posterior. Realice el mismo procedimiento que se realizó por delante. Haga clic en Volumen y luego en Mover copia para cambiar la ubicación del catéter del nebulizador cinco milímetros hacia el vestíbulo desde la fosa nasal posterior.Haga clic en Inyección para liberar 150 nanómetros de partículas en la fosa nasal. Continúe con la intubación profunda insertando el catéter del nebulizador justo debajo de la región olfativa. Libere 150 nanómetros de partículas desde el nebulizador.Utilice software de fluidos y simulación para calcular las tasas de deposición de partículas dentro de la nariz tanto de forma total como local, siguiendo procedimientos similares a los realizados para la intubación vestibular. Finalmente, repita la intubación profunda realizando respectivamente apnea y espiración. Haga clic en Definir y luego en Condiciones de Contorno para abrir el panel de Condiciones de Contorno.Especifique velocidad cero en las dos fosas nasales para la retención de la respiración. Especifique una presión de vacío de 200 pascales en las fosas nasales y presión cero en la salida para la exhalación. Comience abriendo el software de seguimiento de partículas magnéticas.Haga clic en Geometría y luego en Rectángulo para construir el canal de dos placas. Haga clic en Rectángulo para construir los imanes alrededor del canal de dos placas. Calcule las trayectorias de las partículas y la tasa de deposición haciendo clic en Modelo 1, Flujo laminar y Entrada 1.A continuación, especifique la velocidad de entrada como 0,5 metros por segundo. Haga clic en Modelo 1, Campos magnéticos y Conservación del flujo magnético, y especifique la intensidad de los tres imanes. Haga clic en Modelo 1, Seguimiento de partículas para flujo de fluidos y Propiedades de las partículas.Especifique el diámetro y la densidad de la partícula, luego haga clic en Inlet para liberar 3.000 partículas y para especificar la permeabilidad relativa de la partícula, haga clic en Magnetophoretic Force y Compute. Para determinar cuántas partículas se depositan en el área seleccionada, haga clic en Results, 1D Plot Group y Plot. Calcule la tasa de deposición como la relación entre la cantidad de partículas depositadas en un área determinada y la cantidad de partículas que ingresan a la geometría.A continuación, para ajustar la intensidad del imán, haga clic en Modelo 1 y luego en Campos magnéticos. Seleccione Conservación del flujo magnético y cambie la intensidad del imán en Magnetización. Aumente la intensidad del imán en un incremento de uno por diez a la cuarta amperios por metro y haga clic en Calcular.Comience aplicando las intensidades magnéticas recientemente obtenidas en un modelo nasal 2D colocando tres imanes un milímetro por encima de la nariz. Haga clic en Modelo 1, Geometría 1, para especificar el tamaño y la posición del imán. Luego, haga clic en Modelo 1, Seguimiento de Partículas para Flujo de Fluido, y Entrada para liberar 3.000 partículas en la fosa nasal izquierda.Haga clic en Propiedades de la partícula para especificar el tamaño de la partícula como 15 micrómetros. Simule las trayectorias de las partículas y las eficiencias subsiguientes de administración olfativa haciendo clic en Modelo 1, Flujo laminar y Entrada 1. Especifique la velocidad de entrada como 0,5 metros por segundo.Haga clic en Modelo 1, Campos magnéticos y Conservación del flujo magnético, y especifique la intensidad de los tres imanes. Por último, ajuste la disposición y la intensidad de los imanes para mejorar la eficiencia de la administración olfativa. Para ajustar el tamaño y la posición del imán, haga clic en Modelo 1, luego en Geometría 1, seleccione el imán de interés y modifique los valores de ancho, profundidad, altura o X, Y y Z. Ajuste la intensidad del imán haciendo clic en Modelo 1 y luego en Campos magnéticos.Seleccione Conservación del Flujo Magnético y cambie la intensidad del imán en Magnetización. Aumente la intensidad del imán en incrementos de uno por diez a la cuarta amperios por metro y haga clic en Calcular. Después de completar las pruebas en el modelo 2D, importe el modelo tridimensional de la vía aérea nasal al software de seguimiento de partículas magnéticas.Al igual que se hizo para el modelo nasal 2D, coloque cuatro imanes a un milímetro por encima de la nariz y libere 3.000 partículas de 15 micrómetros de diámetro desde un punto seleccionado. Utilice un software de seguimiento de partículas magnéticas para rastrear las trayectorias de las partículas y calcular las eficiencias de entrega olfativa siguiendo procedimientos similares a los mencionados anteriormente. Siguiendo el mismo procedimiento que antes, ajuste la disposición y la intensidad de los imanes en el modelo 3D para mejorar la entrega dirigida a la región olfativa.Finalmente, pruebe el tamaño de partícula que varía de uno a 30 micrómetros para encontrar el tamaño adecuado para una guía magnetoforética óptima hacia la región olfativa. Los dispositivos nasales convencionales a menudo administran dosis muy bajas de fármacos a la región olfativa debido a la estructura complicada de la nariz. Para la intubación vestibular, existe un fuerte jedifact de liberación de partículas inmediatamente aguas abajo de la nariz.Como era de esperar, con la intubación frontal se administra un mayor número de partículas de fármaco a la región olfativa que con la intubación posterior, tanto para partículas de 150 nanómetros como de un micrómetro. Para evaluar el rendimiento de la guía magnetoforética, se utilizó un canal con dos placas para determinar la intensidad óptima del imán, seguido de un modelo nasal 2D idealizado para definir una disposición básica de imanes, y posteriormente un modelo nasal 3D basado en imágenes para probar el rendimiento. La dosis óptima en la región olfativa proviene de aerosoles en el rango de 13 a 17 micrómetros.Una vez dominada, esta técnica puede realizarse correctamente en dos días, si se lleva a cabo adecuadamente. Al intentar este procedimiento, es importante recordar que los procedimientos pueden requerir más tiempo en geometrías complejas. Tras seguir este procedimiento, también se pueden probar otros métodos, como la guía electrostática de partículas cargadas, con el fin de determinar si las partículas cargadas pueden utilizarse para una administración olfativa eficaz de fármacos.Tras este desarrollo, esta técnica allanó el camino para que los investigadores en el campo de la administración dirigida de fármacos exploraran el uso de campos magnéticos en los pulmones u otros órganos. Después de ver este video, debería tener una buena comprensión de cómo mejorar la administración de fármacos y realizar simulaciones con Fluent y Comsol.

