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Anti-Stokes cohérente Raman Scattering (CARS) Microscopie visualise pharmaceutiques comprimés lors de la dissolution

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DOI :

10.3791/51847

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4 juillet 2014

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1Optical Sciences Group, MESA+ Institute, University of Twente, 2Institute of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Heinrich-Heine University, 3Division of Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki

Dans cet article

Résumé

Anti-Stokes cohérente diffusion Raman (CARS) microscopie est combiné avec une installation de dissolution de accréditives intrinsèque pour permettre in situ et de visualisation en temps réel de la surface de comprimés pharmaceutiques subissant dissolution. En utilisant cette configuration sur mesure, il est possible de corréler CARS vidéos avec des profils de dissolution des médicaments enregistrés en utilisant la spectroscopie d'absorption UV en ligne.

Résumé

Tests de dissolution pharmaceutiques traditionnelles de déterminer la quantité de médicament dissous au cours du temps par la mesure de la teneur en médicament dans le milieu de dissolution. Cette méthode fournit peu d'informations directes sur ce qui se passe sur la surface de la tablette de dissolution. Comme la composition de la surface de la tablette et de la structure peuvent changer au cours de la dissolution, il est essentiel de le surveiller pendant l'essai de dissolution. Dans ce travail, la microscopie de diffusion Raman anti-Stokes cohérente est utilisée pour imager la surface de comprimés au cours de dissolution alors que la spectroscopie d'absorption UV est en même temps à fournir une analyse en ligne de la concentration de médicament dissous pour des comprimés contenant un mélange de 50% de la théophylline anhydre et de l'éthylcellulose. Les mesures ont montré que dans les voitures de microscopie in situ est capable d'imagerie sélective de la théophylline en présence d'éthyl-cellulose. En outre, la théophylline anhydre de converti à la théophylline monohydrate lors de la dissolution, de cri en forme d'aiguilleStals croissant sur la surface de la tablette lors de la dissolution. La conversion de la théophylline anhydre de monohydrate, combinée avec une exposition réduite du médicament dans le milieu de dissolution à écoulement entraîné une diminution des vitesses de dissolution. Nos résultats montrent que CARS in situ microscopie combinée avec la spectroscopie d'absorption UV en ligne est capable de surveiller pharmaceutique dissolution du comprimé et la corrélation des changements de surface et les variations de la vitesse de dissolution.

Introduction

Pendant le développement de formes galéniques orales telles que les comprimés et les capsules, il ya un fort accent sur les tests de dissolution. Les formes posologiques orales sont nécessaires pour dissoudre avant qu'ils puissent être absorbés pour l'efficacité thérapeutique. Médicaments peu solubles ont généralement des problèmes atteignant une concentration adéquate qui rend les tests de dissolution particulièrement important 1. Méthodes de dissolution de la pharmacopée sont les plus couramment utilisés pour l'analyse de dissolution. Dans la plupart des cas, cela nécessite la préparation du médicament sous forme de comprimé ou d'une capsule qui est ensuite placé dans un bêcher de faire circuler l'agent de dissolution. La concentration de médicament dissous est alors déterminée par l'analyse des échantillons du milieu de dissolution à l'aide d'une technique spectroscopique standard telle que la spectroscopie d'absorption UV 2. Ces méthodes de dissolution des produits pharmaceutiques traditionnelles ne permettent pas d'analyse directe de l'échantillon ou de tout changement qui pourrait se produire sur la surface de la dissolution de la forme posologique.Analyse directe de l'échantillon lors de la dissolution peut fournir plus d'informations sur la forme posologique de dissolution et potentiellement identifier les problèmes causant l'échec de test de dissolution.

L'analyse directe de la dissolution des formes de dosage nécessite l'utilisation de techniques d'analyse in situ dans lesquels sont capables de surveiller le processus de dissolution. Pour enregistrer in situ lors de la dissolution de la technique analytique ne doit pas être influencé par la présence du milieu de dissolution et la technique a besoin d'une résolution temporelle élevée pour être mesurée de manière fiable des modifications à la forme de dosage de dissolution dans l'ordre de la seconde. Spectroscopie de réflectance totale atténuée UV a été montré pour être adapté à la mesure des changements au cours de dissolution mais manque de résolution spatiale fournie par des techniques d'imagerie 3. Les techniques classiques d'imagerie pharmaceutique telles que la microscopie électronique à balayage (MEB), et la cartographie Raman spontané ont tous deux des facteurs qui empêchent leur utilisation dans la limitation desitu pour la dissolution.

