Ce dispositif de système simple et hautement adaptable pour l’inhalation de gaz d’oxyde nitrique (NO) à haute concentration ne nécessite pas de ventilateurs mécaniques, de pression positive ou de débits de gaz élevés. Des consommables médicaux standard et un masque ajusté sont utilisés pour délivrer en toute sécurité AUCUN gaz aux sujets qui respirent spontanément.
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Article de méthode
Un nouveau système de masque d’inhalation pour délivrer des concentrations élevées de gaz d’oxyde nitrique chez les sujets respirant spontanément
Dans cet article
Résumé
Résumé
L’oxyde nitrique (NO) est administré sous forme de gaz pour inhalation afin d’induire une vasodilatation pulmonaire sélective. C’est une thérapie sûre, avec peu de risques potentiels, même si elle est administrée à forte concentration. Le gaz NO inhalé est couramment utilisé pour augmenter l’oxygénation systémique dans différentes conditions de la maladie. L’administration de fortes concentrations de NO exerce également un effet virucide in vitro. En raison de ses profils pharmacodynamiques et de sécurité favorables, de la familiarité de son utilisation par les prestataires de soins intensifs et du potentiel d’effet virucide direct, le NO est utilisé cliniquement chez les patients atteints de la maladie à coronavirus-2019 (COVID-19). Néanmoins, aucun dispositif n’est actuellement disponible pour administrer facilement du NO inhalé à des concentrations supérieures à 80 parties par million (ppm) à diverses fractions d’oxygène inspirées, sans avoir besoin d’un équipement dédié, lourd et coûteux. Le développement d’une solution fiable, sûre, peu coûteuse, légère et sans ventilateur est crucial, en particulier pour le traitement précoce des patients non intubés en dehors de l’unité de soins intensifs (USI) et dans un scénario à ressources limitées. Pour surmonter une telle barrière, un système simple pour l’administration non invasive de gaz NO jusqu’à 250 ppm a été développé à l’aide de consommables standard et d’une chambre de récupération. La méthode s’est avérée sûre et fiable pour fournir une concentration de NO spécifiée tout en limitant les niveaux de dioxyde d’azote. Cet article vise à fournir aux cliniciens et aux chercheurs les informations nécessaires sur la façon d’assembler ou d’adapter un tel système à des fins de recherche ou d’utilisation clinique dans covid-19 ou d’autres maladies dans lesquelles AUCUNE administration pourrait être bénéfique.
Introduction
AUCUNE thérapie par inhalation est régulièrement utilisée comme traitement salvateur dans plusieurs contextes cliniques1,2,3. En plus de son effet vasodilatateur pulmonaire bien connu4,le NO présente un large effet antimicrobien contre les bactéries5,les virus6et les champignons7,en particulier s’il est administré à des concentrations élevées (>100 ppm). 8 Au cours de l’éclosion de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) de 2003, le NO a montré une activité antivirale puissante in vitro et a démontré une efficacité thérapeutique chez les patients infectés par le coronavirus du SRAS (SARS-CoV)9,10. La souche de 2003 est structurellement similaire au SRAS-Cov-2, l’agent pathogène responsable de la pandémie actuelle de maladie à coronavirus-2019 (COVID-19)11. Trois essais cliniques contrôlés randomisés sont en cours chez des patients atteints de COVID-19 afin de déterminer les avantages potentiels de respirer un gaz NO à forte concentration pour améliorer les résultats12,13,14. Dans une quatrième étude en cours, l’inhalation prophylactique de fortes concentrations de NO est étudiée à titre préventif contre le développement de la COVID-19 chez les prestataires de soins de santé exposés à des patients séropositifs au SRAS-CoV-215.
