Name: Reutilización de drogas Hipótesis Generación Usando el RE: Drogas finas Sistema (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-12-11T15:00:00.000+00:00
Duration: 5 min 10 s
Description: Aprende a generar hipótesis de reposicionamiento de fármacos con la herramienta web RE:fine Drugs utilizando datos genómicos y fenómicos. Este método flexible permite explorar relaciones entre genes, enfermedades y medicamentos.

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Este trabajo fue parcialmente financiado por la subvención (UL1TR001070) de los Premios de Ciencias Clínicas y Traslacionales (CTSA) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) al Centro de Ciencias Clínicas y Traslacionales (CCTS) de la Universidad Estatal de Ohio y a la Biblioteca Nacional de Medicina bajo el Premio Número T15LM011270.

1. Términos de iniciación de consultas de Gene, la droga o la enfermedad <ol><li> Acceder a la página de &quot;RE: Drogas finos&quot; en el siguiente enlace: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Para comenzar, ingrese un término de búsqueda en la barra de búsqueda de cualquiera de las siguientes tres categorías: drogas (nombre genérico), enfermedad (nueva indicación de la enfermedad) o gen (HGNC símbolo oficial de genes). </li><li> Se filtra la función de la barra de búsqueda para incluir sólo &quot;Nombre del medicamento&quot;, &quot;Nueva indicación de la enfermedad&quot;, &quot;símbolo de genes&quot; o &quot;Todos&quot; categorías. La barra de búsqueda incluye una función de auto-llenado para las entradas de la consulta. </li><li> Poner en una palabra clave y haga clic en el botón &quot;Buscar&quot;. Ordenar la tabla de resultados por cualquiera de las siguientes columnas: &quot;Drogas&quot;, &quot;indicación registrada&quot;, &quot;P-Value&quot;, &quot;P-valor ajustado&quot;, &quot;Odds Ratio&quot;, &quot;Estudio&quot;, &quot;nueva indicación&quot;, &quot;Drogas Indicación del Banco &quot;,&quot; # de Medline resúmenes &quot;,&quot; # de CliRegistros de Ensayos nica &quot;,&quot; potencial &quot;,&quot; SNP &quot;,&quot; Gene &quot;o&quot; acción &quot;. </li><li> Ir a la opción de búsqueda avanzada con el fin de activar la función de información de medicamentos. Haga clic en el icono de la columna &quot;Info&quot; para un medicamento en particular. Observar una página que muestra la información de todas las competencias correspondientes incluyendo valor de p para la asociación, el nombre de la enfermedad, el nombre de la droga, los detalles de genes (NCBI enlace génica) y los detalles de la droga (enlace DrugBank). </li></ol> 2. Exploración de opciones avanzadas <ol><li> Haga clic en el botón &quot;avanzado&quot; que se encuentra en el lado derecho de la página, y se proporcionan varias opciones para refinar aún más los resultados. Las opciones avanzadas de búsqueda incluyen modificaciones a lo siguiente: drogas, asociación, la enfermedad, el potencial de genes y la acción. </li><li> Guardar los resultados en tablas haciendo clic en el botón &quot;Exportar&quot; en el lado derecho de la página. Haga clic en el botón &quot;simple&quot; con el fin de doblar hacia abajo la ventana de búsqueda avanzada. &lt;/ Li&gt; <li> En la pestaña avanzada opción de &quot;medicamento&quot;, especifique una indicación medicamento en particular o un nombre de fármaco adicional para filtrar los resultados. </li><li> En la pestaña &quot;asociación&quot;, filtrar los resultados por el nivel de significación de P-valor, ajustado P-valor con FDR, el tamaño del efecto (Odds Ratio), y / o el tipo de estudio completo (GWAS, PheWAS o ambos). </li><li> En la pestaña &quot;enfermedad&quot;, especifique una cierta descripción de la enfermedad para el nuevo uso previsto. </li><li> En la pestaña &quot;potencial&quot;, los resultados de filtro de acuerdo con cualquiera de los siguientes criterios: (i) si la indicación de medicamentos está contenido en la base de datos DrugBank, (ii) el número de resúmenes de Medline con la co-ocurrencia de la droga y la enfermedad, ( iii) número de entradas de base de datos ClinicalTrials.gov con co-ocurrencia de la droga y la enfermedad, y (iv) la reformulación de potencial. NOTA: La opción potencial Reutilización describe la novedad del descubrimiento: (i) Conocido: la relación ya existe en la base de datos DrugBank, (ii) apoya firmemente: Un poco de apoyo, tanto en registro de ensayos clínicos y los resúmenes de Medline, (iii) Probable: un poco de apoyo en cualquier registro de ensayos clínicos o los resúmenes de Medline y (iv) Novela: no hay evidencia de registro de ensayos clínicos ni en los resúmenes de Medline. </li><li> En la pestaña &quot;gen&quot;, introduzca un identificador de SNP de genes o símbolos para filtrar los resultados por los genes diana de drogas específicas. </li><li> En la pestaña &quot;acción&quot;, especificar el tipo de acción de los fármacos contra el objetivo (s) de drogas, incluyendo agonista, antagonista, otra, desconocida o todos (fuente: base de datos de DrugBank). </li></ol>

