Reutilización de drogas Hipótesis Generación Usando el "RE: Drogas finas" Sistema
11 de diciembre de 2016
Aquí describimos un protocolo que utiliza la herramienta de generación de hipótesis de reutilización de fármacos basada en la web: "RE:fine Drugs." Este protocolo puede modificarse según las preferencias del usuario a nivel del tipo de consulta (gen, fármaco o enfermedad) y/o de la gama de opciones avanzadas disponibles.
El objetivo general de esta herramienta de software es generar y priorizar hipótesis de reutilización de fármacos basadas tanto en los datos del estudio de asociación de todo el genoma como en los datos del estudio de asociación de todo el fenoma. Este método puede ayudar a responder preguntas en el campo del descubrimiento de fármacos, incluyendo qué fármacos disponibles se pueden reutilizar cuando se utilizan indicaciones de enfermedades y qué candidatos tienen más apoyo en la literatura. La principal ventaja de esta técnica es que hay múltiples puntos de entrada disponibles para explorar el potencial de reutilización, ya sea desde la perspectiva de una enfermedad, un gen o un fármaco específicos.
Acceda a la página de inicio de RE:fine Drugs. Comience introduciendo un término de consulta en la barra de búsqueda. Este término puede ser el nombre de un medicamento genérico, una indicación de una nueva enfermedad o un gen.
Filtre la función de la barra de búsqueda para incluir solo el nombre del medicamento, la indicación de la nueva enfermedad, el símbolo del gen o todas las categorías. La barra de búsqueda incluye una función de autocompletar para las entradas de consulta. Ingrese una palabra clave y haga clic en el botón Buscar.
La tabla de resultados se puede almacenar mediante varias opciones, como se indica en la fila superior. Navegue hasta la opción de búsqueda avanzada para habilitar la función de información sobre medicamentos. Haga clic en el icono de la columna Información de un medicamento en particular.
Observe una página que enumera el valor P de la asociación, el nombre de la enfermedad, los detalles del gen del nombre del medicamento y los detalles del medicamento. Haga clic en el botón Avanzado ubicado en el lado derecho de la página en varias opciones para refinar aún más los resultados proporcionados. Las opciones de búsqueda avanzada incluyen modificaciones a fármacos, asociaciones, enfermedades, potenciales, genes y acciones.
Exporte las tablas de resultados haciendo clic en el botón Exportar en el lado derecho de la página. Haga clic en el botón Simple para desplegar la ventana de búsqueda avanzada. En la pestaña de medicamentos de opción avanzada, especifique una indicación de medicamento en particular o un nombre de medicamento adicional para filtrar los resultados.
Haga clic en la pestaña de asociación para filtrar los resultados por el nivel de significación, el valor P, el valor P ajustado con la tasa de falsos descubrimientos, el tamaño del efecto y/o el tipo de estudio. En la pestaña de la enfermedad, especifique una determinada descripción de la enfermedad para el nuevo uso previsto. Dentro de la pestaña de potencial, filtre los resultados según si la indicación del medicamento está contenida en la base de datos de DrugBank, el número de resúmenes de medline con co-ocurrencia del medicamento y la enfermedad, el número de Ensayos Clínicos.
entradas de la base de datos gov con esta co-ocurrencia, así como el potencial de reutilización. En la pestaña de genes, introduzca un identificador de polimorfismo de un solo nucleótido o un símbolo de gen para filtrar los resultados por genes específicos de diana de fármacos. Haga clic en la pestaña de acción y especifique el tipo de acción del fármaco frente al objetivo del fármaco como agonista, antagonista, otro, desconocido o todos.
En este ejemplo, se introdujo el gen IL2RB como una consulta basada en genes y se devuelven 12 hipótesis de reutilización de fármacos para el gen IL2RB. La página de información detallada para una hipótesis de reutilización de medicamentos en particular se proporciona desde la columna de información. Aquí se muestran solo aquellos medicamentos con una indicación conocida para el término de enfermedad de trasplante.
