Biomarqueurs numériques dynamiques de la fonction motrice et cognitive dans la maladie de Parkinson

Résumé

Ce protocole offre une numérisation de portions de tâches cliniques traditionnelles couramment utilisées pour mesurer la cognition et le contrôle moteur dans la maladie de Parkinson. Les tâches cliniques sont numérisées tandis que les rythmes biophysiques sont co-enregistrés à partir de différents niveaux fonctionnels du système nerveux, allant du volontaire, spontané, automatique à autonome.

Résumé

Comme la maladie de Parkinson (MD) est un trouble hétérogène, la médecine personnalisée est vraiment nécessaire pour optimiser les soins. Dans leur forme actuelle, les scores standard du papier et du crayon, les mesures des symptômes traditionnellement utilisées pour suivre la progression de la maladie sont trop grossières (discrètes) pour saisir la granularité des phénomènes cliniques à l'étude, face à d'énormes symptômes. diversité. Pour cette raison, les capteurs, les portables et les appareils mobiles sont de plus en plus intégrés dans la recherche sur la DP et les soins de routine. Ces mesures numériques, bien que plus précises, produisent des données moins standardisées et interprétables que les mesures traditionnelles, et par conséquent, les deux types de données restent largement en silo. Ces deux questions présentent des obstacles à l'application clinique générale des outils d'évaluation les plus précis du domaine. Ce protocole aborde les deux problèmes. En utilisant des tâches traditionnelles pour mesurer la cognition et le contrôle moteur, nous testons le participant, tout en co-enregistrant les signaux biophysiques discrètement à l'aide de wearables. Nous intégrons ensuite les partitions des méthodes traditionnelles de papier et de crayon avec les données numériques que nous enregistrons en permanence. Nous offrons un nouveau type de données standardisé et une plate-forme statistique unificatrice qui permet le suivi dynamique du changement dans les signatures stochastiques de la personne dans différentes conditions qui sondent différents niveaux fonctionnels de contrôle neuromoteur, allant de volontaire à autonome. Le protocole et le cadre statistique normalisé offrent des biomarqueurs numériques dynamiques de la fonction physique et cognitive dans la DP qui correspondent à des échelles cliniques validées, tout en améliorant considérablement leur précision.

Introduction

La médecine de précision (PM) (Figure 1) est apparue comme une plate-forme puissante pour développer des traitements ciblés personnalisés. Dans le domaine de la recherche sur le cancer, ce modèle a connu un grand succès et ses principes ne manqueront pas de révolutionner le domaine médical dans un proche avenir¹. PM combine plusieurs couches de connaissances, allant de l'auto-déclaration des patients à la génomique. L'intégration de l'information dans toutes ces couches donne lieu à une évaluation personnalisée qui permet d'interpréter les données et de formuler des recommandations de traitement plus précises visant à examiner tous les aspects de la vie de la personne.

Il ya plusieurs défis lors de la tentative d'adapter la plate-forme PM aux troubles neuropsychiatriques et neurologiques des systèmes nerveux^2,3, et ces défis ont récemment été exprimés⁴. Parmi ceux-ci, il y a la disparité dans les données acquises, à savoir des scores distincts provenant de méthodes cliniques au crayon et au papier guidées par l'observation, et des données biophysiques continues acquises physiquement à partir de la sortie des systèmes nerveux (p. ex., à l'aide de biocapteurs). Les données des scores cliniques tendent à supposer un modèle statique d'une taille unique qui applique une fonction unique (théorique) de distribution de probabilité (PDF). Cette hypothèse a priori est imposée aux données sans validation empirique appropriée, parce que les données normatives n'ont pas été acquises et caractérisées en premier lieu. En tant que tel, il n'y a aucun critère de similarité-métrique approprié décrivant les états neurotypiques de maturation des systèmes nerveux humains, pendant que la personne en bonne santé vieillit et les espaces de probabilité utilisés pour jeter ces variations de paramètre changent à un certain taux. Sans données normatives et des mesures de similitude appropriées, il n'est pas possible de mesurer les écarts par rapport aux états typiques car ils changent dynamiquement dans la vie de la personne. Il n'est pas non plus possible de prévoir les conséquences sensorielles des changements à venir.

Figure 1 : Plate-forme de médecine de précision : Combler l'écart entre les comportements et la génomique pour permettre le développement ciblé de traitements en médecine personnalisée traduits en troubles neurologiques et neuropsychiatriques du système nerveux. La plate-forme de médecine de précision pour le développement de traitements ciblés personnalisés peut être traduite pour diagnostiquer et traiter les troubles neurologiques et neuropsychiatriques du système nerveux. Cependant, dans le réseau de connaissances, la couche d'analyses comportementales a besoin d'un changement de paradigme pour intégrer les nouveaux résultats numériques émergents à partir de données biophysiques avec des critères cliniques plus traditionnels. Un défi à relever est de fournir des méthodes statistiquement saines et de nouveaux outils de visualisation intuitive pour une telle intégration, tout en encourageant l'utilisation des mesures numériques des résultats par les cliniciens, les patients et les soignants. Ce chiffre a été modifié à partir de Hawgood et coll.¹ avec la permission de l'American Association for the Advancement of Science. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

L'approche actuelle de «grande moyenne» lisse en tant que bruit les fluctuations stochastiques de l'individu dans les données, c'est-à-dire la variabilité du signal qui se manifeste à mesure que la personne vieillit naturellement, au fur et à mesure que le trouble progresse et que les systèmes nerveux de la personne recevoir et répondre aux traitements. Le manque de données normatives (c.-à-d. l'évaluation de grandes parties transversales et longitudinales de la population saine) nous empêche de comprendre la dynamique neurotypique du vieillissement en bonne santé. En tant que tel, il devient difficile de savoir comment anticiper plus généralement les conséquences d'une pathologie donnée, que cette pathologie commence à se manifester de façon systémique dans l'individu. Les approches prédictives sont essentielles à la conception de thérapies régénératives et/ou de thérapies neuroprotectrices qui ralentissent le processus dégénératif. La maladie de Parkinson est un bon exemple de pathologies par lequel les manifestations du trouble sont précédées par de nombreux autres symptômes mesurables. Nous savons aujourd'hui que les troubles moteurs visibles ont été précédés par des problèmes sensoriels moins visibles tels que la diminution de la fonction olfactive^5,6, les changements dans les modèles de la parole, le mouvement oculaire rapide (REM) sommeil⁷, et d'autres non-moteur symptômes liés au fonctionnement des systèmes nerveux entériques⁸. Au moment où le trouble se manifeste, il ya déjà un épuisement dopaminergique élevé dans le système; cependant, les symptômes non moteurs auraient pu prévoir certaines des déficiences motrices visibles, par lesquelles le trouble est actuellement principalement évalué.

Il est nécessaire de modifier les modèles analytiques actuels et de considérer l'importance de caractériser correctement les données empiriques à tous les niveaux du système nerveux, par laquelle les mouvements biorythmiques se manifestent et peuvent être exploités dynamiquement sous la forme de séries chronologiques. co-enregistré avec une multitude de capteurs. Les données de mouvement dans leur sens plus général ne devraient pas se limiter aux mouvements et aux désordres qu'elles diffusent. Les données numériques de tous les biorythmes du système nerveux (y compris les formes d'ondes non-mouvement) offrent le potentiel de prévision que nous pourrions avoir besoin pour aider à prévenir ou à ralentir la neurodégénérescence rapide. Pourtant, à mesure que nous augmentons notre répertoire de types de données, nous devrions éviter l'hypothèse inhérente de modèles linéaires paramétriques pour l'inférence statistique et l'interprétation actuellement utilisées pour analyser ces données. Il sera essentiel d'évaluer l'adéquation de ces modèles linéaires pour les types de problèmes hautement non linéaires que nous étudions dans les pathologies du système nerveux soumises à des changements stochastiques et des changements dynamiques. Les mises en garde dans les boucles actuelles de pipeline d'analyse des hypothèses sont présentes dans les deux types de données exploités : ceux des scores cliniques discrets et ceux des formes d'ondes biophysiques numériques continues. Bien qu'ils restent déconnectés, il sera important de concevoir de nouveaux cadres qui permettent une intégration adéquate des deux types de données de manière à aligner les résultats numériques sur les critères cliniques afin de faciliter l'utilisation des technologies numériques émergentes par les patients, les soignants et les cliniciens.