Le développement d’un traitement efficace et sûr contre la COVID-19 est une priorité pour les communautés des soins de santé et scientifiques. Pour étudier l’administration de gaz NO à des doses > 80 ppm chez des patients non intubés et des travailleurs de la santé volontaires, la nécessité de développer un système non invasif sûr et fiable est devenue évidente. Cette technique vise à administrer des concentrations élevées de NO à différentes fractions d’oxygène inspiré(FiO2)à des sujets respirant spontanément. La méthodologie décrite ici est actuellement utilisée à des fins de recherche chez les patients covid-19 respirant spontanément au Massachusetts General Hospital (MGH)16,17. Conformément aux lignes directrices du comité d’éthique de la recherche sur l’humain de l’HGM, le système proposé est actuellement utilisé pour mener une série d’essais contrôlés randomisés afin d’étudier les effets suivants des concentrations élevées de gaz NO. Tout d’abord, l’effet de 160 ppm de gaz NO est à l’étude chez des sujets non intubés atteints de COVID-19 légère à modérée, admis soit au service des urgences (protocole IRB #2020P001036)14, soit en tant que patients hospitalisés (protocole IRB #2020P000786)18. Deuxièmement, le rôle du NO à forte dose est examiné pour prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 et le développement des symptômes de la COVID-19 chez les fournisseurs de soins de santé régulièrement exposés à des patients positifs au SRAS-CoV-2 (Protocole IRB # 2020P000831)19.
Cet appareil simple peut être assemblé avec des consommables standard couramment utilisés pour la thérapie respiratoire. L’appareil proposé est conçu pour délivrer de manière non invasive un mélange de GAZ NO, d’air médical et d’oxygène (O2). L’inhalation de dioxyde d’azote (NO2)est réduite au minimum pour réduire le risque de toxicité des voies respiratoires. Le seuil de sécurité no2 actuel fixé par l’American Conference of Governmental Industrial Hygienists est de 3 ppm sur une moyenne pondérée dans le temps de 8 heures, et 5 ppm est la limite d’exposition à court terme. Inversement, l’Institut national pour la sécurité et la santé au travail recommande 1 ppm comme limite d’exposition à court terme20. Compte tenu de l’intérêt croissant pour la thérapie par gaz NO à forte dose, le présent rapport fournit la description nécessaire de ce nouveau dispositif. Il explique comment assembler ses composants pour délivrer une forte concentration de NO à des fins de recherche.
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Protocole
REMARQUE: Voir le tableau des matériaux pour les matériaux nécessaires à l’assemblage du système de livraison. Des sources d’air médical, de gazO2et de GAZ NO devraient également être disponibles sur place. L’appareil a été mis au point pour être utilisé dans le cadre d’enquêtes dans des protocoles de recherche qui ont fait l’objet d’un examen rigoureux par le Comité d’examen institutionnel (CISR) local. En aucun cas, les fournisseurs ne devraient fonctionner uniquement sur la base des indications incluses dans ce manuscrit, en assemblant et en utilisant ce dispositif sans demander au préalable l’approbation réglementaire appropriée de l’établissement. À partir de l’extrémité proximale de l’appareil, assemblez les pièces dans l’ordre suivant (Figure 1).
1. Construire l’interface patient
- Prenez un masque facial de ventilation ajusté, standard et non invasif de la taille appropriée pour le sujet.
- Connectez l’orifice coudé intégré du masque à un filtre à particules à haute efficacité (filtre bactérien/viral hautement hydrophobe, classe HEPA 13) à travers le diamètre extérieur (O.D.) de 22 mm. connecteur de diamètre intérieur (I.D.) de /15 mm.
- (Facultatif) Pour faciliter le mouvement du sujet et réduire le risque de déconnexion, ajoutez un connecteur patient flexible de 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm I.D. (longueur 5 cm-6,5 cm) pour un tube endotrachéal ou trachéostomie entre l’interface du masque et le filtre HEPA.
REMARQUE: Faites tout votre possible pour éviter les fuites de l’interface du masque. L'« extrémité patient » de l’appareil pourrait également consister en un embout buccal. Un pince-nez doit être ajouté dans une telle configuration.
2. Construction de la pièce en Y et préparation de l’alimentation enO2
- Prenez un connecteur de 22 mm à 22 mm et un connecteur en Y de 15 F avec des ports de 7,6 mm. Créez les membres expiratoires et inspiratoires du circuit aux deux extrémités distales de la pièce en Y à l’intermédiaire de deux valves unidirectionnelle mâle/femelle de 22 mm à sens opposé, à faible résistance.
- Membre expiratoire : À une extrémité de la pièce en Y, placez le connecteur de valve unidirectionnelle permettant un écoulement proximal-distal uniquement (flèche pointant vers le bas).
- Membre inspiratoire : À l’autre extrémité de la pièce en Y, connectez une valve unidirectionnelle permettant un écoulement distal-proximal uniquement (flèche pointant vers le haut).
- Connectez l’extrémité proximale du Y au filtre HEPA.