Imagerie SEM est une technique d'imagerie rapide à haute résolution capable d'imager la surface de formes posologiques pharmaceutiques. Cependant, l'imagerie SEM est généralement effectuée dans des conditions de vide et de revêtement de l'échantillon nécessite le rendant impropre à l'imagerie in situ dissolution. Spectroscopie de Raman spontané fibre couplé combiné avec un écoulement à travers la cellule et la spectroscopie d'absorption à écoulement continu UV, a été réalisée pour surveiller divers systèmes de médicament in situ au cours de la dissolution, y compris la theophylline 4, la carbamazépine, l'indométhacine et 5. Spectroscopie Raman était capable de détecter les changements de surface qui se produisent lors de la dissolution, mais il ne donne aucune information spatiale sur l'endroit où les changements de surface se produisaient. Cartographie Raman spontané utilise les spectres Raman et donne des informations spatiales sur la surface de l'échantillon, mais l'imagerie prend de l'ordre de minutes à quelques heures en fonction de la zone d'image, ce qui rendimpropre à la dissolution situ imagerie.

Anti-Stokes cohérente diffusion Raman (CARS) microscopie est une technique d'imagerie rapide et combinée avec la spectroscopie d'absorption UV en ligne, il nous a permis de développer une technique capable de l'analyse de dissolution in situ. Microscopie CARS fournit imagerie chimiquement sélective rapide qui n'est pas influencée par la présence de milieu de dissolution qui en fait une technique appropriée pour l'analyse de la dissolution in situ. techniques de CARS sont divisés en deux groupes en fonction de la durée d'impulsion des lasers; étant CARS à bande étroite (picoseconde lasers pulsés), et les autres voitures haut débit étant (lasers pulsés femtosecondes). Système de microscope CARS typique se compose de deux sources laser à impulsions et d'un microscope inversé. Pour produire un signal CARS, un des lasers pulsés doit être réglable de sorte qu'il ya une différence de fréquence entre les deux lasers qui correspond à une vibration Raman. De plus,les deux lasers sont nécessaires pour se chevaucher dans l'espace (l'espace) et du temps (dans le temps), avec des impulsions provenant des deux lasers qui arrivent à la même zone de l'échantillon en même temps. Comme vibrations Raman sont chimiquement spécifique et le signal CARS est uniquement généré dans le volume focal du microscope, microscopie CARS est capable de l'imagerie chimique sélective avec une résolution allant jusqu'à la limite de diffraction.

Microscopie CARS étroite en utilisant un seul mode de vibration Raman permet l'imagerie sur 100 fois plus rapide par rapport aux techniques de cartographie Raman spontanées 6. Large bande microscopie CARS images sur une gamme spectrale plus large (600-3,200 cm -1 vs ~ 4 cm -1), mais a une résolution inférieure spectrale (environ 10 cm -1 vs ~ 4 cm -1) et plus lente vitesse d'imagerie (50 ms / pixel vs ~ 5 ps / pixel) par rapport aux voitures étroite microscopie 7.

Étroite microscopie CARS a été utilisée pour l'image drug libération de certains systèmes pharmaceutiques. Dans le domaine des formulations pharmaceutiques, Kang et al. 10.8 films de polymère chargées de médicament imagées. Initialement, ils imager la distribution du médicament chargé, qui a été suivie par l'imagerie de la libération du médicament à partir d'un milieu de dissolution statique. Jurna et al. 11 et Windbergs et al. 12 sont allés plus loin et imagée d'une part la distribution de la théophylline dans des formes galéniques lipidiques suivis par l'imagerie de la dissolution du médicament en utilisant un milieu dynamique de dissolution.

Nous avons développé une nouvelle méthode d'analyse pour surveiller simultanément les changements de surface de la tablette en cours de dissolution de CARS à bande étroite microscopie pendant l'enregistrement de la concentration de médicament dissous par spectroscopie d'absorption UV. Nous illustrons l'utilisation de cette méthode d'imagerie de comprimés contenant le médicament theophylline modèle combiné avec l'éthylcellulose en cours de dissolution avec de l'eau en tant que milieu de dissolution.