Pour surmonter certains de ces défis, nous avons récemment adapté la plate-forme PM de la figure 1 pour fournir des phénotypages de précision pour les affections neurologiques et neuropsychiatriques³. À cette fin, nous avons conçu une nouvelle façon de recueillir, d'analyser et d'interpréter les données comportementales en tandem avec les tests cliniques traditionnels de notation qui permettent de déterminer les relations complexes entre les phénomènes cognitifs et moteurs. Plus précisément, nous avons numérisé les méthodes du crayon et du papier. Les données de ces seules méthodes sont beaucoup trop grossières pour capturer des informations importantes échappant à l'œil nu. Mais leur utilisation en combinaison avec les données numériques des capteurs biophysiques offre une nouvelle voie pour relier les nouvelles technologies numériques émergentes avec des critères cliniques susceptibles d'encourager les cliniciens à les adopter dans un proche avenir.

Ici, nous introduisons l'utilisation des données numériques dans le cadre d'évaluations cliniques. À savoir, comme la personne effectue la tâche clinique, par exemple, en dessinant une horloge dans le test d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA), la production de biorythmes par les systèmes nerveux sont co-enregistrés à travers différentes couches fonctionnelles. Il s'agit notamment de l'électroencéphalographie (EEG), l'électrocardiographie (ECG ou EKG), les modèles vocaux et la cinématique du corps, et la sortie cinématique du stylo à main que la personne utilise pour dessiner l'horloge sur une tablette numérisée. Nous recueillons également des données vidéo à partir du visage que la personne dessine, pour effectuer des analyses de sentiment prédictive des états émotionnels. Ces données sont ensuite analysées à l'aide de l'optique d'une nouvelle plate-forme statistique pour l'analyse comportementale individualisée (SPIBA) et interprétées selon les critères cliniques sous-jacents à ces tests. Plus précisément, les scores discrets sont utilisés pour reclasser la cohorte de patients et, de cette façon, stratifier le groupe en fonction de ces critères cliniques. Nous pouvons ensuite examiner les données biophysiques continues des groupes ainsi identifiés, à la recherche de critères stochastiques numériques qui séparent fondamentalement un sous-ensemble de patients d'un autre, à travers plus d'une dimension paramétrique. De plus, en examinant les données biophysiques continues en soi, en fonction des fluctuations inhérentes de chaque personne au sein de la cohorte et aveuglées par les critères cliniques, nous pouvons rechercher des grappes auto-émergentes au sein de la cohorte, et comparer le mesure dans laquelle ces grappes cartographient sur ceux que les sous-types informés par les critères cliniques ont révélés.

Cette approche offre une nouvelle façon d'identifier les paramètres dans la richesse des données numériques biophysiques, qui saisissent le plus efficacement les différences entre les sous-types et rend ces différences en tant que candidats potentiellement bons pour stratifier les patients atteints de la maladie de Parkinson chez les aveugles, c'est-à-à-à-d. à travers un tirage aléatoire de la population générale. La pertinence de cette méthode est double. Nous pouvons vraiment personnaliser les traitements, tout en intégrant correctement des types de données disparates à partir de biocapteurs et de critères cliniques; c.-à-d., les données biophysiques numériques continues sous forme de séries chronologiques, et les scores cliniques discrets des essais traditionnels.

Bien qu'il s'agisse d'une approche générale, applicable à tous les troubles du système nerveux, nous encadons le travail dans le contexte de PWP et offrons de nouvelles façons de faire des inférences statistiques sur les données numériques continues coenregistrées lors de la performance de ces cliniques en tenant compte du système de notation clinique discret. En tant que tel, le travail permet l'interprétation clinique des résultats numériques susceptibles d'être utilisés dans les milieux cliniques. Enfin, nous fournissons des recommandations pour commencer à concevoir de nouvelles façons de visualiser ces résultats individuels pour intégrer dans de nouvelles applications pour faciliter l'utilisation à domicile et en milieu clinique par les patients, les soignants et le personnel clinique.

Protocole

Toutes les méthodes décrites ici ont été approuvées par la Commission d'examen institutionnel de l'Université Rutgers.

1. Participants et système d'acquisition mis en place

1. Obtenir le consentement éclairé des participants.
   REMARQUE : Les participants devraient soit recevoir un diagnostic de maladie de Parkinson, soit ne pas recevoir de trouble neurologique pour être des participants à un contrôle sain. Les participants en bonne santé doivent être âgés et égaux aux participants patients. Tous les participants doivent avoir la mobilité de marcher en permanence pendant 5 minutes.
2. Mesurer la dimension corporelle du participant (hauteur du corps, longueur du pied, travée de bras, hauteur de la cheville, hauteur de la hanche, largeur de la hanche, hauteur du genou, largeur des épaules, hauteur des épaules; Figure 2A) pour créer plus tard son avatar corporel dans le système de capture de mouvement.
   REMARQUE : Ces informations sont utilisées dans le système de capture de mouvement pour enregistrer avec précision les données de position du corps du participant.
3. Configurez le système de capture de mouvement, y compris les 17 capteurs de suivi de mouvement sans fil et le logiciel de suivi des mouvements.
   1. Placer les capteurs sur les parties du corps suivantes : tête, sternum, bassin, épaule droite, bras supérieur droit, bras inférieur droit, main droite, épaule gauche, bras supérieur gauche, bras inférieur gauche, main gauche, jambe supérieure droite, jambe inférieure droite, pied droit, jambe supérieure gauche, jambe inférieure gauche, jambe inférieure gauche, jambe inférieure gauche, jambe gauche inférieure, gauche de la jambe inférieure, gauche pied(figure 2B). Sécurisez ces capteurs avec des bandes de courroie pour permettre un mouvement discret.
   2. Une fois que tous les capteurs sont placés à des endroits appropriés, calibrer la position du participant pour créer son avatar.
      REMARQUE: Les détails sur la méthode d'étalonnage peuvent être trouvés dans Roetenberg et al.⁹.
4. Configurez un appareil EEG et un logiciel d'enregistrement EEG.
   1. Placez 31 capteurs sur le cuir chevelu et le dispositif d'enregistrement à l'arrière de la tête du participant. Placez les capteurs de canal aux emplacements suivants : P7, P4, Cz, Pz, P3, P8, O1, O2, T8, F8, C4, F4, Fp2, Fz, C3, F3, Fp1, T7, F7, PO4, FC6, FC2, AF4, CP6, CP2, CP1, CP5, FC1, FC5, AF3, PO3 Figure (2C).
   2. Fixez le capteur de canal restant (Oz) à un connecteur pour mesurer le signal cardiaque, en positionnant ce capteur connecté sur l'estomac gauche du participant (Figure 2C).
   3. Attachez deux capteurs de canal de référence derrière l'oreille gauche du participant, puis insérez du gel d'électrode dans les capteurs du bouchon EEG à l'aide d'une seringue (Figure 2C).
   4. Une fois terminé, commencez à diffuser les activités électriques sur le logiciel d'enregistrement pendant quelques minutes jusqu'à ce qu'il se stabilise.
      REMARQUE : La figure 2D montre des traces d'échantillons provenant des signaux de l'EEG exploités par le système nerveux central (SNC) et le système nerveux autonome (ANS).
5. Configurez le microphone pour capturer la voix du participant. Placez le microphone devant le participant et connectez-le à l'ordinateur où la couche de flux de laboratoire (LSL) s'exécutera (voir LSL ci-dessous) (Figure 2E).

Figure 2 : Mettre en place pour numériser les tests cliniques traditionnels, tout en intégrant plusieurs formes d'ondes à partir de biocapteurs portables sans fil discrets. (A) Mise en place pour les tâches de dessin: patient réel portant des capteurs portables discrets et avatar rendu en temps réel à partir de la cinématique en cours de collecte. (B) Emplacements des capteurs d'un ensemble de capteurs de mouvement petits et légers (60 Hz), à partir desquels les données de mouvement sont co-enregistrées de façon synchrone à travers le corps. (C) Carte eEG et emplacement de référence. (D) Échantillon de formes d'ondes EEG des 31 fils et signal cardiaque extrait s'il s'agit du plomb Oz. (E) Exemple de forme d'onde de la voix du participant lors d'une tâche de comptage. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