- À l’aide d’un tube à gaz en vinyle standard résistant aux plis avec des adaptateurs universels aux deux extrémités, connectez la source O2 au membre inspiratoire de la pièce en Y. Choisissez un tube de longueur appropriée en tenant compte de la distance entre le patient et la source du gaz.
REMARQUE: Le connecteur en Y doit avoir un port d’échantillonnage sur le membre inspiratoire. Si ce n’est pas le cas, un connecteur droit supplémentaire avec un port d’échantillonnage doit être utilisé pour alimenter O2.
3. Construction et fixation de la chambre de récupération
- Connectez un adaptateur de connecteur flexible en caoutchouc de silicium de 22 mm x 22 mm à l’extrémité proximale d’une chambre de piégeage (diamètre interne = 60 mm, longueur interne = 53 mm, volume = 150 mL) contenant 100 g d’hydroxyde de calcium (Ca(OH)2).
- Fixez un O.D. de 15 mm x 22 mm O.D./15 mm I.D., 5 cm-6,5 cm, tube ondulé flexible à l’adaptateur en caoutchouc de silicium.
- Connectez un autre adaptateur de connecteur flexible en caoutchouc de silicium de 22 mm x 22 mm à l’extrémité distale du charognard.
- Ajoutez la chambre de récupération et l’ensemble de tubes au membre inspiratoire de la pièce en Y à l’aide d’un adaptateur en deux étapes de 15 mm à 22 mm.
4. Construction et fixation du système de réservoir de NO
- Assemblez un sac de réservoir respiratoire sans latex de 3 L et un connecteur coude de ventilateur à 90 ° sans ports (22 mm ID x 22 mm).
- Connectez l’autre extrémité du coude à l’ouverture centrale de la pièce en T de l’aérosol (orifices horizontaux 22 mm O.D., port vertical 11 mm I.D./22 mm O.D.).
- Fixez la pièce en T à l’extrémité distale de la chambre de récupération en l’avançant jusqu’à ce qu’elle s’adapte étroitement au connecteur en caoutchouc de silicium.
5. Construction du système d’alimentation en AIR NO et médical
- Construisez le système d’alimentation en gaz NO/air en fixant deux connecteurs D.O. consécutifs de 15 mm O.D. x 15 mm I.D./22 mm O.D. avec des orifices d’échantillonnage de 7,6 mm et des capuchons rabattables.
REMARQUE: Une fois les bouchons retirés, les accès d’échantillonnage fonctionneront comme des orifices d’entrée de gaz. - À l’extrémité distale du système d’alimentation en NO/air, fixez une autre valve inspiratoire unidirectionnelle (flèche pointant vers le haut).
- À l’extrémité proximale du système d’alimentation en NO/air, connectez un adaptateur en deux étapes de 15/22 mm.
- Connectez l’adaptateur proximal en deux étapes à l’entrée libre restante de la pièce en T verte du système de réservoir NO.
6. Fixez les conduites d’air et de gaz NO à l’aide d’un tube d’oxygène en vinyle standard, résistant aux plis et à lumière étoilée pour les étapes suivantes.
- Connectez l’air médical à l’port d’entrée de gaz le plus distal.
- Connectez le gaz NO d’un réservoir de NO de qualité médicale de 800 ppm (bouteilles en aluminium AQ de taille contenant 2239 L de 800 ppm de GAZ NO à température et pression standard, équilibré avec de l’azote; volume livré 2197 L) au port suivant en aval.
REMARQUE: Les tubes doivent être de longueur appropriée pour atteindre confortablement les sources de gaz. Différents réservoirs ou générateurs de NO peuvent être utilisés comme sources de gaz.
7. Utilisation chez des sujets respirant spontanément
- Réglez le débit d’air,o2et NO gazeux en fonction de la concentration deFiO2 et de NO souhaitée.
REMARQUE : Les débits recommandés pour l’administration de NO à 80, 160 ou 250 ppm sont énumérés dans le tableau 1 (applicable aux bouteilles de 800 ppm seulement). - Placez le masque moulant sur le visage du patient, de la même manière qu’une configuration d’interface de ventilation non invasive.
- Commencez la séance d’inhalation pour la durée souhaitée.
