Method Article

Un test de sécurité contre les menaces sociales révèle des phénotypes liés au stress psychosocial

DOI:

10.3791/65640

⸱

December 15th, 2023

 ,  , 
1Leibniz-Institute for Resilience Research, 2Translational Psychiatry, Department of Psychiatry and Psychotherapy, Johannes Gutenberg University Medical Center

In This Article

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le test de la menace sociale et de la sécurité permet une évaluation simultanée du développement de l’évitement social en tant que mesure de l’apprentissage conditionné aversif et de la capacité de discrimination entre la menace sociale et la sécurité, tous deux utilisés pour identifier les individus sensibles au stress et résilients au stress au sein d’un seul groupe de souris mâles chroniquement vaincues socialement.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le stress social est une cause majeure du développement des troubles mentaux. Pour améliorer la valeur translationnelle des études précliniques, l’expérience du stress social et son impact comportemental sur les souris devraient être comparables à ceux des humains. La défaite sociale chronique (CSD) utilise un type de stress social impliquant des attaques physiques et des menaces sensorielles pour induire des dysfonctionnements mentaux ressemblant à des troubles affectifs humains. Pour renforcer la composante psychosociale de la CSD, un protocole de 10 jours a été appliqué dans lequel les agressions physiques quotidiennes sont standardisées en trois épisodes de 10 s suivis d’une phase sensorielle de 24 h. Après la 10ephase sensorielle , le protocole CSD est suivi d’un test comportemental raffiné appelé test de sécurité et de menace sociale (STST). Les tests comportementaux post-stress doivent déterminer comment et dans quelle mesure le facteur de stress social a influencé le comportement. Le STST permet à des souris mâles chroniquement vaincues socialement d’interagir avec 2 nouveaux individus mâles (cibles sociales) : une cible sociale de la souche attaquante rencontrée à l’époque de la SDR et l’autre d’une nouvelle souche. Les deux sont présentés simultanément dans différents compartiments d’une arène d’essai à trois chambres. Le test permet une évaluation simultanée du développement de l’évitement social afin de mesurer le succès de l’apprentissage conditionné aversif et la capacité de discrimination sociale entre la menace et la sécurité. Le développement de l’évitement social à l’égard de ces deux souches reflète une réponse aversive généralisée et, par conséquent, une mesure de la susceptibilité au stress. Dans le même temps, le développement de l’évitement social à l’égard de la seule souche attaquante reflète la discrimination entre la menace et la sécurité et, par conséquent, une mesure de la résilience au stress. Enfin, l’absence d’évitement social à l’égard de la souche attaquante reflète une altération de l’apprentissage conditionnel aversif. Le protocole vise à affiner les modèles murins actuellement utilisés de susceptibilité/résilience au stress en incluant des critères translationnels, en particulier la discrimination menace-sécurité et la généralisation de la réponse aversive, afin de catégoriser un seul groupe d’animaux chroniquement vaincus socialement en sous-groupes résilients et sensibles, faisant éventuellement progresser les futures approches translationnelles.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le stress est défini comme la perturbation de l’homéostasie causée par des stimuli physiques ou psychologiques1. Le stress est un facteur de risque majeur bien connu pour le développement de troubles mentaux tels que le trouble de stress post-traumatique, la dépression et l’anxiété 2,3. En particulier, le stress social est considéré comme un facteur de risque majeur pour le développement de troubles mentaux liés au stress4. Un type de stress social qui a acquis une importance particulière dans la recherche est le stress de subordination sociale5. Les souris, comme les humains, sont capables d’un riche ensemble de comportements sociaux6, ce qui les rend adaptées aux enquêtes impliquant un stress social. En laboratoire, lorsque les souris adultes sont logées en groupe, elles établissent une structure sociale impliquant la formation de rangs7. En conséquence, le modèle de colonie a été conçu pour étudier les effets des hiérarchies sociales naturellement établies dans les groupes mixtes de souris8. Au fil des ans, des variantes du modèle de la colonie ont été développées pour utiliser le stress de subordination sociale, y compris les modèles de groupe de même sexe, le modèle d’instabilité sociale et le modèle de la colonie d’intrus. Au cours des dernières années, cependant, une variante particulière connue sous le nom de modèle mâle résident-intrus a été popularisée dans la littérature, simplifiant la complexité sociale à deux souris : une résidente et un intrus. L’animal d’intérêt, connu sous le nom d’intrus, est placé dans la cage d’un éleveur plus grand, plus âgé et à la retraite, connu sous le nom de résident ou d’agresseur. Le résident attaque alors physiquement l’intrus comme méthode de confrontation, établissant une hiérarchie sociale dans laquelle le résident est dominant et l’intrus est subordonné. Lorsque les confrontations sont des événements ponctuels, elles sont classées comme « aiguës » (le « modèle de la défaite sociale aiguë »), tandis que les confrontations répétées qui durent plusieurs jours (généralement 10) sont connues comme « chroniques » (le « modèle de la défaite sociale chronique »). Dans le modèle de la défaite sociale chronique (CSD), les attaques sont intermittentes et généralement confinées à une période de 5 à 10 minutes9, appelée phase physique. Après la phase physique, l’intrus et le résident passent la nuit dans la même cage, séparée en deux par une paroi grillagée, permettant toutes les formes d’interaction sauf le contact physique. Cette configuration, connue sous le nom de phase sensorielle, induit un stress par l’apparition continue d’une menace au lieu d’une confrontation physique directe. En 2018, van der Kooji et ses collègues ont introduit un traitement de défaite sociale chronique modifié pour se concentrer sur la composante psychosociale du modèle en standardisant et en limitant strictement la phasephysique 10. Le modèle modifié limite les attaques physiques à trois épisodes de 10 s avec des résidents différents, se produisant à des intervalles de 15 minutes entre les épisodes de la phase sensorielle. Après le troisième épisode physique, la phase sensorielle dure toute la nuit. Ce cycle se répète pendant 10 jours consécutifs avec de nouveaux résidents par épisode. Le traitement modifié améliore la validité translationnelle du modèle de défaite sociale chronique, car les dommages physiques de l’intrus sont minimisés et la variabilité des résultats des durées différentes des attaques physiques est réduite.