<ol><li>Borisy, A. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+discovery+of+multicomponent+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Systematic discovery of multicomponent therapeutics.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).</li>
<li>Zhang, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-throughput+synergy+screening+identifies+microbial+metabolites+as+combination+agents+for+the+treatment+of+fungal+infections%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).</li>
<li>Adams, C. P., Brantner, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Estimating+the+cost+of+new+drug+development%3A+is+it+really+802+million+dollars%3F%5BTitle%5D)+AND+%22Health+Aff+%28Millwood%29%22%5BJournal%5D)">Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?</a> Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).</li>
<li>Bunnage, M. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Getting+pharmaceutical+R%26D+back+on+target%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Chem+Biol%22%5BJournal%5D)">Getting pharmaceutical R&D back on target.</a> Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).</li>
<li>Ashburn, T. T., Thor, K. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+repositioning%3A+identifying+and+developing+new+uses+for+existing+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Drug+Discov%22%5BJournal%5D)">Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs.</a> Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).</li>
<li>Hurle, M. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Computational+drug+repositioning%3A+from+data+to+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Computational drug repositioning: from data to therapeutics.</a> Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).</li>
<li>Jin, G., Wong, S. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Toward+better+drug+repositioning%3A+prioritizing+and+integrating+existing+methods+into+efficient+pipelines%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov+Today%22%5BJournal%5D)">Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines.</a> Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).</li>
<li>Moosavinasab, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((34%3BRE%3Afine+Drugs%26%2334%3B%3A+An+Interactive+Dashboard+to+Access+Drug+Repurposing+Opportunities%5BTitle%5D)+AND+%22Database+%28Oxford%29%22%5BJournal%5D)">34;RE:fine Drugs&#34;: An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities.</a> Database (Oxford). , (2016).</li>
<li>Zhang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+cancer+research+and+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning.</a> PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).</li>
<li>Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Opportunities+for+drug+repositioning+from+phenome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies.</a> Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).</li>
<li>Li, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+survey+of+current+trends+in+computational+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Brief+Bioinform%22%5BJournal%5D)">A survey of current trends in computational drug repositioning.</a> Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).</li>
<li>Denny, J. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+comparison+of+phenome-wide+association+study+of+electronic+medical+record+data+and+genome-wide+association+study+data%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data.</a> Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).</li>
<li>Wang, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mining+drug-disease+relationships+as+a+complement+to+medical+genetics-based+drug+repositioning%3A+Where+a+recommendation+system+meets+genome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies.</a> Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).</li>
<li>Sanseau, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for drug repositioning.</a> Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).</li>
<li>Xu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Validating+drug+repurposing+signals+using+electronic+health+records%3A+a+case+study+of+metformin+associated+with+reduced+cancer+mortality%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Med+Inform+Assoc%22%5BJournal%5D)">Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality.</a> J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).</li>
</ol>

Los autores declaran que no tienen intereses financieros contrapuestos.

