Article de méthode

Modèle d'appendicectomie de Murine de cancer colorectal associé de colite chronique par localisation précise du patch caecal

DOI :

10.3791/59921

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24 août 2019

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1Department of General Surgery, The First Affiliated Hospital, Xi'an Jiaotong University, 2Institute of Medical Research, Northwestern Polytechnical University, 3School of Life Sciences, Northwestern Polytechnical University, 4Department of Medicine, Xi'an Jiaotong University, 5Princess Margaret Cancer Center, University of Health Network, 6Department of Pathology, Nanjing Medical University

Dans cet article

Résumé

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Le protocole présenté décrit un déplacement chirurgical facile de l'appendice (patch caecal) dans une souris suivie de l'induction du cancer colorectal associé à la maladie intestinale inflammatoire. Ce modèle d'appendicectomie de murine permet d'investigation du rôle biologique de l'appendice dans la pathogénie de la maladie gastro-intestinale humaine.

Résumé

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L'appendice humain a été récemment impliqué pour jouer des rôles biologiques importants dans la pathogénie de diverses maladies complexes, telles que le cancer colorectal, la maladie inflammatoire de l'intestin, et la maladie de Parkinson. Pour étudier la fonction de l'appendice, un modèle d'appendicectomie murine associé à la maladie intestinale a été établi et son protocole étape par étape est décrit ici. Ce rapport introduit un protocole facile pour l'enlèvement de correction caecal chez les souris suivi de l'induction chimique du cancer côlorectal cancéral cancéral chronique de colite-associé utilisant une combinaison de sodium de sulfate de dextran (DSS) et d'azoxymethane (AOM). Les cellules spécifiques d'IgA et la concentration d'IgA ont été sensiblement réduites sur le déplacement du patch caecal dans les souris mâles de C57BL/6 comparées à ceux dans le groupe de faux. L'administration simultanée de 2 % du MAS et de l'AOM a entraîné la survie de près de 80 % de souris dans les groupes fictifs et appendicectomie s'ils n'ont pas subi de perte de poids corporelle importante. Les résultats histologiques ont confirmé l'inflammation de colon et différents degrés d'adénocarcinome. Ce modèle peut être utilisé pour l'étude du rôle fonctionnel de l'appendice dans le maintien de l'homéostasie du microbiote intestinal et de la pathogénie de la colite intestinale et des tumeurs malignes, ainsi que pour le développement potentiel de thérapies de ciblage médicamenteux.

Introduction

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L'appendicectomie clinique est une procédure chirurgicale standard impliquant l'ablation de l'appendice principalement due à une inflammation (par exemple, l'appendicite)1,2,3. Cependant, la fonction biologique de l'appendice humain vermiforme reste controversée4,5,6. L'appendice a été considéré comme un vestige vestigial projetant du cecum dans le grand intestin. Jusqu'à récemment, des études évolutives, immunologiques, morphologiques et microbiologiques ont suggéré que l'appendice puisse posséder des fonctions distinctes. Ces rôles comprennent la production d'immunoglobines (p. ex. IgA et IgG), une variété de cellules B et de lymphocytes T critiques pour les réponses immunitaires adaptatives dans les tissus lymphoïdes associés à l'intestin (GALT), et la reconstitution des grandes intestins avec des microbiotes commensals 6 Annonces , 7 Annonces , 8 Annonces , 9 (en) , 10 Ans et plus , 11 Ans, états-unis ( , 12.

Les études épidémiologiques cliniques des patients présentant l'appendectomy antérieur ou l'appendicite aigue ont également indiqué ses rôles potentiels dans la pathogénie des maladies humaines, telles que la maladie inflammatoire d'entrailles (IBD), le cancer côlorectal, et non-gastro-intestinal (p. ex., la maladie de Parkinson et les maladies cardiovasculaires)13,14,15,16,17,18. Par exemple, une vaste étude de cohorte de population asiatique avec 75 979 patients appendicectomie a récemment montré une association significative entre l'appendicectomie et le développement subséquent du cancer colorectal, l'une des tumeurs malignes les plus courantes avec une incidence élevée et mortalité14,19. En conséquence, l'établissement d'un modèle approprié d'appendicectomie animale qui ressemble à un humain sera utile pour étudier les fonctions biologiques et les mécanismes moléculaires de l'appendice dans la pathogénie de la maladie.