6. Configurez le système LSL pour synchroniser les flux d'EEG, de mouvement et de signaux audio, ainsi que des horodateurs de clics de souris (Figure 3A).
   1. Ouvrez l'application Lab Recorder.
   2. Ouvrez les applications LSL pour la souris et l'application de synchronisation Xsens intégrée en interne et liez-les à l'application Lab Recorder en cochant les cases Boutons de souris et Tracker Kinematics dans la section Enregistrement des flux.
      REMARQUE : L'application Souris sera utilisée pour les événements d'horodatage pendant l'expérience.
   3. Lier l'EEG, le mouvement et les flux audio à l'application Lab Recorder en cochant les cases AudioCaptureWin, LSL-EEG, Position dans la section Enregistrement des flux.
      REMARQUE : Le système LSL permet une collection unifiée de séries chronologiques de mesure dans le cadre d'expériences de recherche qui traitent la synchronisation du temps, ainsi que la mise en réseau et l'accès en temps réel, ainsi que la collecte centralisée, l'affichage et l'enregistrement des disques des données. Dans le cadre de ce protocole, le système LSL s'écoule de façon synchrone à partir du SNC, du système nerveux périphérique (SNN) et de l'ANS, car la personne effectue naturellement des tâches cliniques traditionnelles.
7. Configurer l'enregistrement pour le mouvement du stylet, y compris la tablette de stylo et le logiciel d'analyse de mouvement (Figure 3B).
   1. Placez la tablette de dessin et le stylo tablette devant le participant.
   2. Connectez la tablette à l'ordinateur à partir duquel le logiciel d'analyse de mouvement sera l'enregistrement.
   3. Placer un papier blanc sur la tablette et fixer avec une bande.
      REMARQUE : Préparez à l'avance les papiers pour afficher une boîte pour indiquer l'espace où le participant s'insinerait.
8. Commencez à enregistrer.
   1. Enregistrement de presse dans LSL, logiciel de capture de mouvement, et logiciel d'enregistrement D'EEG.
   2. Au début et à la fin de chaque tâche, timestamp avec des clics de souris en appuyant sur le bouton d'horodatage sur le logiciel de capture de mouvement.
      REMARQUE : De cette façon, les horodateurs seront enregistrés à la fois dans les données du flux LSL et dans les données de capture de mouvement. Cela permettra de s'assurer qu'il ya un horodatage de sauvegarder, au cas où l'une des fonctions d'horodatage échoue lors de l'enregistrement.

Figure 3 : Numérisation et synchronisation des signaux par l'intermédiaire du système De la couche de flux de laboratoire (LSL) d'une unité centrale commune. (A) Système LSL permet de co-enregistrement synchrone du mouvement (PNS), EEG (CNS), ECG (ANS), voix et horodatage par clics de souris. (B) Comprimé numérisé et stylo enregistrant la cinématique (position) de la pointe du stylo, pendant le dessin des tâches des tests cognitifs normalisés. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

2. Procédure expérimentale

1. Tâche de conduite 1 — Benson Complex Figure Copy (Immediate)¹⁰ (1 min).
   1. Demandez au participant de copier la figure de Benson sur le papier, et de se souvenir de la conception parce que le participant sera invité à le dessiner à nouveau de la mémoire plus tard.
      REMARQUE : Ce test est conçu pour évaluer la fonction visuo-constructionet et visuelle du participant (figure 4A).
2. Effectuer des tâches 2 et 3 — Trail Making Test Part A (3 min).
   1. Demandez au participant de tracer une ligne entre les cercles numérotés dans l'ordre croissant.
      REMARQUE : Il y a deux tâches dans cette section, où la première (tâche 2) consiste à effectuer un test d'échantillon (composé de 8 numéros), et la suivante (tâche 3) est de compléter le test réel (composé de 25 numéros). Ce test était une composante de la batterie d'essai individuelle de l'Armée de terre¹¹, et évalue la vitesse de traitement et la fonction exécutive et dépend des compétences visuomotrices et perceptuelles-scanning (Figure 4B).
3. Effectuer les tâches 4 et 5 — Trail Making Test Part B (5 min).
   1. Demandez au participant de tracer une ligne entre les cercles qui contiennent des nombres ou des lettres, dans l'ordre croissant, tout en alternant entre les nombres et les lettres. Par exemple, la séquence serait : A à 1 ; 1 à B; B à 2; 2 à C.
      REMARQUE : Il y a deux tâches dans cette section, où la première (tâche 4) consiste à effectuer un exemple de test (composé de 4 nombres et 4 lettres), et la suivante (tâche 5) est de compléter le test réel (composé de 13 nombres et 12 lettres). Trail Making Test Partie B est similaire à Trail Making Test Partie A, mais nécessite plus de flexibilité cognitive que le participant passe de nombre à l'ensemble de lettres. (Figure 4B).
4. Tâche de conduite 6 — Dessin d'horloge (1 min).
   1. Demandez au participant de dessiner une horloge analogique avec des nombres 1 à 12 et fixez le temps à 10 passé 11.
      REMARQUE : Ce test fait partie du MoCA¹² et évalue les compétences visuo-constructional du participant. (Figure 4C).
5. Tâche de conduite 7 — Benson Complex Figure Copy (retardé)¹⁰ (1 min).
   1. Demandez au participant de dessiner la figure du complexe Benson de mémoire sur un morceau de papier vierge.
      REMARQUE : Ce test évalue la fonction visuo-constructionnelle et visuelle du participant. (Figure 4A).
6. Effectuer des tâches 8 et 9 — Test d'envergure numérique (avant et arrière)¹³ (10 min).
   1. Demandez au participant de répéter les nombres que l'expérimentateur lit à haute voix.
   2. Pour la tâche 8 (en avant), demandez au participant de répéter les nombres dans le même ordre, et pour la tâche 9 (en arrière), de les répéter dans l'ordre inverse. Pour les deux tests, il y a deux essais par séquence allant de 3 à 9 chiffres pour l'avant, et 2 à 8 chiffres pour le test vers l'arrière. Continuer les tests jusqu'à ce que deux chaînes de nombre s'échouent.
      REMARQUE : Les deux tests mesurent la capacité de tenir brièvement l'information, mais le test en arrière (tâche 9) mesure également la capacité de manipuler les nombres et d'inverser la séquence. En tant que tel, dans le contexte du protocole actuel, cette tâche mesure une mémoire et une composante cognitive par rapport à la sortie des biorythmes vocaux.

Figure 4 : Vers des biomarqueurs numériques cliniquement informés et des cartes de notation : Numérisation des tests cliniques traditionnels pour permettre l'intégration des critères cliniques et des données biophysiques numériques. Échantillondez des traces de tests cognitifs normalisés. (A) Figure complexe Benson fournie au participant pour reproduire immédiatement (au centre), ou après un retard de 10 minutes de mémoire (à droite). (B) Sentier Une tâche impliquant des nombres à connecter par une ligne dans un ordre ascendant (en haut), et la tâche du sentier B impliquant l'alternance entre les lettres et les nombres (en bas). (C) Dessin d'une horloge avec des instructions pour régler le temps à 10 passé 11. Pour toutes les traces d'échantillon, les lignes grises représentent la trajectoire des ascenseurs de stylo pendant la tâche de dessin, et les lignes bleues représentent les dessins réels de stylo. Pour l'analyse, nous examinons les deux types de trajectoires. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

7. Effectuer des tâches 10, 11 et 12 — Pointage (10 min).
   1. Placez une cible devant le participant pour pointer et toucher.
   2. Pour la tâche 10 (contrôle), demandez au participant de pointer la cible 40 fois à une manière auto-trépidante avec la main dominante.
   3. Pour la tâche 11 (métronome), demandez au participant de pointer la cible 40 fois de façon autonome, tout en fixant le rythme du métronome à 35 bpm en arrière-plan, mais n'enseignez rien sur le rythme du métronome.
   4. Pour la tâche 12 (pointage rythmé), demandez au participant de pointer la cible 40 fois au rythme suivant le rythme du métronome fixé à 35 bpm.
      REMARQUE : La tâche de pointage permet de séparer le mouvement du participant par un mouvement délibéré (mouvement vers l'avant, à partir du moment où la main se repose jusqu'à ce que la main atteigne la cible) et spontané (mouvement vers l'arrière, à partir du moment où la main touche la cible jusqu'à la la main remonte à sa position de repos) segments, analysant ainsi les signaux biophysiques lorsque le participant exerce un contrôle volontaire (mouvement délibéré), et lorsque le participant exerce peu de contrôle (mouvement spontané) (figure5A ). En introduisant les battements de métronome et en exigeant du participant qu'il rythme le pointage vers le rythme du métronome, on peut comparer les signaux biophysiques lorsque le participant se déplace de façon autonome et lorsque le participant contrôle activement le rythme de mouvement à un rythme extérieur.
8. Effectuer des tâches 13, 14 et 15 — Marche (25 min).
   1. Demandez au participant de marcher naturellement pendant 5 minutes dans trois conditions différentes.
   2. Pour la tâche 13 (contrôle), demandez au participant de marcher naturellement autour de la pièce.
   3. Pour la tâche 14 (métronome), demandez au participant de marcher naturellement autour de la salle tout en plaçant le métronome à battre en arrière-plan pour 12 bpm.
   4. Pour la tâche 15 (respiration rythmée), demandez au participant de marcher naturellement dans la pièce pendant qu'il rythme le rythme respiratoire du rythme métronome fixé à 12 bpm.
      REMARQUE : En introduisant le rythme du métronome, on peut comparer les signaux biophysiques pendant que le participant utilise tout le corps pour se déplacer et respirer de façon autonome, et lorsque le participant contrôle activement le rythme respiratoire (qui habituellement se produit automatiquement) lors du déplacement de l'ensemble du corps (Figure 5B).