El protocolo descrito aquí para el panel interactivo de RE:fine Drugs se puede modificar de diferentes maneras según las preferencias del usuario. Este método integra de manera única los datos de GWAS y PheWAS como un nuevo paradigma subyacente a la generación de hipótesis de reutilización de fármacos. Específicamente, este sistema proporciona acceso a 52,966 asociaciones PheWAS y 7,945 asociaciones GWAS con opciones avanzadas para filtrar los resultados por tipo de estudio, tamaño del efecto y / o nivel de significación. Otra ventaja de este método sobre las herramientas computacionales de reutilización de fármacos existentes es que las consultas se pueden realizar desde la perspectiva de medicamentos, genes o enfermedades. 
Hay varias limitaciones para este método. Actualmente, los datos de PheWAS se limitan principalmente a la población de pacientes adultos de cinco instituciones contenidas en la red de Registros Médicos Electrónicos y Genómica (eMERGE) con una edad media de 69,5 años 12. Además, la función de "potencial de reutilización" utiliza la co-ocurrencia de términos de búsqueda en los resúmenes de Medline como uno de sus criterios. Es bien sabido que los métodos de minería de textos que utilizan la co-ocurrencia tienen limitaciones con respecto a la estructura sintáctica y el sesgo de la literatura. Por lo tanto, recomendamos que esta función se utilice como punto de partida para explorar la posible novedad y/o evidencia que respalda hipótesis específicas de reutilización de medicamentos y recomendamos investigaciones adicionales en la literatura biomédica y las bases de datos de ensayos clínicos. 
Las direcciones futuras para este trabajo que no se describen aquí serían extender esta base de datos a fuentes adicionales de datos de GWAS y PheWAS a medida que estén disponibles. Esfuerzos similares para traducir sistemáticamente los resultados de estudios GWAS a gran escala en hipótesis de reutilización de fármacos se han publicado previamente 9,13-14. Puede ser útil comparar estos diferentes flujos de trabajo para predecir candidatos a fármacos a partir de datos GWAS en estudios futuros. Además, existen varios otros métodos para generar computacionalmente hipótesis de reutilización de fármacos a partir de diferentes fuentes de datos, que incluyen: genómica, transcriptómica, estructuras químicas, perfiles de efectos secundarios de medicamentos, como se resumió anteriormente 6,11. Los avances metodológicos futuros también podrían incluir la automatización de las predicciones de combinaciones de fármacos y el suministro de información sobre la toxicidad de los fármacos para guiar los estudios de seguimiento de los candidatos a fármacos. 
Además, las hipótesis generadas a partir de RE:fine Drugs pueden validarse aún más utilizando registros de salud electrónicos, antes de iniciar ensayos clínicos 15. Finalmente, se necesitarán estudios futuros para comparar este sistema con otros métodos de reutilización de medicamentos basados en objetivos.

Los procesos costosos e ineficientes asociadas con los enfoques tradicionales de descubrimiento de medicamentos, incluyendo medicamentos de alto rendimiento y la investigación de compuestos de plomo, están contribuyendo a retrasos en la traducción de los descubrimientos de la investigación en terapias para pacientes 1,2. Se requiere un promedio de 1 mil millones de dólares estadounidenses y 15-20 años para llevar un nuevo medicamento del laboratorio a la cabecera del paciente 3. Además, el 52% de los medicamentos fallan durante el desarrollo de la fase 1 de pruebas clínicas, y sólo el 25% de los compuestos que entran en la fase 2 proceder a la eliminación total de 3 estudios clínicos 4. El objetivo de la reutilización de drogas o reposicionamiento de drogas es renovar las drogas fallidos y / o encontrar nuevas indicaciones para medicamentos aprobados con el fin de ofrecer nuevas terapias para los pacientes más rápido y con una mayor tasa de éxito. Reutilización medicamento puede reducir la escala de tiempo para hacer que los medicamentos disponibles para su uso en pacientes de 3-12 años 5. aplicaciones médicas importantes para la reutilización de fármacos incluyen: enfermedades con Prognos pobreses y bajas tasas de supervivencia, las enfermedades resistentes a los medicamentos, las áreas de investigación de enfermedades con financiación insuficiente y poblaciones de pacientes pobres y desatendidas. Reutilización de drogas computacional se define como el proceso de diseño y validación de los flujos de trabajo automatizados que pueden generar hipótesis para nuevas indicaciones de un candidato a fármaco 6. métodos computacionales existentes reutilización de drogas han sido clasificadas basada en el conocimiento, basada en firmas, basada en la red basada en el objetivo, y basada en mecanismo específico, y pueden ser orientadas de genes, enfermedades o drogas perspectivas. Además, los enfoques computacionales pueden acelerar aún más experimentos de validación de prueba de concepto y estudios clínicos a pequeña escala para los candidatos a fármacos reutilizados 7. Hemos informado anteriormente de &quot;RE: Drogas finas&quot;, una herramienta de libre acceso, interactiva basada en la web para la reutilización de drogas generación de hipótesis basada en la teoría de las relaciones transitiva de Drogas-8 genes y enfermedades. El general gOAL de este método es integrar sistemáticamente diversos tipos de drogas, genéticos y clínicos de datos para permitir la reutilización de drogas para los usuarios de diversas comunidades, incluyendo clínica, la industria y las comunidades reguladoras. Los métodos fundamentales de este sistema han sido reportados previamente para el uso de estudio de todo el genoma asociación (GWAS) y datos de toda la fenoma estudio de asociación (PheWAS) en la investigación de drogas reutilización de 9,10. La nueva combinación de estos tipos de datos distingue nuestra herramienta web de otros métodos basados en el objetivo 6,11. El RE: Sistema de gestión Drogas contiene actualmente 60,911 hipótesis reutilización de fármacos que cubren 916 medicamentos, 567 genes y 1.770 enfermedades. La herramienta web proporciona una interfaz fácil de usar para los investigadores a buscar de forma interactiva hipótesis reutilización de drogas y dar prioridad a ellos utilizando diversos criterios. Por ejemplo, los usuarios pueden filtrar hipótesis reutilización de drogas con el apoyo en la literatura biomédica y los ensayos clínicos Database, p-valores significativos, los odds ratios de asociación o por indicaciones específicas. El único requisito para este sistema es el acceso a Internet.