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Résultats
Un inhalothérapeute de 33 ans travaillant à l’usi de l’HGM pendant la vague d’admission à l’USI pour COVID-19 s’est porté volontaire pour recevoir NO dans le cadre de l’essai impliquant des travailleurs de la santé15,19. L’essai a testé l’efficacité de 160 ppm de NO en tant qu’agent virucide, prévenant ainsi l’apparition de maladies dans les poumons à risque de contamination virale. La première séance de prophylaxie par inhalation...
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Discussion
Compte tenu de l’intérêt croissant pour la thérapie au gaz NO chez les patients non intubés, y compris ceux atteints deCOVID-19 8,le présent rapport décrit un nouveau dispositif personnalisé et comment assembler ses composants pour délivrer du NO à des concentrations aussi élevées que 250 ppm. Le système proposé est construit à partir de consommables peu coûteux et fournit en toute sécurité une concentration reproductible de GAZ NO chez les patients respirant spontanément. La facilité d’assemblage...
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Déclarations de divulgation
L.B. reçoit un soutien salarial de K23 HL128882/NHLBI NIH en tant que chercheur principal pour ses travaux sur l’hémolyse et l’oxyde nitrique. L.B. reçoit des technologies et des dispositifs d’iNO Therapeutics LLC, Praxair Inc., Masimo Corp. L.B. reçoit une subvention d’iNO Therapeutics LLC. A.F. et L.T. ont déclaré des fonds de la Fondation allemande pour la recherche (DFG) F.I. 2429/1-1; TR1642/1-1. WMZ reçoit une subvention de NHLBI B-BIC/NCAI (#U54HL119145), et il siège au conseil consultatif scientifique de Third Pole Inc., qui a obtenu des licences de brevets sur la production de NO électrique de MGH. Tous les autres auteurs n’ont rien à déclarer.
Remerciements
Cette étude a été soutenue par la chaire Reginald Jenney Endowment à la Harvard Medical School à L.B., par L.B. Divers Funds à l’HGM et par les fonds de laboratoire du Centre d’anesthésie pour la recherche en soins intensifs du Département d’anesthésie, de soins intensifs et de médecine de la douleur de l’HGM.
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Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Connecteur coudé de ventilateur 90° ; sans ports 22 mm ID x 22 mm | OD Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| Connecteur en T d’aérosol : ports horizontaux 22 mm OD, port vertical 11 mm ID/22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| Connecteur patient flexible pour tube endotrachéal ou trachéostomie (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, longueur 5 cm à 6,5 cm) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| Air particulaire à haute efficacité (filtre bactérien/viral hautement hydrophobe, ; Filtre HEPA classe 13) (connecteur de 22 mm de diamètre intérieur/15 mm de diamètre extérieur x 22 mm de diamètre extérieur/connecteur de 15 mm de diamètre intérieur) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| Sac de réservoir respiratoire de 3 L sans latex | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| Réservoir d’oxyde nitrique 800 ppm de qualité médicale (bouteilles en aluminium de taille AQ contenant 2239 L à STP de 800 ppm de gaz NO équilibré avec de l’azote, volume 2197 L) | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| Valve unidirectionnelle 22 mm mâle/femelle (flèche pointant vers l’extrémité femelle) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 membre inspiratoire (flèche vers le haut) |
| Valve unidirectionnelle 22 mm mâle/femelle (flèche pointant vers l’extrémité mâle) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 membre expiratoire (flèche vers le bas) |
| Oxymètre de pouls portable Rad-57 avec technologie Rainbow SET | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | avec option SpMet |
| Scavenger (ID = 60 mm, longueur interne = 53 mm, volume = 150 mL) contenant 100 g d’hydroxyde de calcium | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| Connecteurs flexibles en caoutchouc de silicone 22 mm F x 22 mm F | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| Masque facial standard bien ajusté de taille | |||
| Tube d’oxygène vynil standard de qualité médicale Star Lumen avec connecteurs universels | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | Longueur variable en fonction de la distance de la source de gaz. Longueur de 2,1 m utilisée dans le protocole |
| Connecteur droit avec un port d’échantillonnage de 7,6 mm (15 mm de diamètre extérieur x 15 mm de diamètre intérieur/22 mm de diamètre extérieur) | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, États-Unis | 502041 | |
| Adaptateur à deux étapes (15 mm à 22 mm) | Airlife Auburndale, FL, USA | Connecteur en Y 1824 | |
| avec ports de 7,6 mm (22 mm à 22 mm et 15 F) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, États-Unis | 1831 |
Références
- Roberts, I. D., Fineman, J. F., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pneumologie. 52 (4), 239(1998).