Figure 5 : Tridimensionnelle (3D) trajectoires et leur sortie de série de temps d'amplitude de vitesse pendant les mouvements volontaires du haut du corps. Comportement de pointage orienté vers l'objectif pour sonder le contrôle volontaire à l'aide d'une version de la tâche de tremblement cinétique de la Société des troubles du mouvement - Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). (A) Participant et avatar en position assise exécutant le haut du corps, tâche de pointage orientée vers l'objectif (en haut); trajectoires positionnelles 3D du mouvement vers l'avant (à la cible) et vers l'arrière (à la position de repos) (en bas à gauche); et les profils de vitesse linéaires correspondants montrant la série temporelle de fluctuations de l'amplitude de vitesse (m/s) et des horaires d'intervalle inter-pics (ms), dérivés du flux vectoriel de vitesse linéaire (en bas à droite). (B) Participant et avatar dans la tâche de marche (en haut); Trajectoires positionnelle 3D de différentes parties du corps (en bas à gauche) et profils de vitesse correspondants (en bas à droite). Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

9. Effectuer des tâches 16 et 17 — Face Video (10 min).
   1. Demandez au participant de s'asseoir confortablement et installez une caméra devant le participant.
   2. Pour la tâche 16 (contrôle), demandez au participant de regarder un espace sans aucun stimulus pendant 5 minutes.
   3. Pour la tâche 17 (sourire), demandez au participant de regarder une vidéo drôle pendant 5 minutes.
      REMARQUE : La mise en place prend environ 30 minutes, et l'ensemble du protocole prend environ 60 minutes, et 10 minutes supplémentaires pour PWP.

Résultats

Paramètres d'intérêt

Il existe de nombreux paramètres de mouvement que nous pouvons extraire des trajectoires des signaux numériques biophysiques générés par les systèmes nerveux de la personne. Ici, nous nous concentrons sur les formes d'onde eEG électroencéphalogramme (représentant du système nerveux central, sortie du SNC), les mouvements corporels (représentant des systèmes nerveux périphériques, la sortie DeNS), et les signaux cardiaques (représentant de l'autonomic nerveux, la sortie ans).

Pour les signaux liés au SNC et à l'ANS, nous utilisons les fluctuations de l'amplitude maximale des formes d'ondes EEG et ECG (V) converties en pointes de micro-mouvement (MMS) sans unité (standardisées) (voir ci-dessous). Pour les signaux liés au PNS, nous utilisons les trajectoires du centre de masse (COM) et les séries temporelles de leurs profils de vitesse (m/s), pour dériver le MMS unitaire correspondant. Une fois que nous avons recueilli le MMS, nous pouvons les intégrer dans un graphique pondéré non dirigé, basé sur un ensemble d'analyses de signaux en deux sens entre les capteurs et les niveaux de fonction des systèmes nerveux. Cette étape nous permet d'utiliser des analyses de connectivité réseau sur les signaux combinés. Nous produisons ensuite des graphiques interprétables^14,15 illustrant les changements dans la topologie de réseau auto-émergente. En particulier, lorsque nous comparons ces graphiques à travers les trois tâches de pointage et/ou de marche, nous pouvons observer comment les signaux biophysiques réagissent à un rythme externe d'une manière passive (c.-à-d. lorsque le métronome bat spontanément entraîner le biorythme) et dans un d'activité active (c.-à-d. lorsque le participant tente délibérément de rythmer le pointage de la main ou les mouvements de marche vers le rythme du métronome). Nous pouvons également étudier les modèles de transmission de l'information à travers les nœuds réseau représentant le SNC, le PNS et les niveaux de fonction ans.

Analyses stochastiques sur le MMS à partir de couches multifonctionnelles de signaux biophysiques

Les signaux biophysiques exploités à partir de la grille portable de capteurs à travers le corps, donnent lieu à des séries chronologiques de pics et de vallées, qui varient en amplitude et le calendrier. Les MMS de ces signaux biophysiques¹⁶ sont les fluctuations de l'amplitude et du moment des pics, par laquelle les amplitudes sont normalisées à une valeur unitaire allant dans l'intervalle réel [0,1], permettant ainsi l'intégration et la comparaison entre les signaux de différentes couches fonctionnelles du système nerveux : SNC, PNS et ANS. Ces couches disparates de fonctionnalité s'exigent différents niveaux de contrôle neuromoteur et possèdent différentes gammes d'amplitude entre les individus. Ils ont également différents horaires inter-pic-interval. Bien que la normalisation MMS conserve le moment des pics d'origine, elle capture également les variations de l'amplitude. Une telle normalisation est obtenue en divisant chaque amplitude locale de pointe par la somme de l'amplitude de pointe et la moyenne des signaux échantillonnés dans les deux minima locaux voisins entourant le pic :

Ces pics continus dans l'intervalle des nombres réels (0,1] préservent l'information sur le moment et les fluctuations d'amplitude, tout en nous permettant de traiter la série chronologique comme un processus aléatoire. Nous adoptons ensuite un processus Gamma sous la rubrique générale des processus aléatoires de Poisson, couramment utilisés dans le domaine des neurosciences computationnelles pour analyser les pointes binaires.

Ces méthodes analytiques ont été expliquées ailleurs en détail^3,14,17,18 et voir la figure 6 pour l'explication du pipeline analytique et la visualisation proposée pour aider clinique interprétation. Ici, nous utilisons le plan de paramètre Gamma enjambé par les paramètres de forme et d'échelle des PDF gamma que nous éduquons empiriquement à partir des formes d'ondes MMS. Nous traçons également les points des moments Gamma correspondants sur un graphique en quatre dimensions, par lequel la moyenne, la variance et l'inclinaison couvrent trois des dimensions et la kurtose est représentée dans la taille du marqueur que nous utilisons pour désigner la personne stochastique Signatures.

Pour chaque tâche, les données de pointe MMS dérivées de la série chronologique biophysique sont rassemblées et montées sur un Gamma PDF à l'aide d'une estimation de probabilité maximale (MLE) avec des intervalles de confiance de 95 % pour chaque paramètre Gamma : la forme indiquant la forme de la distribution, et le l'échelle dénotant la dispersion (rapport bruit/signal). En tant que tel, nous estimons avec une grande confiance, la meilleure famille continue de FDP qui capture les fluctuations biorythmes des systèmes nerveux de la personne à travers différents niveaux de fonctionnalité que ces tâches exigent. Ces couches fonctionnelles s'étendent des qualifications cognitives abstraites de haut niveau et des capacités de mémoire, au contrôle neuromoteur volontaire et aux mouvements conséquents spontanés dérivés des tâches orientées vers l'objectif. Nous examinons également les mouvements automatiques et la capacité du système d'entraînement physique avec les battements du métronome par minute.

Figure 6 : Pipeline analytique statistique pour le développement de biomarqueurs numériques dynamiques et d'applications pour le développement d'applications futures (APP). (A) Centre de masse (COM) trajectoire positionnelle 3D pendant que la personne se promène. (B) Fluctuations de vitesse du COM avec des pics d'amplitude mis en évidence avec un point rouge. (C) MMS normalisé s'il s'est produit à partir des fluctuations des pics COM-vitesse (points rouges) dans l'intervalle de valeur réelle [0,1]. (D) Histogrammes de fréquence des pics MMS (points rouges dans MMS). (E) Fonctions de densité de probabilité (PDF) adaptant l'histogramme de fréquence évoluant dans le temps de la mémoire moins, la distribution la plus aléatoire et exponentielle (rouge) à une distribution biaisée transitoire (bleue), au Gaussian (prédictif) avec de faibles dispersion (BUT, cercle vert). Cette distribution idéale (verte) apparaît chez les jeunes athlètes et fixe l'objectif pour les cas prédictifs et élevés de rapport signal-bruit. (F) Estimation de probabilité maximale (MLE) utilisée pour s'adapter au meilleur PDF (avec 95% de confiance) aux données empiriques. Les valeurs de paramètres résultantes localisent sur le plan de paramètre Gamma les signatures stochastiques évolutives (processus Gamma) des fluctuations de vitesse com : la « forme de journal » représente la forme de la distribution allant de exponentielle à biaisée à symétrique (idéal Gaussian); "échelle de journal" est le rapport bruit-signal (dispersion) impliquant le type de rétroaction kinesthésique le cerveau (très probablement) obtient^22,23. Les couleurs représentent des états stochastiques au fur et à mesure qu'elles évoluent au fil du temps. (G) Distance de probabilité (distance métrique de Wasserstein⁷) de l'objectif idéal de faible rapport bruit-signal (faible dispersion) et de prévisibilité élevée (distribution symétrique) trouvée dans les neurotypiques; loin de la rétroaction pauvre (bruit aléatoire) trouvé dans la plus avancée, les patients deafferented^24,25,26,27, la schizophrénie²⁸ et les individus autistes^{3 , 18} ans, états-unis qui ^{, 22} Ans ^{, 29}. (H) La visualisation simplifiée pour représenter ces états stochastiques évoluant dans le temps est basée sur la relation de droit du pouvoir entre la forme et les paramètres d'échelle. De tels visuels pour le développement futur d'applications peuvent fournir en temps réel, facile à comprendre, une rétroaction clinique à PWP et à l'équipe de soins de santé afin d'améliorer la précision dans l'évaluation et la planification du traitement. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Résultats de différents modes de données