<table><tbody><tr><td>Acceda a la página de inicio para " RE:Drogas finas" en el siguiente enlace: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org.&nbsp;</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>El único requisito para este sistema es el acceso a Internet</td></tr></tbody></table>

reutilización de drogas hipótesis generación usando el &quot;re: drogas finas&quot; sistema

Drug Repurposing Hypothesis Generation Using the "RE:fine Drugs" System

La promesa de la reutilización de fármacos es que los fármacos existentes pueden utilizarse para nuevas indicaciones de enfermedades con el fin de frenar los altos costes y el tiempo de aprobación. El objetivo de los métodos computacionales para la reutilización de fármacos es permitir soluciones para el descubrimiento de fármacos más seguro, barato y rápido. Con este fin, desarrollamos un método novedoso que integra datos genéticos y clínicos de fenotipos de estudios GWAS y PheWAS a gran escala con información detallada sobre el concepto de tríadas transitivas Fármaco-Gen-Enfermedad. Creamos "RE:fine Drugs", un panel interactivo de libre acceso que automatiza las búsquedas basadas en genes, enfermedades y medicamentos para identificar candidatos a la reutilización de medicamentos. Esta herramienta basada en la web admite una interfaz fácil de usar que incluye una variedad de opciones avanzadas de búsqueda y exportación. Los resultados se pueden priorizar de varias maneras, que incluyen, entre otras, el apoyo de la literatura biomédica, la solidez y la significación estadística de las asociaciones GWAS y/o PheWAS, las indicaciones de enfermedades y los objetivos moleculares de los fármacos. Aquí proporcionamos un protocolo que ilustra las funcionalidades disponibles en el sistema "RE:fine Drugs" y explora las diferentes opciones avanzadas a través de un estudio de caso.