De nombreux mammifères possèdent un organe appendice ou appendice, y compris les primates, les lagomorphes (p. ex. lapins), certains rongeurs et les marsupiaux20. Pour les petits animaux de laboratoire et couramment utilisés, le lapin possède l'appendice vermiforme morphologiquement ressemblant à l'humain21,22, mais GALT chez le lapin est extrêmement grande par rapport à celle de l'homme, puisque la majorité des Les tissus lymphoïdes sont également trouvés dans les taches de Peyer situées dans les petits et grands intestins21. En outre, le lapin montre une structure folliculaire lymphoïde différente, la distribution des lymphocytes T, et la densité d'immunoglobuline de l'homme, ce qui rend l'étude de leurs appendices inapproprié21.

Les souris sont le modèle animal le plus couramment utilisé pour étudier la pathophysiologie humaine et tester les différents therapuetics existants et nouveaux23,24,25. Le grand amas lymphoïde blanc simple à l'apex du caecum chez les souris, connu sous le nom de patch caecal, est pensé pour effectuer des fonctions semblables à l'appendice humain26,27,28. Pourtant, il est pratiquement difficile de séparer le patch caecal du caecum chez la souris. Jusqu'à présent, les procédures chirurgicales courantes pour induire l'appendicite dans un modèle de souris impliquent une incision relativement grande (par exemple, 1-2 cm) à travers la paroi abdominale pour accéder à l'ensemble du caecum (Tableau supplémentaire 1)29, 30,31,32,33,34,35,36.

Ici, pour produire un modèle d'appendicectomie lié à la maladie gastro-intestinale, ce rapport présente un protocole chirurgical facile pour le déplacement caecal de correction chez les souris. Ceci est suivi par l'administration combinée de l'agent génotoxique AOM et de l'agent pro-inflammatoire DSS pour l'induction du cancer colorectal colite-associé semblable à celui vu chez l'homme. Il a été démontré que les MII sont un facteur de risque de cancer intestinal37,38. La combinaison du cancer colorectal chronique associé à la colite aété e,b. a été bien établie, et les lecteurs peuvent se référer à Neufert et coll., et thaker et coll. pour des procédures détaillées39,40. Ce modèle d'appendicectomie murine reproductible et rapide peut être utilisé pour étudier l'inflammation intestinale appendice-modulée et le microbiote du côlon, en particulier dans le développement et la progression de la MII et du cancer colorectal.

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Protocole

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Toutes les procédures relatives aux animaux ont été approuvées par le Comité institutionnel de soins et d'utilisation des animaux de l'Université Xi'an Jiaotong (No. XJTULAC2019-1023).

