17.10:

17.10: Prolifération anormale

Abnormal Proliferation

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Molecular Biology

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Abnormal Proliferation

17.9: Replicative Cell Senescence

17.11: Cells Coordinate Growth and Proliferation

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02:23 min

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April 07, 2021

Overview

Under normal conditions, most adult cells remain in a non-proliferative state unless stimulated by internal or external factors to replace lost cells. Abnormal cell proliferation is a condition in which the cell's growth exceeds and is uncoordinated with normal cells. In such situations, cell division persists in the same excessive manner even after cessation of the stimuli, leading to persistent tumors. The tumor arises from the damaged cells that replicate to pass the damage to the daughter cells and all the future daughter cells. Such abnormal cell proliferation defines the characteristic of what we call cancer. The best example to explain this condition is the mutation in the RAS and MYC proteins.

Normal RAS proteins are GTPases that function in signal transduction from cell surface receptors to the cell’s interior. RAS proteins can be denoted as the binary switches that cycle between ON and OFF states during cellular growth. Usually, these switches are tightly regulated, but in RAS-related diseases such as cancer, the RAS gene mutation or their regulator renders RAS proteins persistently active. For instance, a single amino acid missense mutation in the KRAS protein (a type of RAS protein) impairs its normal functioning. The mutant KRAS cannot be inactivated, leading to continuous growth stimulation. KRAS mutation occurs in 15%- 20% of human cancers, and is most commonly seen in colon cancer, lung cancer, pancreatic cancer, and leukemia.

Abnormal cell proliferation can also occur when mutation results in overexpression of MYC protein. The MYC oncogene belongs to a family of "super-transcription factors" and is deregulated in more than 50% of human cancers. The MYC affects a spectrum of cellular functions, including protein translation, cell cycle progression, ribosome biosynthesis, cell proliferation, differentiation, survival, and immune surveillance.

Transcript

Les cellules ont des gènes spéciaux appelés gènes suppresseurs de tumeurs qui peuvent neutraliser l’effet des altérations génétiques nocives et empêcher la prolifération cellulaire incontrôlée.

Par exemple, p53 est un gène suppresseur de tumeur qui maintient un niveau d’expression basal dans des conditions cellulaires normales.

La protéine Mdm2 agit comme un régulateur négatif de l’activité de p53. Il se lie au domaine fonctionnel de la protéine p53, réduisant ainsi son activité transcriptionnelle.

Mdm2 présente également une activité ubiquitine ligase spécifique de p53 et catalyse la fixation de l’ubiquitine à p53. Les protéines p53 polyubiquitinées sont ensuite reconnues et dégradées par le protéasome, le maintenant à des niveaux extrêmement bas à l’intérieur de la cellule.

Cependant, lorsque les cellules rencontrent des conditions anormales telles qu’un stress cellulaire ou une stimulation mitogénique excessive, le gène p53 est induit pour renforcer son activité de suppression tumorale.

Par exemple, la surexpression du facteur de transcription Myc dans le nucléole déclenche l’accumulation d’une protéine suppresseur de tumeur appelée Arf.

Arf se lie directement à Mdm2, inhibant son activité ubiquitine ligase et le séquestrant dans le nucléole, libérant ainsi p53 actif dans le nucléoplasme.

La p53 active se lie ensuite à des séquences d’ADN spécifiques et induit l’expression de ses gènes cibles qui peuvent déclencher une réparation accélérée de l’ADN, arrêter le cycle cellulaire ou induire l’apoptose cellulaire, empêchant ainsi la propagation des cellules endommagées.

Cependant, lorsque des changements génétiques ou épigénétiques modifient l’activité de p53, cela entraîne l’effondrement des mécanismes de protection de la cellule. Ces cellules commencent à proliférer de manière agressive et à former des tumeurs.

En outre, la surexpression de Mdm2 est également fréquemment observée dans les liposarcomes. Bien que ces tumeurs conservent le gène p53 normal, les niveaux accrus de Mdm2 maintiennent p53 dans un état inactif, limitant ainsi leur activité de suppression tumorale.

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