La pestaña de asociación permite al usuario filtrar las relaciones del fenotipo SNP por significación estadística y por tamaño del efecto genético. El tamaño del efecto genético se define como las probabilidades de presencia de la enfermedad en individuos con el genotipo específico sobre las probabilidades en individuos sin el alelo SNP. Los resultados de la pestaña de potencial se pueden filtrar por un número mínimo de cinco resúmenes de medline que contengan una co-ocurrencia de términos de medicamento y enfermedad.
En este ejemplo, todos los resultados de fármacos de la pestaña gen se dirigen al gen IL2RB correspondiente al término de consulta original. Por último, los resultados filtrados como agonistas en la pestaña de acción devuelven todos los fármacos que actúan como agonistas en el gen IL2RB. Después de ver este vídeo, deberías tener una buena comprensión de cómo utilizar la herramienta RE:fine Drugs para generar y priorizar hipótesis de reutilización de fármacos.
Descripción general
Este artículo describe el uso de la herramienta web para la reutilización de fármacos, RE:fine Drugs, que permite a los usuarios generar y priorizar hipótesis de reutilización de fármacos basadas en datos genómicos y fenómicos. El protocolo puede personalizarse según las preferencias del usuario, incluyendo tipos de consulta como gen, fármaco o enfermedad.
Componentes Clave del Estudio
Área de la ciencia
- Reutilización de fármacos
- Análisis de datos genómicos
- Análisis de datos fenómicos
Antecedentes
- La reutilización de fármacos puede acelerar el proceso de descubrimiento de medicamentos.
- Los estudios de asociación genoma-amplios y fenoma-amplios proporcionan datos valiosos para la generación de hipótesis.
- RE:fine Drugs ofrece múltiples puntos de entrada para explorar el potencial de reutilización de fármacos.
- La herramienta admite varios tipos de consultas para mejorar la experiencia del usuario.
Objetivo del estudio
- Proporcionar una herramienta flexible para generar hipótesis de reutilización de fármacos.
- Facilitar la exploración de las relaciones entre fármacos, genes y enfermedades.
- Priorizar hipótesis basándose en la literatura y datos existentes.
Métodos Utilizados
- Los usuarios ingresan términos de consulta relacionados con fármacos, enfermedades o genes.
- La función de búsqueda incluye opciones de autocompletado y filtrado.
- Las opciones de búsqueda avanzada permiten un filtrado detallado de los resultados.
- Los resultados se pueden exportar para su posterior análisis.
Resultados principales
- La herramienta devuelve múltiples hipótesis de reutilización de fármacos según las consultas del usuario.
- Los resultados se pueden filtrar por niveles de significancia y tamaños del efecto genético.
- Los usuarios pueden ver información detallada sobre cada hipótesis.
- Las opciones de filtrado mejoran la relevancia de los resultados según las necesidades del usuario.
Conclusiones
- RE:fine Drugs es una herramienta versátil para la investigación de reutilización de fármacos.
- Permite a los investigadores aprovechar datos existentes para obtener nuevas perspectivas terapéuticas.
- La flexibilidad de la herramienta respalda diversas investigaciones en el descubrimiento de fármacos.
Preguntas frecuentes
Relevancia Ejecutiva para la Industria
El reuso de fármacos acelera el descubrimiento terapéutico aprovechando perfiles de seguridad existentes y datos clínicos, lo que reduce el tiempo y el costo en la generación de hipótesis iniciales. El sistema RE:fine Drugs integra datos de GWAS y PheWAS para priorizar candidatos con respaldo mecanicista y epidemiológico, permitiendo una validación de objetivos basada en datos. Este enfoque mejora la confianza predictiva al seleccionar oportunidades de reutilización para la clasificación de carteras y la identificación de compuestos líderes.