1. Appendectomie de souris

  1. Maison 8-10 semaines-vieux C57BL/6 souris mâles dans un environnement certifié spécifique-pathogène libre (SPF) pendant 1 semaine avant la chirurgie.
  2. Préparer les instruments chirurgicaux stériles suivants : une paire de micro-ciseaux, une paire de micro-forceps, deux tailles (4-0 et 8-0) de sutures stériles non absorbables, un stylo de coagulation électrique avec porte-aiguille, 75% d'alcool médical, gommage à base d'iode ( par exemple, l'entoiodine) et un paquet de cotons-tiges stériles.
  3. Remplissez une seringue de 10 ml de solution physiologique préréchauffée de 0,9 % pour la chasse d'eau abdominale et l'hydratation pendant la chirurgie.
  4. Anesthésiez une souris non à jeun intrapéritonement (i.p.) avec 1 % de pentobarbital de sodium à une dose de 100 mg/kg. Vérifiez la profondeur de l'anesthésie par l'absence de réponse aux réflexes de pédale.
    REMARQUE : Une seule dose anesthésique est administrée pour assurer un effet sédatif complet chez la souris. Dans le cas d'interventions courtes, 50 mg/kg de pentobarbital de sodium i.p. peuvent suffire.
  5. Raser doucement les poils abdominaux à l'gêne avec un rasage électrique.
  6. Poser la souris sur le coussin chauffant pour prévenir l'hypothermie.
  7. Fixez la souris sur une plate-forme en position de supine en plaçant quatre bandes de ruban adhésif médical sur les membres pour empêcher le mouvement postural pendant la chirurgie.
  8. Touchez doucement tout l'abdomen pour trouver la sensation d'une bosse.
    REMARQUE : Dans la plupart des cas, le sentiment d'une bosse indique toujours la position exacte du caecum. Pour éviter d'éventuels dommages au reste de l'intestin, cette prélocalisation du caecum avant l'incision abdominale est importante.
  9. Couvrir d'un drapé stérile et désinfecter la zone rasée de l'abdomen en appliquant des gommages chirurgicaux en alternance de solution à base d'iode et 75% d'alcool. Répétez le processus 2x.
  10. Faire une incision longitudinale allant de 0,5 à 1,0 cm à la ligne médiane de l'abdomen.
  11. Selon l'emplacement prédéterminé du caecum, atteindre le caecum et tériser doucement (1 cm) pour identifier le patch caecal. Utilisez une solution saline stérile et préchauffée de pH physiologique pour hydrater l'intestin.
    REMARQUE : Le patch caecal d'une souris fait partie du caecum et se caractérise par la présence de follicules ovoïdes blancs à la surface.
  12. Pour prévenir les complications potentielles du saignement et de l'infection postopératoires, ligate les vaisseaux sanguins mésentériques du caecum en utilisant le 8-0 suture. Hydratez le caecum avec de la saline stérile.
  13. Marquez la région de résection en utilisant la suture 4-0 avec une boucle ouverte près de l'apex du caecum au côlon proximal.
    REMARQUE : Le marquage du caecum avec une boucle ouverte empêche également la fuite de contenu caecal de la coupe.
  14. Coupez le patch caecal au-dessous de la résection marquée à l'aide de micro-ciseaux et éliminez la teneur caecal résiduelle avec des cotons-tiges médicaux. Ensuite, désinfectez le moignon de caecum avec un gommage à base d'iode.
  15. Fermer la souche avec la suture en cours d'exécution à l'aide du 8-0 suture.
  16. Retirez soigneusement la boucle de fil 4-0 précédemment utilisée pour marquer la résection à la souche du caecum.
  17. Stériliser la position suture avec le gommage à base d'iode. Réhydratez le site chirurgical avec salin encore.
  18. Fermer la couche de musculature avec la suture en cours d'exécution en utilisant 8-0 fil de suture.
  19. Fermez les couches de peau à l'aide de sutures interrompues avec 4-0 fil de suture.
  20. Désinfecter la coupe chirurgicale 2x avec gommage à base d'iode, puis retirer l'iode à l'aide de 75% d'alcool médical.
  21. Retournez doucement la souris en arrière, sous-cutanée (s.c.) injecter 0,1 mg/kg de poids corporel de buprénorphine et 0,4 ml de salin physiologique et laisser la souris reposer sur le coussin chauffant jusqu'à ce qu'elle revienne à la conscience.
  22. Remettre la souris dans la cage stérile et surveiller de près les signes de douleur pendant 3 jours après la chirurgie pour assurer la récupération.
    REMARQUE : L'application postopératoire de la buprénorphine de 0,05 mg/kg peut être nécessaire pour soulager la douleur de la souris individuelle. Permettre aux souris de récupérer pendant 7 jours après la chirurgie pour une nouvelle induction du cancer colorectal associé à la colite.

2. Induction du cancer colorectal chronique associé à la colite avec AOM et DSS

REMARQUE : Effectuez cette procédure 7 jours après l'appendicectomie.

  1. Préparer la solution de stock AOM en dissolvant 25 mg d'AOM dans 2,5 ml de salin stérile de 0,9 % à une concentration de 10 mg/mL.
    REMARQUE : L'AOM est sensible à la lumière.
    1. Aliquot 2,5 ml de solution de bouillon AOM préparée en tubes de verre de 5 ml enveloppés de papier d'aluminium et entreposer à -20 oC à chaque fois lors de l'utilisation.
    2. Décongeler un aliquot d'AOM une fois et le diluer à une concentration de 1 mg/mL avec 0,9% salin stérile (ratio 1:10).
      CAUTION: AOM est extrêmement cancérogène; par conséquent, effectuer toute la procédure de préparation dans une hotte de fumée.
  2. Dissoudre 4 g de poudre DSS dans 200 ml d'eau autoclaved pour préparer une solution DSS de 2 % (w/v).
    REMARQUE : La concentration de MAS peut varier en fonction de la souche de la souris, du sexe et du cycle d'induction; 3% DSS peut être utilisé pour d'autres souches de souris.
  3. Administrer simultanément l'AOM/DSS fraîchement préparé aux souris. Pour ce faire, suivez les étapes ci-dessous.
    1. Injectez par voie intrapéritone 0,01 mL/g de solution de travail AOM fraîchement préparée pour chaque souris et remplacez l'eau autoclaved par une solution DSS de 2 % pendant 5 jours ad libitum.
      REMARQUE : Chaque cage contient cinq souris ; vérifiez régulièrement le biberon du MAS pour s'assurer qu'il n'y a pas de précipitation pendant la période de traitement.
    2. Poids et surveillez de près chaque souris tous les jours.
      REMARQUE : Pendant l'administration, euthanasiez des souris avec jusqu'à 20% de perte de poids comparée à son poids initial ou aux signes du groupe, du louche, de l'hypothermie, et de l'activité pauvre.
  4. Fournir une bouteille fraîche d'eau autoclaved le jour 6 après l'administration de l'OMA/DSS jusqu'au jour 21 (figure 1B).
    REMARQUE : Il s'agit d'un cycle complet comprenant 21 jours.
  5. Répétez les étapes 2.3-2.4 pour deux cycles supplémentaires et sacrifiez les souris le jour 70.