Protocole

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Figure 1. Schéma illustrant la configuration du microscope CARS avec l'écoulement intrinsèque à travers l'installation de dissolution. Ce chiffre a été modifié depuis Fussell et al 13.

1. Système de démarrage

  1. Allumez le 20 ps pulsé 1064 nm CARS laser et permet le laser se réchauffer (environ 1,5 h).
  2. Allumez la source lampe au deutérium de la lumière UV et lui permettre de se réchauffer (env. 10 min).
  3. Ouvrez le volet de la source de lumière UV de la lampe de deutérium en réglant le commutateur d'obturation pour «ouvrir».
  4. Allumez le contrôle de microscope PC et ouvrez le logiciel de contrôle de microscope.
  5. Allumez le spectromètre UV PC et ouvrez le logiciel de contrôle du spectromètre.

2. MiConfiguration de croscope

  1. Sélectionner l'objectif du microscope souhaitée. Utilisez un objectif 20X/0.5 NA pour atteindre les résultats présentés dans ce travail.
  2. Réglez les filtres dans l'ensemble de filtre tourelle de transmettre des lasers d'excitation et de réfléchir le signal CARS. Sélectionner un passe-long miroir dichroïque 775 nm et un filtre passe-bande de 40 nm à 650 nm de reproduire les résultats présentés dans ce travail.
  3. Placez des filtres appropriés devant le détecteur tube photomultiplicateur (PMT) qui transmettent signal CARS et filtrent la lumière indésirable. Filtrer la lumière avec un filtre 750 nm courte passe et un filtre passe-bande de 40 nm à 650 nm de reproduire les expériences menées dans ce travail.

3. Test du système

  1. Mettre en marche la pompe péristaltique et un milieu de dissolution de la pompe pendant quelques minutes à travers la cellule d'écoulement d'UV en forme de Z pour se débarrasser du liquide précédent à partir de la tuyauterie.
  2. Déterminer le débit de la pompe en pesant la quantité de milieu de dissolution pompé dans 2 min. Réglez la pompe non de vitessetil débit désiré soit atteint. Pomper le milieu de dissolution à un débit de 5 ml / min de débit pour obtenir les résultats rapportés dans ce travail.

4. Mesure UV Dissolution

  1. Dans le logiciel UV de contrôle du spectromètre, cliquez sur le menu "Fichier" puis cliquez sur "Nouvelle mesure d'absorbance" pour ouvrir une fenêtre qui répertorie tous les spectromètres.
  2. Cliquez sur le spectromètre UV correct, puis cliquez sur "Suivant" pour ouvrir une fenêtre qui affiche les paramètres d'acquisition de données.
  3. Définir à la fois le temps d'intégration et l'étalement spectral. Choisissez un temps d'intégration de 150 ms avec 200 moyennes de reproduire les résultats présentés dans ce travail.
  4. Cliquez sur le bouton "Suivant" pour faire apparaître l'écran utilisé pour enregistrer le spectre de référence.
  5. Cliquez sur le bouton qui apparaît comme une ampoule jaune pour enregistrer un spectre de référence. Pompe milieu de dissolution en continu au cours de cette mesure.
  6. Fermez le volet sur la source lampe au deutérium de la lumière UV en mettant l'interrupteur à «fermé».
  7. Cliquez sur le bouton "Suivant" pour faire apparaître l'écran utilisé pour enregistrer le spectre sombre.
  8. Cliquez sur le bouton qui apparaît comme une ampoule gris pour enregistrer un spectre sombre. Pompe milieu de dissolution en continu au cours de cette mesure.
  9. Cliquez sur le bouton «Terminer» pour commencer les mesures d'absorbance UV.