En este ejemplo, el gen &quot;IL2RB&quot; se introduce como una consulta basada en los genes, y ha sido reconocido automáticamente como tal por la función de auto-llenado (Figura 1). Las hipótesis reutilización de doce de fármacos para el gen IL2RB se devuelven, como se muestra en la Figura 2. La página de información detallada para una hipótesis reutilización medicamento en particular, &quot;daclizumab&quot; en este caso, se proporciona en la columna &quot;Info&quot; (Figura 3). Los resultados se filtraron en la ficha fármaco fue por todos los resultados correspondientes a la droga &quot;daclizumab&quot;, como se muestra en la Figura 4. La Figura 5 muestra sólo aquellos fármacos con una indicación conocida por el término enfermedad &quot;trasplante&quot; (fuente: base de datos de DrugBank). La pestaña asociación permite al usuario filtrar relaciones SNP-fenotipo de significación estadística (p-valor) y el tamaño del efecto genético (odds ratio), que se define como la relación entre las probabilidades de presencia de la enfermedad en individuos con un genotipo específico (SNP alelo) sobre las probabilidades de presencia de la enfermedad en individuos sin el alelo SNP. La figura 6 muestra los resultados filtrados bajo la etiqueta de asociación dentro de la gama P-valor de 0,000001 a la 0.05. La figura 7 muestra hipótesis reutilización de drogas específicas para &quot;asma&quot;, basada en las nuevas indicaciones que encontramos en el estudio. La Figura 8 muestra los resultados en la pestaña potencial para filtrar por un número mínimo de 5 resúmenes de Medline que contienen un co-ocurrencia de los términos de medicamentos y enfermedades. En este ejemplo, todos los resultados de medicamentos dentro de la pestaña de genes están dirigidos para el gen &quot;IL2RB&quot;, que corresponde a la expresión búsqueda original (Figura 9). Finalmente, la figura 10 muestra los resultados filtrados bajo la etiqueta de &quot;acción&quot; es devolver todos los fármacos que actúan como agonistas en el gen IL2RB. <img alt="Figura 1"src = &quot;/ files / ftp_upload / 54948 / 54948fig1.jpg&quot; /&gt; Figura 1: El RE: finos Drogas página de inicio cuadro de mandos interactivo. Los usuarios pueden iniciar una consulta mediante la introducción de un nombre de fármaco, la nueva indicación de la enfermedad o símbolo de genes. También se proporcionan enlaces a los documentos de referencia y GWAS PheWAS que describen metodologías para generar hipótesis reutilización de drogas. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig1large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig2.jpg" /> Figura 2: La función Auto-relleno para las entradas de la consulta. A modo de ejemplo, el término gen consulta &quot;IL2RB&quot; ha sido reconocido automáticamente como un término gen. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig2large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> <pclass = &quot;jove_content&quot; fo: keep-together.within-page = &quot;1&quot;&gt; <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig3.jpg" /> Figura 3: la reutilización de Drogas tabla de resultados producidos a partir de una consulta basada en los genes (por ejemplo, IL2RB). Doce hipótesis reutilización de fármacos para el gen IL2RB se producen. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig3large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig4.jpg" /> Figura 4: Página de información para los medicamentos individuales a partir de la página de resultados. Al hacer clic en el icono de la columna &quot;Info&quot; muestra información detallada para el daclizumab drogas. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig4large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> Figura 5: opción de búsqueda avanzada en la pestaña de drogas que va a filtrar un medicamento específico. En este ejemplo, se muestran tres resultados para el daclizumab drogas. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig5large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig6.jpg" /> Figura 6: opción de búsqueda avanzada en la pestaña de drogas que va a filtrar una indicación de la enfermedad específica de la base de datos DrugBank. Todos los fármacos con una indicación conocida por el término &quot;trasplante&quot; la enfermedad se muestran. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig6large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> Figura 7: opción de búsqueda avanzada en la pestaña asociación va a filtrar nivel de significación. En este caso, ocho resultados se proporcionan cuyo nivel de significación asociación cae dentro del rango de valor de p de 0,000001 a la 0.05. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig7large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> <img alt="Figura 8" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig8.jpg" /> Figura 8: opción de búsqueda avanzada en la pestaña de la enfermedad que va a filtrar una indicación específica de la enfermedad, se extrajeron en este estudio. En este ejemplo, se muestran cuatro resultados para el asma como una nueva indicación de la enfermedad uso. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig8large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para conocer el Versi más grandes</a>el de esta figura. <img alt="Figura 9" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig9.jpg" /> Figura 9: opción de búsqueda avanzada en la pestaña potencial que va a filtrar un co-ocurrencia de términos de medicamentos y enfermedades en los resúmenes de Medline. En este ejemplo, cuatro resultados se muestran que son apoyados por un número mínimo de 5 resúmenes de Medline que contienen un co-ocurrencia de los términos de medicamentos y enfermedades. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig9large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a> <img alt="Figura 10" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig10.jpg" /> Figura 10: opción de búsqueda avanzada en la pestaña gen para filtrar por un símbolo de gen específico, en donde todos los resultados se corresponden con el gen IL2RB utilizado para la consulta original. En este ejemplo, los resultados de todas las drogasbajo la etiqueta de genes están dirigidos para el gen &quot;IL2RB&quot;, que corresponde a la expresión búsqueda original. opción de búsqueda avanzada en la pestaña de acción que va a filtrar sólo los fármacos agonistas. En este ejemplo, se devuelven seis resultados para todos los fármacos que actúan como agonistas en el gen IL2RB. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig10large.jpg" target="_blank">Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.</a>