Aux fins du présent document, nous avons examiné trois données du PWP et trois participants en bonne santé avec les données démographiques indiquées au tableau 1. Les trois PWP ont été choisis parmi 10 PWP nous avons enregistré, pour représenter un cas avec la douce (échelle unifiée d'évaluation de Parkinson [UPDRS] score 16), un cas modéré (score d'UPDRS 25), et un cas grave (score d'UPDRS 44). Deux participants en bonne santé ont été choisis parmi 15 personnes en bonne santé que nous avons enregistrées, car ils correspondaient le plus étroitement au PWP en âge et en sexe; un participant en bonne santé a été choisi parmi le groupe d'âge plus jeune pour représenter une référence saine idéale pour la comparaison.

participant	troubles	Sexe	âge	UPDRSa
1 Fois	PWP (PWP)	F	64 Annonces	44 Ans, en est à qui
2 (en)	PWP (PWP)	m	65 Annonces	25 Annonces
3 (en)	PWP (PWP)	m	64 Annonces	16 Annonces
4 ( en plus)	aucun	m	26 Annonces	ne s'applique pas
5 Annonces	aucun	F	65 Annonces	ne s'applique pas
6 Annonces	aucun	m	67 Annonces	ne s'applique pas
a (en) Score maximum 108.

Tableau 1 : Démographie des participants.

Dans le test cognitif et de mémoire (mouvement de stylo), les trajectoires positionnelles des mouvements de stylo ont été enregistrées, et la vitesse linéaire a été extraite pour dériver la série temporelle de l'amplitude de vitesse. Ensuite, le MMS des fluctuations de l'amplitude de vitesse ont été dérivés pour chaque tâche de dessin. Les patients ont été regroupés selon les scores médians de rang de la Société des troubles du mouvement (MDS-UPDRS), la gravité la plus élevée de la DP étant indiquée par le score le mieux classé au-dessus de la valeur médiane de la cohorte. Trois participants représentatifs de chaque groupe que le classement médian des scores déterminés sont utilisés pour afficher les résultats par rapport à trois contrôles représentatifs. L'un des témoins est un jeune (homme de 26 ans) représentant un état idéal de contrôle neuromoteur pendant la jeunesse. Les deux autres sont des contrôles de vieillissement sains; une femme de 65 ans et un homme de 67 ans. La figure 7 représente les trajectoires de COM et la figure 8 représente les processus Gamma correspondants du MMS dérivés de ses profils de vitesse de trajectoire.

Figure 7 : Exemples de trajectoires du COM résumant les trajectoires de 17 emplacements corporels lors de l'exécution de certains tests de dessin cognitif avec des traces numérisées réelles. Exemple de performance pendant la figure du complexe Benson (tâches 1 et 7) et les tests trail (tâches 2 à 5). (A) Figure complexe Benson utilisée dans ce protocole. (B) Test de sentier avec des nombres et des lettres dont le but est de les relier dans un ordre prescrit en traçant une ligne le long d'un chemin ordonné (tâche 4 — Sentier B). (C) Exemple de traces de stylo de la figure du complexe Benson et de la trajectoire COM 3D de 65 ans de contrôle féminin (bleu) et PWP avec MDS-UPDRS score de 44 (rouge). Le côté gauche affiche les résultats lorsque le participant a immédiatement copié la figure (tâche 1), et le côté droit est lorsque le participant a rappelé le chiffre après 10 minutes de retard (tâche 7). Dans les deux cas, le dessin continu ainsi que les ascenseurs de stylo sont capturés pour montrer des variations de l'hésitation, etc . (D) Performance du contrôle par rapport à PWP dans le sentier A (tâche 3) et le sentier B (tâche 5) tâches. Remarquez les changements dans les trajectoires com et les dessins réels. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

La figure 8 montre les résultats du meilleur MLE équipé Gamma-PDF avec 95% de confiance pour les participants en bonne santé et les participants patients. Dans chaque tâche de dessin, les patients stratifiés en dehors des contrôles. De plus, ils ont stratifié au sein de leur groupe et se sont différenciés selon les scores médians mDS-UPDRS. Chaque patient est représenté comme les moments du PDF estimé empiriquement sur les panneaux supérieurs, tandis que les panneaux inférieurs représentent les courbes PDF pour chaque participant. À travers les panneaux, le lecteur peut apprécier la famille de FOD enjambée par chaque personne à travers les tâches. Comparez cette approche avec les modèles paramétriques à taille unique. Figure 8D montre le dessin continu de la figure de l'horloge (tâche 6) comme capturé par la pointe du stylo (y compris les ascenseurs stylo).

Figure 8 : Les pics de micro-mouvement (MMS) stratifient les cohortes et construisent des biomarqueurs numériques dynamiques personnalisés interprétables pour les tâches cognitives. Les fluctuations momentanées (le MMS sans unité) dérivées des trajectoires 3D du COM au cours des tests cognitifs localisent uniquement chaque participant le long d'une carte stochastique. Le COM résume 17 trajectoires de position à travers le corps co-enregistrement des mouvements tandis que la personne effectue des tâches cognitives et s'appuie sur une tablette numérique. (A) Les moments Gamma ont été estimés empiriquement au cours du test Trail B (tâche 5) reliant les lettres et les nombres (axe x moyen; déviation standard y-axe; z-axe de biais et taille de marqueur de kurtose) à partir de l'estimation de la probabilité maximale avec 95% de confiance sur le panneau supérieur. Chaque marqueur représente l'emplacement unique de la personne dans l'espace de probabilité. Chaque point désigne un PDF unique et séparable sur le panneau inférieur, stratifiant ainsi les scores médians classés UPDRS du PWP (légende). (B) La tâche de copier la figure complexe de Benson (tâche 1). (C) Tâche de dessin d'horloge (tâche 6). (D) les dessins d'horloge réels capturés par le stylo numérisé montrant la trace continue (y compris le levage de stylo). Toutes les cinématiques du stylo et du corps entier en mouvement sont enregistrées de façon synchrone avec EEG-EKG (non montré) pour dériver empiriquement les signatures stochastiques à plusieurs couches (cognitives, volontaires, spontanées, automatiques, autonomes). Cette approche personnalisée (processus Gamma) contraste avec le « modèle unique » qui suppose un PDF théorique, et à travers de grandes moyennes, se lisse comme « bruit » des fluctuations importantes dans l'amplitude et le moment des formes d'onde. Les pics de micro-mouvement (MMS) et l'approche de processus gamma stratifient les cohortes et construisent des biomarqueurs numériques personnalisés interprétables pour les tâches cognitives. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Ensuite, nous présentons les résultats des mouvements corporels (pointage volontaire vs marche automatique). Les mouvements de dessin n'exigent pas le même niveau de direction de but que la tâche de pointer vers une cible (c.-à-d., tâches 10 à 12). Pour être en mesure d'évaluer les niveaux de contrôle volontaire, nous utilisons ensuite la tâche de pointer vers une cible spatiale. Comme auparavant, nous utilisons les trajectoires du COM résumant les mouvements cinématiques de 17 positions de capteurs (Figure 9). Nous prenons d'abord la série de temps d'amplitude de vitesse et puis dérivé le MMS des fluctuations moment par moment dans l'amplitude. Le panneau gauche de la figure 10 montre les résultats des analyses stochastiques pendant la tâche de pointage à la ligne de base (tâche 10). Le panneau du milieu de la figure 10 montre les résultats de la tâche de pointage lorsqu'un métronome est réglé à 35 bpm, sans instruire le participant de sa présence (tâche 11). Le panneau droit de la figure 10 montre les résultats de l'affaire lorsque les participants sont chargés d'accélérer leurs mouvements de pointage au rythme du métronome (tâche 12).