5. CARS Dissolution vidéo

  1. Dans les voitures de contrôle de microscope logiciel, cliquez sur le bouton qui sélectionne une mesure "de XYT".
  2. Cliquez sur le menu déroulant et sélectionner la taille de l'image en pixels. Sélectionnez une taille d'image de 512 x 512 pixels pour reproduire les images présentées dans ce travail.
  3. Faites glisser le curseur de vitesse d'imagerie soit à l', "moyen" "rapide", ou position "ralentir". Utilisez la vitesse de balayage rapide (1,12 s par image) pour atteindreles résultats présentés dans ce travail.
  4. Cliquez sur les flèches marquées "zoom" pour régler le niveau de zoom. Sélectionnez "2x" zoom à reproduire le niveau de zoom et le champ de vision (350 x 350 um) utilisé pour ces résultats.
  5. Cliquez sur le menu déroulant et sélectionnez l'objectif utilisé.
  6. Cliquez sur la zone de saisie et entrez le nombre d'images nécessaires à la dissolution vidéo CARS (selon la longueur de l'expérience). Effectuer dissolution pendant environ 15 min en enregistrant 900 cadres de reproduire les résultats présentés dans ce travail.

6. CARS longueur d'onde Tuning

  1. Utilisation de l'oscillateur paramétrique optique (OPO) régler les paramètres de commande de l'OPO tels que la température, la position piézo, et la position du filtre de Lyot jusqu'à la sortie maximale du laser à la fréquence Raman souhaitée est atteinte. Tune l'OPO à 2960 cm -1 à enregistrer les mêmes résultats que ceux présentés dans cet article.

7. L'expérience de dissolution

  1. Placez une tablette dans le support de la coutume de l'échantillon voitures construites cellule de flux, visser le support d'échantillon bien fermé pour éviter les fuites.
  2. Fixez la tuyauterie pour les CARS cellule écoulement reliant la CARS flux cellule dans le bécher contenant le milieu de dissolution et la pompe péristaltique.
  3. Placez la cellule d'écoulement CARS contenant un comprimé sur la platine du microscope.
  4. Vérifier que les flux CARS cellule est reliée au support bêcher de dissolution, la pompe péristaltique, la cellule d'écoulement en forme de Z-UV et le récipient de collecte des déchets.
  5. Cliquez sur le bouton «repeat XY" pour démarrer le balayage du système de microscope dans un mode de balayage continu.
  6. Ajuster la mise au point du microscope en déplaçant l'objectif jusqu'à ce que la surface de la tablette se trouve dans le champ de vision de l'écran de contrôle du microscope d'ordinateur.
  7. Cliquez sur le curseur dans le logiciel de contrôle de microscope marqué "PMT". Régler la sensibilité du détecteur en augmentant / diminuant la tension de PMT jusqu'àune image satisfaisante (ni trop sombre, ni saturé) est visible sur l'écran. REMARQUE: Veillez à ne pas surcharger le PMT en utilisant une haute tension. Pour ce travail, nous avons utilisé une tension de PMT environ 600 V, mais cela peut varier en fonction de la PMT utilisé.
  8. Cliquez sur "Stop" dans le logiciel de contrôle de microscope pour arrêter le balayage continu.
  9. Simultanément (ou aussi près que possible) commencer à pomper milieu de dissolution, commencer à enregistrer un balayage de XYT unique, et commencer à recueillir des spectres d'absorbance UV.
  10. Au cours de l'expérience de la dissolution, de surveiller l'enregistrement vidéo et d'ajuster manuellement la mise au point du microscope pour assurer la tablette est toujours en discussion.

8. Poster Dissolution

  1. Arrêter la pompe péristaltique en l'éteignant.
  2. Cliquez sur le menu "Fichier" puis cliquez sur "Enregistrer sous vidéo" sur le logiciel de contrôle du microscope pour enregistrer la numérisation de XYT comme une vidéo.
  3. Cliquez sur le menu "Fichier", puis cliquez sur "Enregistrer "et puis sur" Stop à l'exportation "sur le logiciel de contrôle du spectromètre à arrêter la collecte des spectres d'absorption UV.
  4. Retirer les CARS flux cellule de la platine du microscope et supprimer la tablette de la cellule de flux de CARS.
  5. Laver les CARS flux cellule avec de l'eau et de l'éthanol, puis sécher à l'aide de papier de soie.