Aplicaciones Estratégicas en I+D de Biotecnología Farmacéutica
Descubrimiento Temprano y Validación de Blancos
- Valor científico: Interroga hipótesis terapéuticas mediante la vinculación de variantes genéticas con fenotipos de enfermedad a través de tríadas fármaco-gen-enfermedad.
- Valor operativo: Permite la exploración sistemática de candidatos para reutilización a partir de puntos de entrada de enfermedad, gen o fármaco.
- Valor predictivo: Prioriza candidatos utilizando respaldo bibliográfico, fuerza de asociación y significancia estadística para reducir la ambigüedad mecanicista.
Desarrollo de Pruebas y Tamizaje
- Valor científico: Prepara hipótesis con base biológica para su validación posterior en ensayos fenotípicos o basados en dianas.
- Valor operativo: Estandariza la selección de candidatos mediante un filtrado reproducible por valor P, tamaño del efecto y coocurrencia en la literatura.
- Escalabilidad: Permite exportar los resultados filtrados para su integración en flujos de trabajo de cribado de compuestos y evaluaciones de idoneidad de ensayos.
Investigación Traductacional y Preclínica
- Valor Translacional: Alinea asociaciones genéticamente validadas entre fármacos y enfermedades con modelos preclínicos para la reducción de riesgos mecanicistas.
- Confianza Predictiva: Utiliza umbrales de tamaño del efecto y replicación para respaldar decisiones de avance o interrupción en la validación de dianas.
- Continuidad: Conecta la generación de hipótesis en fase de descubrimiento con la validación preclínica mediante conjuntos de datos exportables y ricos en anotaciones.
Integración de la Canalización y del Flujo de Trabajo
El sistema RE:fine Drugs apoya el descubrimiento temprano al generar hipótesis de reutilización que orientan las etapas de identificación de compuestos activos y validación preclínica mediante una priorización basada en datos.
- Biología del Descubrimiento: Apoya la comprobación de hipótesis mediante la vinculación de señales de GWAS/PheWAS con dianas terapéuticas e indicaciones de enfermedades.
- Cribado: Mejora la preparación de ensayos al proporcionar listas filtradas y priorizadas de compuestos para su validación en modelos celulares o fenotípicos.
- Análisis: Ofrece resultados cuantitativos, incluidos valores P, tamaños del efecto y métricas bibliográficas, que permiten la comparación entre diferentes condiciones.
- Investigación Traducional: Conecta asociaciones genéticas con mecanismos de enfermedad, facilitando la alineación de biomarcadores y la validación de vías.
- Reutilización Empresarial: Funciona como un panel reutilizable para la generación iterativa de hipótesis en distintas áreas terapéuticas y campañas de descubrimiento.
Impacto Operativo y Empresarial
- Valor científico: Aumenta la confianza en la validación del objetivo mediante asociaciones genéticamente ancladas entre fármacos y enfermedades.
- Valor operativo: Garantiza la reproducibilidad mediante filtros estandarizados y tablas de resultados exportables.
- Valor estratégico: Mejora las decisiones de avance o interrupción al reducir el riesgo biológico en candidatos iniciales de reutilización.
- Impacto en la cartera: Permite la priorización ajustada al riesgo de oportunidades de reutilización según la solidez de la evidencia y la calidad de los datos.
Consideraciones de Implementación
- Requiere familiaridad con la interpretación de GWAS/PheWAS y bases de datos de fármacos y sus dianas.
- Depende del acceso a fuentes de datos genómicos, fenotípicos y bibliográficos para un rendimiento óptimo.
- Necesita la estandarización entre equipos de los criterios de filtrado para una priorización coherente de hipótesis.
- Implica adaptación a distintas áreas de enfermedades y clases de dianas mediante ajustes personalizables de consultas y filtros.
- Está limitado por la completitud y precisión de los conjuntos de datos GWAS/PheWAS de entrada y los recursos de anotación de fármacos.