3. Évaluation de l'inflammation et de la tumeur du côlon (70 jours après l'administration de l'OMA)

  1. Sacrifiez les souris par inhalation de CO2 à un taux de remplissage de 10% dans la chambre d'euthanasie suivie d'une luxation cervicale.
  2. Récoltez le côlon entier au-dessus de la jonction iléo-colique à l'anus.
  3. Exposer le côté lumen en ouvrant le côlon longitudinalement. Couper le côlon entier en morceaux de 10 cm de long et fixer le tissu du côlon en 10% de formaline pendant 72 h pour l'hématoxylin et l'éosine (H et E) coloration.

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Résultats

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Établissement du modèle d'appendicectomie murine

Ce modèle d'appendicectomie murine du cancer colorectal associé à la colite chronique peut être généré en suivant les étapes chirurgicales et d'induction séquentielles comme illustré dans la figure 1. Les positions les plus fréquentes de caecum sont dans la fossa iliaque gauche et droite suivie par la ligne médiane de l'abdomen (Figure 2). Le taux réussi de prélocalisat...

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Discussion

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Un modèle d'appendicectomie de murine du cancer côlorectal colite-associé a été obtenu utilisant des étapes chirurgicales avec un taux de survie élevé chez les souris. Dans la plupart des cas, puisque le caecum était placé sous la paroi abdominale (tableausupplémentaire 1, tableau supplémentaire 2et figure 2), il était difficile de préjuger de son emplacement sans laparotomie. Dans ce protocole chirurgical, une étape facile de toucher la bosse a été introduite, et l'évaluati...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs n'ont rien à révéler.

Remerciements

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Ce travail est en partie soutenu par les Fonds de recherche fondamentale de l'Université centrale (G2018KY0302), le Fonds de développement de la recherche fondamentale universitaire (KT00062), la National Natural Science Foundation of China (81870380) et le Prix de recherche clinique de la Premier hôpital affilié de l'Université Xi'an Jiaotong en Chine (NO. XJTU1AF-CRF-2015-029). Les auteurs remercient le Dr Chengxin Shi pour ses suggestions techniques au cours de la phase d'exploration précoce du modèle d'appendicectomie murine, ainsi que le pathologiste Dr. Xi Liu pour l'évaluation des résultats de coloration de H et E de la colite et des tumeurs côlorectaux. Y.L. a effectué la démonstration de chirurgie, a fait l'analyse de données, et a écrit le projet du manuscrit ; J.L., G.L., Z.P. et Y.M. ont participé à la préparation chirurgicale, aux collections de tissus et à la production vidéo; M.Z. a effectué la cytométrie de flux et ELISA; Q.W. et H.X. ont fourni le soutien technique de la production d'un modèle murine cliniquement pertinent; R.X.Z. a conçu l'étude, supervisé la recherche, écrit et prouvé le manuscrit; J.S. a examiné le manuscrit.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Azoxyméthane (AOM)Sigma-Aldrich, Inc.A5486
Sulfate de dextran Sel de sodium (DSS)MP Biomedicals,Inc.160110
EntoiodineShanghai likon high technology disinfection co. LTD310102
pied à coulisse numériqueNingbo yuanneng trading co. LTD4859263
4-0 Sutures en soieYuanlikang co. LTD20172650032
8-0 Sutures ProleneYuanlikang co. LTD20172650032
Stylo de coagulation électriqueChuang mei medical equipment co. LTD28221777292
seringue jetable 1mlShengguang medical products co. LTD3262-2014
seringue jetable 10mlShengguang medical products co. LTD3262-2014
75 % Alcool médicinalShandong anjie high-tech disinfection technology co. LTD371402AAJ008
Selde sodium de pentobarbitalSigma-Aldrich, Inc.57-33-0
Saline physiologiqueShandong qidu pharmaceutical co. LTDH37020766
Coton-tige absorbantHenan ruike medical co., LTDRK051
Instruments chirurgicaux-OphtalmicJinzhong Shanghai co. LTDWA3050

Références

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