Prolifération anormale

Les cellules ont des gènes spéciaux appelés gènes suppresseurs de tumeurs qui peuvent neutraliser l’effet des altérations génétiques nocives et empêcher la prolifération cellulaire incontrôlée.

Par exemple, p53 est un gène suppresseur de tumeur qui maintient un niveau d’expression basal dans des conditions cellulaires normales.

La protéine Mdm2 agit comme un régulateur négatif de l’activité de p53. Il se lie au domaine fonctionnel de la protéine p53, réduisant ainsi son activité transcriptionnelle.

Mdm2 présente également une activité ubiquitine ligase spécifique de p53 et catalyse la fixation de l’ubiquitine à p53. Les protéines p53 polyubiquitinées sont ensuite reconnues et dégradées par le protéasome, le maintenant à des niveaux extrêmement bas à l’intérieur de la cellule.

Cependant, lorsque les cellules rencontrent des conditions anormales telles qu’un stress cellulaire ou une stimulation mitogénique excessive, le gène p53 est induit pour renforcer son activité de suppression tumorale.

Par exemple, la surexpression du facteur de transcription Myc dans le nucléole déclenche l’accumulation d’une protéine suppresseur de tumeur appelée Arf.

Arf se lie directement à Mdm2, inhibant son activité ubiquitine ligase et le séquestrant dans le nucléole, libérant ainsi p53 actif dans le nucléoplasme.

La p53 active se lie ensuite à des séquences d’ADN spécifiques et induit l’expression de ses gènes cibles qui peuvent déclencher une réparation accélérée de l’ADN, arrêter le cycle cellulaire ou induire l’apoptose cellulaire, empêchant ainsi la propagation des cellules endommagées.

Cependant, lorsque des changements génétiques ou épigénétiques modifient l’activité de p53, cela entraîne l’effondrement des mécanismes de protection de la cellule. Ces cellules commencent à proliférer de manière agressive et à former des tumeurs.

En outre, la surexpression de Mdm2 est également fréquemment observée dans les liposarcomes. Bien que ces tumeurs conservent le gène p53 normal, les niveaux accrus de Mdm2 maintiennent p53 dans un état inactif, limitant ainsi leur activité de suppression tumorale.