Aquí describimos un protocolo que utiliza la herramienta de generación de hipótesis de reutilización de fármacos basada en la web: "RE:fine Drugs." Este protocolo puede modificarse según las preferencias del usuario a nivel del tipo de consulta (gen, fármaco o enfermedad) y/o de la gama de opciones avanzadas disponibles.

Reutilización de drogas Hipótesis Generación Usando el &quot;RE: Drogas finas&quot; Sistema

The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The ...

El objetivo general de esta herramienta de software es generar y priorizar hipótesis de reutilización de fármacos basadas tanto en datos de estudios de asociación del genoma completo como en datos de estudios de asociación del fenoma completo. Este método puede ayudar a responder preguntas en el campo del descubrimiento de fármacos, incluyendo qué fármacos disponibles pueden reutilizarse según las indicaciones de enfermedad y cuáles candidatos cuentan con mayor respaldo en la literatura. La principal ventaja de esta técnica es que ofrece múltiples puntos de entrada para explorar el potencial de reutilización, ya sea desde la perspectiva de una enfermedad, gen o fármaco específico.Acceda a la página principal de RE:fine Drugs. Comience ingresando un término de búsqueda en la barra de búsqueda. Este término puede ser un nombre genérico de un fármaco, una nueva indicación de enfermedad o un gen.Filtre la función de la barra de búsqueda para incluir solo el nombre del fármaco, nueva indicación de enfermedad, símbolo del gen, o todas las categorías. La barra de búsqueda incluye una función de autocompletado para las entradas de consulta. Introduzca una palabra clave y haga clic en el botón Buscar.La tabla de resultados se puede almacenar mediante varias opciones, como se enumera en la fila superior. Navegue hasta la opción de búsqueda avanzada para habilitar la función de información sobre medicamentos. Haga clic en el icono de la columna Información para un medicamento específico.Observe una página que muestra el valor P para la asociación, nombre de la enfermedad, nombre del fármaco, detalles del gen y detalles del fármaco. Haga clic en el botón Avanzado ubicado en el lado derecho de la página con varias opciones para refinar aún más los resultados proporcionados. Las opciones de búsqueda avanzada incluyen modificaciones en el fármaco, asociación, enfermedad, potencial, gen y acción.Exporte las tablas de resultados haciendo clic en el botón Exportar ubicado en el lado derecho de la página. Haga clic en el botón Simple para desplegar la ventana de búsqueda avanzada. En la pestaña de medicamento bajo la opción avanzada, especifique una indicación farmacológica específica o un nombre adicional de medicamento para filtrar los resultados.Haga clic en la pestaña de asociación para filtrar los resultados según el nivel de significancia del valor P, el valor P ajustado con la tasa de descubrimientos falsos, el tamaño del efecto y/o el tipo de estudio. En la pestaña de enfermedad, especifique una descripción determinada de la enfermedad para el nuevo uso predicho. En la pestaña de potencial, filtre los resultados según si la indicación del fármaco está incluida en la base de datos de DrugBank, el número de resúmenes de Medline con coocurrencia del fármaco y la enfermedad, y el número de ClinicalTrials.entradas de la base de datos gov con esta co-ocurrencia, así como el potencial de reutilización. En la pestaña de gen, ingrese un identificador de polimorfismo de un solo nucleótido o un símbolo de gen para filtrar los resultados por genes diana específicos de fármacos. Haga clic en la pestaña de acción y especifique el tipo de acción del fármaco frente al blanco farmacológico como agonista, antagonista, otro, desconocido o todos.En este ejemplo, se ingresó el gen IL2RB como una consulta basada en genes y se devolvieron 12 hipótesis de reutilización de fármacos para el gen IL2RB. La página de información detallada para una hipótesis específica de reutilización de fármacos se proporciona desde la columna de información. Aquí se muestran solo aquellos fármacos con una indicación conocida para el término de enfermedad de trasplante.La pestaña de asociación permite al usuario filtrar las relaciones entre SNP y fenotipos según la significancia estadística y según el tamaño del efecto genético. El tamaño del efecto genético se define como la razón de probabilidades de la presencia de una enfermedad en individuos con un genotipo específico frente a la razón en individuos sin el alelo SNP. Los resultados bajo la pestaña potencial pueden filtrarse mediante un número mínimo de cinco resúmenes de Medline que contengan coocurrencia de términos de fármaco y enfermedad.En este ejemplo, todos los resultados de fármacos bajo la pestaña de gen están dirigidos al gen IL2RB, correspondiente al término de consulta original. Finalmente, los resultados filtrados como agonistas bajo la pestaña de acción devuelven todos los fármacos que actúan como agonistas sobre el gen IL2RB. Después de ver este video, debería tener una buena comprensión de cómo utilizar la herramienta RE:fine Drugs para generar y priorizar hipótesis de reutilización de fármacos.