Figure 9 : Trajectoires tridimensionnelles du COM pendant les tâches de pointage dans trois contextes différents, pointage régulier pour prendre une mesure de base (tâche 10), pointage tandis qu'un métronome bat en arrière-plan à 35 bpm sans alerter le participant de la présence du métronome (tâche 11), et pointant en présence de la même métronome battre, mais après avoir demandé au participant de rythmer les mouvements au rythme du métronome (tâche 12). (A) Performance du participant de contrôle. (B) Performance du PWP dans le groupe ayant la cote de gravité la plus basse selon le classement médian des scores MDS-UPDRS de toute la cohorte. (C) PWP dans le groupe de milieu de gamme. (D) PWP dans le groupe de gravité le plus élevé. Notez la dégradation de la trajectoire com avec l'augmentation des scores MDS-UPDRS. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Les résultats du processus Gamma sont indiqués à la figure 10, par lequel il est possible de distinguer chaque sous-type PWP et de suivre l'évolution des signatures stochastiques d'un contexte à l'autre.

La tâche de pointage a révélé la sensibilité de ces analyses aux situations contextuelles. Pour la même tâche de pointage, les changements dans l'état du métronome ont suscité différentes signatures stochastiques entre les conditions. En particulier, nous pouvons observer le changement dans les biorythmes COM quand ils spontanément (sans instructions) formés avec le métronome battre contre la condition par laquelle le participant a été chargé de rythmer délibérément les mouvements de pointage au métronome battre. Cette tâche a démontré qu'à la base des mouvements du haut du corps, les niveaux de contrôle volontaire diffèrent d'un PWP à l'autre selon les différents scores MSD-UPDRS. Plus précisément, plus le score est faible, plus le rapport bruit/signal (la valeur du paramètre d'échelle) sur le plan de paramètre Gamma est (Figure 10A), et plus la valeur de forme PDF est symétrique. Cette relation ordonnée entre les scores UPDRS classés médians et les données numériques a été modifiée avec la présence du métronome et différenciée encore entre les conditions de pointage spontanées (non instruites) et délibérées (instruites).

Figure 10 : Évaluation numérique dynamique de trois tâches de pointage spécifiques. La sortie de processus gamma du MMS dérivée des fluctuations de la sériede temps de vitesse COM différencie à l'intérieur et entre les groupes PWP et les groupes de contrôle pendant les trois tâches de pointage (tâches 10à12). (A) Le plan de paramètre Gamma montre les différences entre PWP et les commandes. (B) Pour chaque condition de pointage, les moments Gamma estimés empiriquement à partir du processus Gamma, distinguer entre PWP et les contrôles; et au sein de chaque groupe, les signatures stochastiques stratifient les participants en différents points. Chaque contexte de tâche modifie l'emplacement du point sur la carte. (C) La famille des FOD distingue également chaque participant, chaque groupe et révèle la différenciation statistique entre les contextes de tâches pour le pointage orienté vers l'objectif. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Nous avons ensuite demandé si ces influences des différentes conditions sur le comportement de pointage volontaire s'étendraient aux mouvements de marche automatiques. À cette fin, nous avons exécuté le même protocole que ci-dessus, c'est-à-dire en utilisant le métronome, pendant que le participant marchait dans la salle. Le rythme du métronome a été fixé dans ce cas à 12 bpm. La figure 11 montre les trajectoires com pour les contrôles et le PWP classé médian par les scores MDS-UPDRS. Les résultats de l'analyse stochastique de la tâche de marche sont représentés à la figure 12.

Figure 11 : Évaluation numérique dynamique de trois tâches de marche spécifiques. Tâche de marche pour déterminer le rapport bruit-signal des fluctuations de l'amplitude de vitesse, dérivée des trajectoires 3D du COM à partir de 17 endroits à travers le corps. (A) trajectoires 3D du COM dans le participant de contrôle, tandis que la personne marche d'avant en arrière pendant la marche naturelle (tâche 13); marcher en présence d'un métronome sans instruction, pour mesurer l'entraînement spontané aux battements de métronome (tâche 14); et marcher tout en arpentant délibérément le rythme respiratoire jusqu'aux battements du métronome, comme indiqué (tâche 15). (B) PWP avec un score UPDRS moins bien classé. (C) PWP avec un score UPDRS plus élevé dégrade la trajectoire 3D COM. (D) PWP avec le score UPDRS le mieux classé montre des trajectoires COM très perturbées. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 12 : Capacité d'entraînement physique spontané et instruit pendant la marche. Biomarqueur numérique de la marche informé par MDS-UPDRS. (A) Stratification de PWP pendant la marche naturelle en ligne avec les scores médians.classés. (B) Metronome déplace spontanément les signatures stochastiques. (C) Instructed paced walking to the metronome's beat again changes signatures. (D-F) Gamma log-log-log parameter plane localise les groupes le long de différentes formes et échelles de FICHIERS pDF (rapport bruit-signal) avec des fluctuations plus bruyantes et plus aléatoires dans le PWP. (G-I) Les pDF empiriquement estimés représentés dans les panneaux D-F ci-dessus couvrent une famille qui change de contexte d'une manière unique à chaque personne. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Puisque toutes les tâches cognitives et de mémoire peuvent être exécutées tandis que la webcam de l'ordinateur enregistre le visage, il est possible d'employer OpenPose, un logiciel d'apprentissage automatique open source qui est ouvertement disponible aux chercheurs^35,et d'extraire l'information faciale, qui peut être utilisé pour inférer des informations relatives au sentiment ou au contenu émotionnel. Souvent dans les expressions faciales diminuent pendant que l'épuisement de dopamine peut par la suite avoir comme conséquence le tonus bas de muscle. Ici, le processus Gamma peut également être utilisé pour déterminer les zones du visage qui sont les plus actives au cours d'une tâche donnée, ou pour sonder le contenu émotionnel en vérifiant les transitions de zone à travers les émotions. La figure 13 montre un exemple de telles analyses à l'aide de la vidéo du visage d'un participant pendant les tâches 16 et 17. Les 70 points utilisés pour capturer les micro-mouvements du visage sont placés en correspondance avec les zones de nerfs trigéninaux connues V1 (29), V2 (14), V3 (27)⁸ (figure 13A) pour évaluer, par exemple, dans ce cas, quelle zone change au maximum lorsque passant d'un visage neutre à un sourire. Ce type d'analyse peut être systématiquement utilisé pour sonder d'autres aspects non moteurs de la DP, y compris la dépression et la communication sociale en général.

Pour compenser le zoom incertain de la caméra, le mouvement humain naturel et la taille réelle du visage, nous normalisons le visage de la manière suivante : en supposant que la caméra est stationnaire, nous cartographions chaque face à un « visage unitaire » avec une variance de l'unité. Pour chaque image de la vidéo, nous normalisons chaque point x' x ' x ' , y' y- ' , et l'échelle de chaque coordonnées par la variance du masque global pour le cadre donné, pour atteindre la variance de l'unité pour chaque masque. Nous traitons ensuite chaque point de la série chronologique des visages comme des déviations par rapport au masque précédent, car nous supposons que le visage ne se déforme pas plastiquement pendant l'enregistrement. Il en résulte une série de 70 canaux de coordonnées de position (figure 13B). Les fluctuations de l'amplitude de vitesse extraites des flux de position et de vitesse donnant une augmentation à ces séries chronologiques sont converties en MMS et en entrée dans le processus Gamma, révélant ainsi les pDF et leurs changements avec les transitions émotionnelles (Figure 13C). Par exemple, la transition d'une expression neutre à un sourire semble imperceptible dans la figure 13B, mais les changements stochastiques révèlent la zone V2 comme la plus sensible, changeant au maximum le PDF.