- Rossaint, R., et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine. 328 (6), 399-405 (1993).
- Robinson, J. N., Banerjee, R., Landzberg, M. J., Thiet, M. P. Inhaled nitric oxide therapy in pregnancy complicated by pulmonary hypertension. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 180 (4), 1045-1046 (1999).
- Ichinose, F., Roberts, J. D., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation. 109 (25), 3106-3111 (2004).
- Miller, C. C., et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Journal of Cystic Fibrosis. 12 (6), 817-820 (2013).
- Åkerström, S., Gunalan, V., Keng, C. T., Tan, Y. J., Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology. 395 (1), 1-9 (2009).
- Deppisch, C., et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 44 (4), 513-520 (2016).
- Alvarez, R. A., Berra, L., Gladwin, M. T. Home nitric oxide therapy for COVID-19. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 202 (1), 16-20 (2020).
- Chen, L., et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: A rescue trial in Beijing. Clinical Infectious Diseases. 39 (10), 1531-1535 (2004).
- Keyaerts, E., et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N- acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. International Journal of Infectious Diseases. 8 (4), 223-226 (2004).
- Rossi, G. A., Sacco, O., Mancino, E., Cristiani, L., Midulla, F. Differences and similarities between SARS-CoV and SARS-CoV-2: spike receptor-binding domain recognition and host cell infection with support of cellular serine proteases. Infection. 48 (5), 665-669 (2020).
- Berra, L., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Lei, C., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Nitric oxide inhalation therapy for COVID-19 infections in the ED. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338828 (2020).
- Gianni, S., et al. Nitric oxide gas inhalation to prevent COVID-2019 in healthcare providers. medRxiv. , (2020).
- Safaee Fakhr, B., et al. High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstetrics & Gynecology. , (2020).
- Gianni, S., et al. Ideation and assessment of a nitric oxide delivery system for spontaneously breathing subjects. Nitric Oxide. 104-105, 29-35 (2020).
- Nitric oxide gas inhalation therapy for mild/moderate COVID-19. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305457 (2020).
- NO prevention of COVID-19 for healthcare providers. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04312243?term=Berra&draw=2&rank=7 (2020).
- 1988 OSHA PEL Project-Nitrogen Dioxide|NIOSH|CDC. , Available from: https://www.cdc.gov/niosh/pel88/10102-44.html (2020).
- Yu, B., Zapol, W. M., Berra, L. Electrically generated nitric oxide from air: a safe and economical treatment for pulmonary hypertension. Intensive Care Medicine. 45 (11), 1612-1614 (2019).
- Yu, B., Muenster, S., Blaesi, A. H., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Producing nitric oxide by pulsed electrical discharge in air for portable inhalation therapy. Science Translational Medicine. 7 (294), (2015).
- Lovich, M. A., et al. Generation of purified nitric oxide from liquid N2O4 for the treatment of pulmonary hypertension in hypoxemic swine. Nitric Oxide - Biology and Chemistry. 37 (1), 66-72 (2014).
- Cortazzo, J. A., Lichtman, A. D. Methemoglobinemia: A review and recommendations for management. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 28 (4), 1043-1047 (2014).
- Christenson, J., et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 161 (5), 1443-1449 (2000).
- Yu, B., Ichinose, F., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide. British Journal of Pharmacology. 176 (2), 246-255 (2019).
- INO Therapeutics. INOMAX - nitric oxide gas. Food and Drug Administration (FDA). , Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020845s014lbl.pdf (2013).
- Klinger, J. R., et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 155 (3), 565-586 (2019).
- Cornfield, D. N., Milla, C. E., Haddad, I. Y., Barbato, J. E., Park, S. J. Safety of inhaled nitric oxide after lung transplantation. Journal of Heart and Lung Transplantation. 22 (8), 903-907 (2003).
- Bhorade, S., et al. Response to inhaled nitric oxide in patients with acute right heart syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (2), 571-579 (1999).
- Mizutani, T., Layon, A. J. Clinical applications of nitric oxide. Chest. 110 (2), 506-524 (1996).
- Nitric oxide gas inhalation in Severe Acute Respiratory Syndrome in COVID-19. , Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306393 (2020).
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Réimpressions et autorisations