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Resistencia a los medicamentos para terapias dirigidas es generalizada y la necesidad de identificar mecanismos de resistencia - antes o después de la aparición clínica - es fundamental para guiar las estrategias de gestión clínica alternativas. A continuación, presentamos un protocolo para acoplar derivación de líneas resistentes a los fármacos in vitro con la secuenciación para acelerar el descubrimiento de estos mecanismos.

Implementación de<em&gt; In Vitro</em&gt; Droga Resistencia Ensayos: Maximizar el Potencial de Descubrimiento clínicamente relevantes mecanismos de resistencia

El protocolo que presentamos describe una plataforma para la identificación de pequeñas moléculas para el tratamiento de la enfermedad hepática. Se presenta una descripción paso a paso detallando cómo iPSCs se diferencian en células con características de hepatocitos en placas de 96 pocillos y utilizar las células para detectar pequeñas moléculas con potencial actividad terapéutica.

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El monitoreo de los cambios en la temperatura de fusión de una proteína objetivo(es decir,el ensayo de cambio térmico, TSA) es un método eficiente para examinar bibliotecas de fragmentos de unos pocos cientos de compuestos. Presentamos un protocolo TSA que implementa la fluorimetría de escaneo nano-diferencial asistida por robótica (nano-DSF) para monitorear la fluorescencia intrínseca de triptófano y la retrodisparión de luz para la detección de fragmentos.

Fluorimetría de barrido nanodes diferencial para el cribado en el descubrimiento de plomo basado en fragmentos

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Uso de listas de genes expresados diferencialmente en humanos para realizar análisis de enriquecimiento de vías posteriores y priorización de objetivos

En este caso, hemos establecido un método para la prueba de eficacia del fármaco con la pieza quirúrgica de los tumores cerebrales, llamado "método de explante del tumor". Con este método, podemos evaluar la eficacia del medicamento sin romper el microambiente de los tumores sólidos. Para validar la fiabilidad de este método, se describen los datos representativos de nuestra muestra de glioma tratadas con la actual primera línea del agente quimioterapéutico, la temozolomida.

Método para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer utilizando explantes tumorales de las piezas quirúrgicas

Basada en sondeos endomicroscopía láser confocal permite en tiempo real de la microscopía del tracto urinario humano durante la cistoscopia, proporcionando imágenes dinámicas, intravital de estados patológicos como el cáncer de vejiga con resolución celular. Endomicroscopía puede aumentar la precisión diagnóstica de la endoscopia estándar de luz blanca y proporcionar orientación intraoperatoria en la imagen para mejorar la resección quirúrgica.

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extracción de ADN de la saliva puede proporcionar una fuente fácilmente disponible de ADN de alto peso molecular, con poca o ninguna degradación/fragmentación.  Este protocolo proporciona parámetros optimizados para la recolección/almacenamiento de saliva y la extracción de ADN para que sean de calidad y cantidad suficientes para ensayos de ADN posteriores con requisitos de alta calidad.

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Aprende a generar hipótesis de reposicionamiento de fármacos con la herramienta web RE:fine Drugs utilizando datos genómicos y fenómicos. Este método flexible permite explorar relaciones entre genes, enfermedades y medicamentos.

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