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Research

Investigación

JoVE Journal

Medicine

Medicina

Este video muestra la generación de aerosoles de drogas y la administración dirigida de estos aerosoles solo por nariz a ratones utilizando una unidad de inhalación equipada con un generador de aerosoles. El ratón se sujeta en un sistema de retención solo para la nariz y se conecta a la unidad de inhalación, que administra el medicamento directamente en la cavidad nasal del ratón. Posteriormente, el fármaco pasa a través de la tráquea y entra en los pulmones.

Una técnica para generar y administrar aerosoles de medicamentos directamente a los pulmones de los ratones

Fuente: Kanazawa, T., et al. Métodos novedosos para la administración intranasal bajo anestesia inhalatoria para evaluar la administración de fármacos de nariz a cerebro. J. Vis. Exp. (2018)Este video demuestra la administración intranasal de fármacos radiomarcados en un ratón anestesiado para lograr la administración del fármaco de nariz al cerebro. Explica cómo los medicamentos atraviesan el epitelio nasal y viajan a través de vías neuronales para llegar al cerebro, así como también cómo el...

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Durante el desarrollo de fármacos para la administración pulmonar, es necesario evaluar la farmacocinética y la eficacia en un modelo animal. Se presenta un método para construir un sistema de dispersión de aerosol desechable a partir de componentes de de la plataforma que se pueden utilizar para administrar aerosol intrapulmonar de polvo seco a los roedores.

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La unidad de inhalación descrito en este documento puede generar, la muestra para la caracterización, y uniformemente depositar un medicamento en aerosol en los pulmones de los roedores. Esto permite la determinación pre-clínica de la eficacia y seguridad de dosis de los medicamentos depositados en los pulmones; los datos clave que permiten el desarrollo de fármacos inhalados clínica.

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Aquí, Describimos dos nuevos métodos de administración intranasal estable bajo anestesia inhalatoria con mínimo estrés físico para animales de experimentación. También describimos un método para la evaluación cuantitativa de los niveles de distribución de drogas en el cerebro vía el camino de la nariz al cerebro usando radiactivos [14C]-inulina como sustrato modelo de macromoléculas solubles en agua.

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El Sistema de Permeación de Olor Imitado Controlado es un método simple, portátil y de bajo costo de entrega de olores para pruebas y entrenamiento olfativos. Está construido de un olor retenido sobre un material adsorbente y contenido en el interior de una bolsa de polímero permeable que permite la liberación controlada del vapor de olor con el tiempo.

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Presentamos un método in vitro de alto rendimiento para cuantificar la deposición pulmonar regional a nivel del lóbulo utilizando modelos pulmonares impresos en 3D derivados de tomografía computarizada con perfiles de flujo de aire ajustable.

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Combinación de un olfatómetro sincronizado con la respiración con simulación cerebral para estudiar el impacto de los olores en la excitabilidad corticoespinal y la conectividad efectiva

El desarrollo de polvos secos farmacéuticos requiere pruebas in vivo fiables, a menudo utilizando un modelo murino. La tecnología de dispositivos para administrar aerosoles de polvo seco a ratones de forma precisa y reproducible está restringida. Este estudio presenta dosificadores desechables para la administración de fármacos pulmonares en dosis relevantes para ratones, lo que ayuda a la investigación inicial de prueba de concepto.

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Este protocolo presenta la ruptura de Rayleigh como un proceso leve para aerosolizar vectores de ARNm no virales. La deposición regional de vectores de ARNm aerosolizados se evalúa mediante el modelo de Entrada Nasal Idealizada de Alberta (AINI). La expresión de proteínas de fluorescencia verde (GFP) en células pulmonares humanas representa el mantenimiento de las funciones fisicoquímicas y biológicas de los vectores de ARNm postaerosolizados.

Administración intranasal de poliplexos de ARNm mediante aerosoles de ruptura de Rayleigh: un método in vitro para deposición nasal y pruebas funcionales

Aprende a modelar y simular el transporte de fármacos a la región olfativa mediante controles pasivos y activos en aerosoles nasales. Esta técnica computacional mejora la entrega de dosis para tratamientos neurológicos.

Modelado y Simulación de olfativa Drug Delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados (Video) | JoVE Journal

Modelado y Simulación de olfativa Drug Delivery con controles pasivos y activos por vía nasal de aerosoles farmacéuticos inhalados

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