Figure 13 : Analyses de sentiment à partir de données vidéo capturées à l'aide d'OpenPose. (A) Zones faciales selon le nerf trigeminal qui porte des fibres afferentes somatiques générales (GSA). Ces fibres intérifient la peau du visage via des divisions ophtalmiques (V1), maxillaires (V2) et mandibulaires (V3) utilisées ici pour étudier les transitions entre les expressions faciales (neutre vs sourire). (B) À l'aide de quelques minutes de vidéo capturée avec des caméras vidéo disponibles dans le commerce, il est possible d'extraire des informations sur le visage avec OpenPose et de rendre les 70 points sur le visage selon les zones V1, V2, V3 (codes de couleur comme dans le panneau A). Les MMS de ces séries chronologiques sont ensuite saisis à un processus Gamma et l'échelle et la forme des paramètres Gamma empiriquement estimés pour chaque condition. (C) Les analyses révèlent que la zone V2 est dans ce cas maximalement affectée par la transition du neutre au sourire, pour cette personne en particulier, comme le changement en PDF est le plus important. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Figure 14 : Intégration des signaux biophysiques numériques provenant de plusieurs couches du système nerveux à l'aide de graphiques pondérés non dirigés et de méthodes théoriques d'information. Connectivité réseau d'informations mutuelles paire-sage entre tous les signaux EEG, mouvement (magnétomètre) et EKG. (A) Mesure de connectivité du participant en bonne santé représentant pendant les trois tâches de marche - commande de tâche 13 (gauche), tâche 14 placement spontané de métronome (au milieu), et tâche 15 instruit la respiration rythmée (droite). Chaque nœud représente le signal d'un seul capteur; la couleur de la ligne représente le niveau de MI, où la couleur plus vive indique une connectivité plus élevée; la couleur du nœud représente l'IM moyen du signal de ce capteur avec tous les autres capteurs. L'échelle de couleur est réglé pour être le même pour toutes les tâches et tous les participants et est arbitrairement réglé pour avoir la couleur la plus brillante pour la valeur moyenne de MI à travers toutes les tâches et les participants, et d'avoir la couleur la plus foncée pour la valeur MINIMALE MI à travers toutes les tâches et participant s. La connectivité du participant en bonne santé montre la connexion la plus forte entre le cerveau et les nœuds du corps. (B) PWP avec la mesure de connectivité UPDRS 16, avec la même disposition schématique que dans le panneau A, montre moins de densité dans sa connectivité que le réseau du participant en bonne santé. (C) PWP avec la mesure de connectivité UPDRS 44, avec la même disposition schématique que dans le panneau A, montre le modèle de connectivité le plus clair à travers le cerveau et le corps. Veuillez cliquer ici pour voir une version plus grande de ce chiffre.

Nous vérifions ensuite la quantité d'informations transmises par ces biorythmes. À cette fin, nous utilisons l'approche théorique de l'information développée par Shannon¹⁹, en utilisant l'information mutuelle (MI) entre les signaux de chaque paire de capteurs (c.-à-d., capteur EEG, capteur de mouvement, capteur ECG). À cette fin, nous avons obtenu les amplitudes MMS de chaque type de forme d'onde.

L'IM entre deux capteurs évalue le niveau d'incertitude réduit dans le signal d'un capteur en introduisant les informations du signal de l'autre capteur; lorsque MI est élevé, cela implique que les deux signaux sont très connectés, et quand il est faible, cela implique que les deux signaux sont pour la plupart indépendants. Plus précisément, MI est calculé comme:

où est la valeur histogramme normalisée de la distribution des valeurs pour le signal X, et est la valeur histogramme normalisée de la distribution conjointe des valeurs pour le signal X et Y. Les bacs d'échantillonnage ont été réglés à l'augmentation de 0,05, allant de 0,5 à la valeur maximale de l'amplitude. Les détails sur la dérivation de cette formule peuvent être trouvés dans de nombreux documents sur la théorie de l'information avec application sur les analyses cliniques^20,21.

Dans l'ensemble, le participant en bonne santé a montré un réseau plus connecté au cours des trois tâches de marche, tandis que les participants patients avaient une connexion clairsemée, comme le montre la figure 13. Non seulement la transmission de l'information à travers le réseau, par laquelle l'information mutuelle a été dérivée de biorythmes auto-sensés, est beaucoup plus faible dans les PPW; plus important encore, il existe des différences fondamentales dans les modèles de transmission de l'IM entre les conditions, qui varient d'un patient à l'autre. Ici, nous pouvons utiliser davantage les mesures de connectivité des analyses de réseau pour résumer les caractéristiques topologiques de ces réseaux en évolution et, à ce titre, fournir des index supplémentaires de la capacité d'entraînement physique, reflétant ainsi les niveaux de communication entre le cerveau, le corps et le cœur lorsque l'entraînement physique lié au métronome se produit par rapport à quand il n'est pas.

Discussion

Ce travail introduit un nouveau protocole qui permet l'intégration des tests cliniques traditionnels avec les données numériques provenant de la production de signaux biophysiques par les systèmes nerveux que la personne effectue de tels tests. Nous introduisons l'utilisation de SPIBA et du MMS comme plate-forme unificatrice pour combiner des types disparates de données telles que des scores discrets provenant de méthodes d'observation au crayon et au papier et des données numériques continues provenant de capteurs biophysiques. Les méthodes sont illustrées à l'aide d'une cohorte de PWP et de contrôles correspondant à l'âge et au sexe, avec un contrôle supplémentaire pour les jeunes comme référence saine idéale pour la comparaison. Nous montrons que les tests cliniques traditionnels (p. ex., ceux qui peuvent faire partie du MoCA et du MDS-UPDRS) peuvent être utilisés pour classer la cohorte et extraire automatiquement, à partir de la variabilité inhérente des scores du groupe, des informations qui stratifient les données dans le royaume selon les niveaux cliniquement définis de sévérité. Ces niveaux s'alignent bien avec les niveaux de MDS-UPDRS clinique et les performances cognitives/mémoire de test. À une autre couche de mise en œuvre, nous examinons alors les biorythmes des systèmes nerveux exploités à partir du SNC, du PNS et des couches ANS, caractérisant ainsi différents niveaux d'autonomie et de contrôle. Nous fournissons des données d'échantillon et des signatures stochastiques dérivées de ces données, examinées par l'optique des critères cliniques. Dans une telle approche, nous pouvons différencier les patients des contrôles sains ; et par les biorythmes numériques, différencient au sein du PWP, selon leurs niveaux de gravité cliniquement définis.

En alignant les données numériques biophysiques avec les critères cliniques de cette façon, nous fournissons un ensemble interprétable de critères qui peuvent suivre plus dynamiquement les changements individualisés dans les résultats. Nous reprenons ces nouvelles mesures de résultats dynamiques biomarqueurs numériques, parce qu'ils sont basés sur des données numériques, mais ils fournissent des résultats interprétables selon des critères cliniques bien établis et validés. Ils sont dérivés de la série chronologique des processus du système nerveux, et ils capturent la nature dynamique de ces. En particulier, nous sommes en mesure d'utiliser à la fois des critères moteurs et non moteurs. En tant que tel, nous pouvons commencer à quantifier les aspects non-moteurs de la qui sont maintenant connus pour précéder la détérioration des symptômes moteurs qui ont traditionnellement défini le trouble jusqu'à présent. Par exemple, des analyses faciales telles que celles présentées ici pourraient être utilisées pour examiner les micro-gestes spontanés du visage pendant le sommeil paradoxal afin de construire un répertoire de ceux qui pourraient prévoir la détérioration des activités motrices. De même, nous pourrions utiliser ces méthodes pour examiner les niveaux de douleur pendant les activités quotidiennes et évaluer leur potentiel est en corrélation avec les activités pendant le temps de sommeil paradoxal. Ceci est important, parce que le sommeil paradoxal et la dysrégulation de la douleur sont connus pour précéder les problèmes moteurs plus tard définir le niveau de gravité de La DP^5,6,7. Utilisant notre numérisation des diverses tâches cliniques traditionnelles, d'autres activités non-motrices incorporées dans les tâches cliniques utilisées pour sonder les capacités cognitives et de mémoire ont été caractérisées ici, et des index de ces activités cartographiés aux symptômes moteurs. Ces méthodes sont susceptibles de relier la recherche fondamentale et les pratiques cliniques dans la maladie de Parkinson. Ils peuvent également être étendus à d'autres troubles du système nerveux.

Outre la sortie motrice du visage, pendant le sommeil paradoxal, nous pouvons examiner les gestes faciaux pendant les situations sociales naturelles dans le cadre de l'auto-détection ou la réafference kinesthésique pour évaluer les niveaux de rétroaction réafferent le cerveau du patient obtient le plus probablement. Ici, malgré les différences très subtiles dans les micro-gestes à travers les zones faciales correspondant aux régions afferenelles trigéninales V1, V2, V3, il était possible de repérer dans le participant représentatif, quelle région du visage a décalé au maximum le signatures stochastiques lors de la transition entre des états neutres et naturellement souriants. Ceci suggère que l'utilisation du SPIBA et du MMS, nous serons en mesure d'évaluer d'autres aspects non moteurs (sensoriels) de la MP liés aux difficultés avec l'entrée sensorielle des canaux kinesthésiques-touch. Ceux-ci se sont avérés problématiques dans La DP, même pendant les premiers stades du désordre²⁴. Parce que sensoriel et moteur vont de pair, cette information pourrait nous aider à prévoir des problèmes moteurs plus évidents surgissant plus tard dans la progression de ce trouble^1,7. Nous postulons que ces canaux kinesthésiques le long des zones trigéminales du visage peuvent également nous aider à dissocier différents types de dysrégulation de la douleur, y compris ceux liés aux altérations du sommeil^5,6.