Étant donné que le modèle CSD est utilisé pour étudier les maladies liées au stress (par exemple, la dépression, l’anxiété, le trouble de stress post-traumatique), des tests post-comportementaux sont choisis, y compris, mais sans s’y limiter, des tests comportementaux de l’agressivité, de la mémoire et de l’anhédonie. Au cours des dernières années, les tests comportementaux post-CSD chez la souris évaluent souvent comment et dans quelle mesure la sociabilité est affectée9. La sociabilité est définie comme la préférence innée des souris pour interagir socialement plutôt que d’éviter socialement un congénère. La sociabilité étant sujette aux effets du stress, des tests qui évaluent uniquement le développement de l’évitement social ont été établis. L’évitement social induit par le stress a une pertinence translationnelle car il représente l’un des principaux symptômes comportementaux de l’anxiété sociale et de la dépression chez l’homme11. À l’instar des humains, toutes les souris ne développent pas d’évitement social après un traitement par CSD, ce qui suggère la présence d’individualité dans la réponse au stress. Cohen et ses collègues ont proposé que les critères comportementaux de coupure soient une approche prometteuse pour l’étude de la neurobiologie de l’individualité12. La sélection des animaux en fonction de leur comportement entraîne une division des groupes, ce qui souligne la base des études gènes-environnement. Par la suite, les différents sous-groupes présentent souvent un enrichissement distinct de variants/modifications génétiques spécifiques, qui à leur tour peuvent être étudiés dans différentes conditions environnementales13. En conséquence, l’individualité dans le développement de l’évitement social a été utilisée pour diviser le groupe unique de souris mâles chroniquement vaincues socialement en deux sous-groupes : sensibles au stress (socialement évitantes) et résistantes au stress (socialement non évitantes 9,14). Cependant, l’interprétation du phénotype d’évitement social chez la souris en tant que comportement inadapté ou adaptatif doit être considérée dans le contexte global du traitement (ici CSD) et du test comportemental post-traitement. De plus, le test comportemental post-traitement de choix évaluerait idéalement d’autres facettes de la sociabilité et pas seulement le développement de l’évitement social. Nos travaux récents ont révélé l’implication de l’apprentissage conditionné dans l’évitement social induit par l’ECD15. Plus précisément, l’évitement social induit par le CSD est une réponse conditionnée aversive aux traits caractéristiques de la souche des résidents servant de stimulus conditionné au stimulus inconditionné, à savoir les attaques des résidents. De plus, au sein du sous-groupe d’évitement social, certains individus peuvent faire la distinction entre les caractéristiques de la souche des résidents aversifs et celles d’autres nouvelles souches sûres, tandis que d’autres individus montrent un évitement social généralisé pour les deux souches. Nous proposons ici un test comportemental post-CSD affiné : le Social Threat-Safety Test (STST)15. Contrairement à d’autres tests d’interaction sociale9, le STST permet une évaluation simultanée du développement de l’évitement social en tant que mesure de la réponse conditionnée aversive correcte (c’est-à-dire un apprentissage conditionné réussi) et de la capacité de discrimination entre la menace sociale et la sécurité, qui sont toutes deux utilisées pour identifier les individus sensibles au stress et résilients au stress au sein d’un seul groupe de souris mâles chroniquement vaincues socialement. L’évaluation de la discrimination sociale entre la menace et la sécurité par rapport à la généralisation de la réponse aversive élargit les critères translationnels utilisés pour classer le groupe unique d’animaux chroniquement vaincus socialement en sous-groupes résilients et sensibles.