Résultats

Dans l'analyse de dissolution in situ en utilisant la microscopie CARS a été réalisée sur les comprimés (diamètre 12 mm, à face plane) contenant un mélange 50:50 de modèle médicament théophylline anhydre et de l'éthyl cellulose avec de l'eau distillée pompé à 5 ml / min en tant que milieu de dissolution. AUTO images (512 x 512 pixels) ont été recueillies tous les 1.12 sec à la fréquence de vibration Raman 2960 cm -1 qui est sélectif pour le contenu de la théophylline dans le comprimé pour la durée de l'expérience de dissolution. Figure 2 montre choisis cadres de la vidéo de dissolution. Au début de la dissolution (figure 2, temps 0 sec) il ya des zones de couleur verte indiquant la teneur en theophylline de la tablette et il existe également des zones sombres où il ya seulement éthyle cellulose présente sur la surface de la tablette. Dans les zones sombres sur la surface de la tablette, il est possible de voir faiblement la teneur en cellulose d'éthyle. C'est parce qu'il est rapporté que cellulo d'éthylesoi a Raman fréquences vibratoires avec des maxima autour de 2930 et 2975 cm -1 14. Après environ 60 secondes, il ne semble y avoir début de la théophylline croissance des cristaux de monohydrate de la surface qui peut être vu sous forme de cristaux en forme d'aiguilles étroites de plus en plus vers l'extérieur à partir d'au moins un germe de cristal au centre du cadre (figure 2, le temps de 60 secondes) . La croissance des cristaux de monohydrate peut être beaucoup plus clairement visible après 130 secondes (figure 2, le temps de 130 secondes). Par ailleurs, au point 130 de sec de temps, on peut voir que le cristal de monohydrate s'est pas propagé entièrement sur la surface de la tablette. Il semble que la présence de régions de cellulose d'éthyle est physiquement bloqué par l'allongement des aiguilles de monohydrate. Après 250 s, on peut voir que la couverture de monohydrate de la surface n'est pas aussi important qui suggère que les cristaux de monohydrate sont eux-mêmes commencent à se dissoudre.


Figure 2. Cadres de CARS dissolution vidéo. Sélectionnés images de CARS (2960 cm -1) à partir d'une vidéo de dissolution pour un anhydre de la théophylline avec le comprimé de cellulose d'éthyle. L'image 0 sec est enregistré à une zone de l'échantillon, tandis que les 60, 130, et 250 images sec sont comptabilisées à une autre zone de l'échantillon. La vidéo CARS est disponible comme information supplémentaire. La barre d'échelle est de 50 um.

Ultra-violet (UV), la spectroscopie est une forme de la spectroscopie d'absorption de la lumière UV en utilisant comme source d'excitation. mesures de spectroscopie UV d'électrons transitions de l'état fondamental à un état ​​excité 15. Théophylline a un pic large centré autour de 270 nm tandis que l'éthyl cellulose est pratiquement insoluble dans le milieu de dissolution si on ne s'attend pas à contribuer au spectre UV enregistrée. L'analyse de la dissoSupport d'lution en utilisant la cellule d'écoulement d'UV en forme de z-inline nous permet de déterminer quantitativement la quantité de médicament dissous au cours de la dissolution. figure 3 montre le profil de dissolution-UV pour la dissolution de l'anhydrate de la théophylline avec le comprimé de l'éthylcellulose. Le profil de dissolution UV (Figure 3) montre que la dissolution de la theophylline anhydre commence rapidement pour atteindre une concentration maximale d'environ 90 pg / ml dans les 120 secondes; après ce point dans le temps du taux de dissolution commence à diminuer. La diminution de la vitesse de dissolution peut être dû à la présence de la theophylline monohydrate (solubilité de 6 mg / ml à 25 ° C 16) des cristaux sur la surface qui sont moins solubles que la théophylline anhydre (solubilité de 12 mg / ml à 25 ° C 16 ) et clairement vu dans la vidéo CARS de dissolution (figure 2) à ce point dans le temps. La vitesse de dissolution peut également réduire progressivement partiellement s'expliquer bréduction ya dans l'exposition de la théophylline au milieu coule. Cette réduction se produit en raison de l'éthylcellulose est pratiquement insoluble dans l'eau, de sorte que la théophylline dissout la cellulose d'éthyle restant empêche l'exposition de la theophylline dans le milieu de dissolution.

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Figure 3. Profil de dissolution UV. Concentration vs parcelle de temps pour un anhydrate de la théophylline combinée avec le comprimé de l'éthylcellulose montrant la concentration de theophylline dans le milieu de dissolution au cours de l'expérience de dissolution.