Les méthodes actuelles fournissent une nouvelle façon d'examiner les signaux biophysiques obtenus à partir des systèmes nerveux central, périphérique et autonome en tandem, dans des conditions différentes nécessitant différentes compétences cognitives et différents niveaux d'autonomie et contrôle neuromoteur. En utilisant le cadre SPIBA, où des analyses stochastiques et des analyses de réseau paire-sage sont appliquées sur les données MMS normalisées, il est également possible de caractériser objectivement les activités cognitives. Les quinze tâches qui ont été utilisées dans cette expérience exigent différents types de compétences cognitives (p. ex., compétences visuo-constructionnelles, mémoire visuelle, compétences de balayage perceptuel) et différents niveaux de contrôle cognitif (p. ex., rythmer délibérément le pointage vitesse, le rythme de la respiration comme indiqué). Pour cette raison, la stochasticité et les modèles de connectivité de la transmission d'information CNS-PNS-ANS des signaux biophysiques exposés au cours de ces tâches, peuvent être utilisés pour caractériser différents niveaux de charges cognitives et leur impact sur la production motrice.

Bien que nous soulignions les avantages de nos nouvelles méthodes et protocoles d'analyse, nous soulignons également les mises en garde et les limites pratiques qui devraient être prises en considération lors de l'adoption de notre plate-forme d'enregistrement pour la collecte de données synchrones. C'est parce que dans cette configuration, il existe plusieurs types de logiciels d'enregistrement en streaming sur un seul ordinateur à des fins de synchronisation, nécessitant la puissance de calcul de l'ordinateur pour être élevé, ou bien on pourrait encourir la perte de données, le gel de l'ordinateur et / ou l'excès bruit. Dans la conception actuelle, deux logiciels de streaming (EEG, et la capture de mouvement) et LSL ont été exécutés sur un seul ordinateur. En tant que tel, nous avons dû être conscients de la surcharge de traitement et le gel possible de l'ordinateur. C'est l'une des raisons pour lesquelles nous avons utilisé l'un des canaux EEG pour extraire les signaux ECG. Les ordinateurs avec une capacité de mémoire plus élevée et des processeurs plus rapides peuvent être en mesure de gérer un logiciel ECG séparé simultanément en streaming avec l'EEG et la grille de capteurs de la cinématique. Ces questions sont de nature pratique et indépendantes des méthodes analytiques (SPIBA) et des types de données standard (MMS) que nous offrons. Pourtant, nous croyons qu'il est important d'alerter l'utilisateur final de la nécessité d'évaluer la puissance de calcul avant de concevoir le protocole de co-enregistrement des données à partir de plusieurs flux.

Une autre mise en garde que nous soulignons est que, les 15 tâches illustrées dans le protocole sont un sous-ensemble de ce qui peut être utilisé pour développer des biomarqueurs numériques dynamiques. Aux fins du présent document, nous nous sommes limités à quelques tâches en raison de la contrainte de l'espace, et avons choisi ceux qui impliquaient différents niveaux de contrôle et de mouvement corporel, et en effet nous pouvons ajouter d'autres tâches non incluses dans ce document. Notre objectif est de tirer un sous-ensemble plus petit de tâches qui exigeraient moins de temps et d'efforts. En fait, à partir de notre laboratoire, les tâches de pointage (tâches 10 à 12) sont un ensemble de tâches que nous avons trouvées comme un moyen efficace et efficace de caractériser les signatures stochastiques des biorythmes variées par différents niveaux de contrôle volontaire et de troubles neurologiques, y compris la DP. ²⁴ Ans, états-unis ^{, 30}.

Les résultats représentatifs présentés dans cette étude sont un petit sous-ensemble de ce qui peut être fait avec les ensembles de données MMS dérivés des formes d'ondes biocapteurs et de la légende de mouvement des caméras, à l'aide des méthodes SPIBA. À des fins d'illustration, nous avons examiné le MMS en amplitude et nous nous sommes concentrés sur les fluctuations de l'amplitude linéaire de vitesse dérivée du COM de la personne. Le COM est un signal sommaire de la grille des 17 capteurs corporels que nous avons co-enregistré. Cependant, nous pourrions étendre les analyses à d'autres paramètres de rotation et à d'autres variables cinétiques (p. ex., forces et pression) qui génèrent des séries chronologiques de paramètres fluctuants (p. ex., comme nous l'avons fait avec les données de visage). En outre, en raison de la contrainte d'espace, nous avons seulement illustré l'analyse des données d'EEG basées sur ses informations d'amplitude de cuir chevelu, mais nous pouvons également appliquer ces analyses aux données dérivées de l'espace source³¹. Pour tous les modes de données, nous pourrions également examiner la stochasticité des temps entre les pics (au lieu de l'amplitude de pointe), qui génèrent également des séries chronologiques. D'autres séries chronologiques de paramètres peuvent être dérivées de ces formes d'ondes, et leur MMS peut être utilisé pour déterminer la cohésion et la connectivité du réseau qui a été construit^32,33,34. En outre, ces analyses peuvent également être étendues au domaine de fréquence³⁴. En plus de l'analyse du réseau d'information mutuelle, nous aurions pu nous concentrer sur d'autres caractéristiques topologiques du réseau afin de différencier les PWP et les contrôles et de stratifier PWP. Aux fins du présent document, nous nous concentrons sur l'utilité de ces analyses en tant qu'outil, mais grâce à ce type de caractérisation, nous acquerrons des connaissances pour fournir des interprétations cliniquement éclairées des données numériques que ces outils d'analyse fournissent.

Les méthodes actuelles décrites dans cette étude servent à introduire certaines des nombreuses façons possibles que sIPA et le MMS peuvent être appliqués à l'intégration clinique et numérique des données. Nous offrons cette plate-forme unificatrice, ce type de données standardisé et un protocole expérimental dans l'espoir d'éclairer enfin les données numériques des critères cliniques, tout en renforçant la précision des données numériques jusqu'aux méthodes traditionnelles de crayon et de papier. Une telle amélioration permettra un suivi plus précis du changement de symptôme en réponse au traitement, 2) améliorer la compréhension de la progression naturelle de la au fil du temps, et 3) faciliter la stratification de la présentation des symptômes de la DP (qui peut dicter une clinique unique recommandations pour chaque sous-groupe). En tant que tel, nous espérons appliquer ces méthodes à la recherche plus approfondie dans la DP, mais aussi voir l'utilité dans l'application clinique ainsi. À l'aide d'appareils de qualité commerciale tels que les téléphones mobiles, des données biophysiques peuvent être obtenues pour effectuer les analyses que nous avons illustrées dans cet article. Actuellement, il ya des efforts dans la collecte de ces données numériques à plus grande échelle tels que l'étude de l'application mPower de l'Université de Rochester (https://parkinsonmpower.org) et Kaggle. En effet, à l'aide de ces dépôts de données en libre accès, nous avons pu stratifier les personnes âgées de la et du vieillissement normal à partir des données d'accéléromètre obtenues à partir de téléphones mobiles, et de classer automatiquement les activités qui sont intégrées dans les tests cliniques présentés ici ³⁵.

Comme prochaine étape, nous visons à recueillir plus de données à partir d'un plus large éventail de population de PWP et leurs participants de contrôle appariés et les enregistrer à différents moments pour être en mesure d'effectuer une analyse transversale et longitudinale en utilisant nos méthodes. Nous prévoyons que ces données numériques recueillies offriraient beaucoup plus que la somme de leurs parties, et vraiment réaliser les principes de la médecine de précision en neurologie et en psychiatrie.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Enobio 32	NE Neuroelectrics	NE006WF	système de capteur électrophysiologique portable et sans fil pour l’enregistrement de l’EEG.
Stylo encreur	Wacom	KP1302	stylet
tablette Intuos Pro	Wacom	PTH451	tablette
Lab Stream Layer System	n/a	n/a	logiciel open source pour synchroniser différents appareils
Microphone	Zaffiro	B07BDFP6XC	microphone d’ordinateur
MovAlyzeR	Neuroscript	Version 6.1.0.0.	logiciel de sous-titrage de mouvement de stylet
MTw Awinda suivi de mouvement sans fil	Xsens	Système de capture de mouvement	MTw Awinda
MVN Analyze	Xsens	Version 2019	Logiciel de suivi de mouvement
NIC 2.0	NE Neuroelectrics	NE001SW2	Neuroelectrics Instrument Controller (NIC) Logiciel de streaming EEG
OpenPose	n/a	n/a	logiciel d’apprentissage automatique open source pour extraire des informations faciales