Discussion

Lors de la réalisation d’expériences de dissolution microscopique CARS, quelques aspects critiques doivent être surveillés pendant l’expérience. Tout d’abord, l’introduction du fluide de dissolution dans la cellule d’écoulement CARS fait bouger le foyer. Cela signifie que l’image est immédiatement perdue et qu’il faut quelques microns d’ajustement objectif pour retrouver la surface. Deuxièmement, il existe un risque de fuite de liquide de la cellule d’écoulement CARS si le couvercle en verre se brise pendant l’expérience. Cela peut potentiellement causer des dommages causés par un liquide à l’optique, il est donc important d’écouter tout bruit de craquement qui pourrait signifier que le verre s’est cassé. Enfin, il existe également une petite chance que la tuyauterie se bloque en raison de particules dans le système pendant l’expérience, ce qui peut être considéré comme un changement inhabituel soudain dans les spectres UV et également en vérifiant périodiquement le débit pendant l’expérience.

Le blocage particulaire de la tuyauterie est principalement un problème avec les pastilles qui ont été conçues pour se désintégrer lors de la dissolution. C’est l’une des limites de cette technique car ce système nécessite que la surface de la tablette reste intacte tout au long de la dissolution pour permettre l’imagerie. En plus de la désintégration des comprimés, il n’est actuellement pas possible d’imager des comprimés conçus pour gonfler lors de la dissolution, car cela peut entraîner la rupture de la cellule d’écoulement CARS.

L’imagerie des comprimés pendant la dissolution permet de mieux comprendre ce qui se passe à la surface d’un comprimé en dissolution. Les méthodes de dissolution pharmaceutique conventionnelles se concentrent uniquement sur le contenu du médicament dissous dans le milieu de dissolution, ce qui permet d’identifier si le comprimé satisfait ou non à la norme requise. Cependant, dans le cas d’un test échoué, il est difficile de déterminer la cause de l’échec. Dans le cas d’un essai de dissolution raté, l’analyse in situ de la dissolution à l’aide de la microscopie CARS peut apporter des réponses.

Les applications futures de l’analyse de dissolution in situ à l’aide de la microscopie CARS pourraient inclure des études utilisant des comprimés plus complexes contenant plus d’un médicament ou excipient, en particulier des formes posologiques non gonflantes à libération prolongée ou contrôlée pendant le développement de la formulation. De plus, il pourrait être possible d’étudier des échantillons à l’aide de milieux de dissolution biopertinents, créant ainsi des conditions plus étroitement liées à l’in vivo.

En conclusion, ce travail montre que la microscopie CARS est capable d’une imagerie chimiquement spécifique rapide basée sur les fréquences vibratoires Raman permettant une imagerie sélective du médicament dans un comprimé contenant à la fois le médicament et l’excipient. De plus, la microscopie CARS combinée à la spectroscopie d’absorption UV en ligne est un outil puissant capable de surveiller la surface des comprimés en cours de dissolution et de corréler les changements de surface observés à l’aide de CARS avec les changements de vitesse de dissolution.

Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun intérêt financier concurrents.

Remerciements

AF est soutenu par la Fondation de la technologie VAP néerlandais, qui est la division des sciences appliquées de NWO, et le programme de technologie du ministère des Affaires économiques. (STW OTP 11114).

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Paladin 1 064 nm lasercohérentModèle prototype non à vendre
Levante Emerald Oscillateur paramétrique optiqueAPE Berlin
IX71 MicroscopeOlympus
Fluoview 300 unité de balayageOlympus
Tube photomultiplicateur R3896Hamamatsu
Optique autoportante / filtresThorlabs et Chroma
RegloSpectromètre ISMATEC
USB2000+Ocean Optics
DT-MINI-2-GS source lumineuseOcean Optics
FIA-Z-SMA-TEF Z cellule d’écoulement en formeOptics
QP400-2-SR-BX fibre optiqueOcean Optics
Tuyauterie en plastiqueCellule
des comprimés La cellule d’écoulement a une profondeur de canal d’environ 0,5 mm.
Béchers en verreVWRD108980
Théophylline anhydratéeBASF30058079
ÉthylcelluloseColorcon
Pompe péristaltique Ocean d’écoulement de comprimés de dissolution ISMATEC CARS Construit à l’université - conçu pour contenir de 12 mm de diamètre et 3 mm d’épaisseur.

Références

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