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Protocol

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Toutes les procédures ont été effectuées conformément à la directive du Conseil des Communautés européennes concernant le soin et l’utilisation des animaux pour les procédures expérimentales et ont été approuvées par les autorités locales (Landesuntersuchungsamt Rheinland-Pfalz). La figure 1 représente une chronologie schématique.

1. Traitement

  1. Animaux d’intérêt : Procurez-vous des souris mâles C57BL6/J à l’âge de 7 semaines et, à leur arrivée, dans une maison individuelle dans une installation à température et humidité contrôlées selon un cycle lumière-obscurité de 12 h (lumières allumées : 8 h 00 ; lumières éteintes : 20 h 00 ; 23 °C ; humidité de 38 %) avec de la nourriture et de l’eau ad libitum.
  2. Défaite sociale chronique (CSD)
    1. Groupe de traitement
      1. Après 1 semaine d’accoutumance, effectuer un traitement par CSD pendant 10 jours consécutifs en utilisant la souche CD-1 comme souche du résident (pour un protocole détaillé, voir la défaite sociale chronique9 et le traitement de défaite sociale chronique modifiée10).
      2. Insérez la souris C57BL6/J dans la cage de la souris CD-1 et comptez 10 s d’attaque physique. Répétez cet épisode trois fois, chacune avec une souris CD-1 différente, et séparez-les par intervalles de 15 minutes entre les épisodes.
      3. Placez une paroi grillagée entre la souris C57BL6/J et la souris CD-1 pendant ces intervalles, en ne permettant qu’un contact sensoriel. Après le troisième épisode, hébergez les souris C57BL6/J pendant la nuit dans les cages des souris CD-1, en les séparant par une paroi grillagée. Répétez l’opération pendant 10 jours.
        REMARQUE : Nombre de souris CD-1 = Nombre de souris C57BL6/J + 1. Si le nombre de souris traitées au C57BL6/J est inférieur à 10, un minimum de 10 souris CD-1 est encore nécessaire pour s’assurer que chaque jour, la dernière phase sensorielle (qui dure toute la nuit) se déroule avec une nouvelle souris CD-1 tout au long des 10 jours de traitement.
      4. Évaluez soigneusement le bien-être physique des animaux tout au long des 10 jours. Si un animal est grièvement blessé, l’exclure de l’expérience pour des raisons éthiques et scientifiques (mobilité/activité pendant le test post-traitement). Le tableau 1 présente une liste de contrôle du bien-être.
    2. Groupe de contrôle
      1. À l’arrivée, maintenir les souris du même âge dans les mêmes conditions que le groupe de traitement.
      2. Après 1 semaine d’accoutumance, introduire les animaux témoins pendant 90 s dans une cage vide puis les remettre dans des cages individuelles (maisons individuelles) séparées en deux par des parois grillagées identiques à celles utilisées pour le groupe de traitement. Effectuez cela quotidiennement en parallèle des 10 jours de traitement.
        REMARQUE : Il est conseillé de garder le groupe témoin et le groupe de traitement logés dans des pièces différentes.
  3. Après la dernière (10ème) phase sensorielle, loger toutes les souris dans de nouvelles cages dans des conditions similaires à celles décrites à leur arrivée et les laisser se reposer toute la nuit.
    REMARQUE : La dernière phase sensorielle doit durer 24 h, puis les animaux sont logés dans une seule maison.

2. Test post-traitement : Test de dangerosité sociale (Figure 2)

  1. Après le traitement par CSD, loger toutes les souris (groupes traité et témoin) dans de nouvelles cages dans des conditions similaires à celles décrites à l’arrivée et les laisser se reposer pendant la nuit.
  2. Pendant les heures du matin (8h00-13h30), nettoyez l’arène à trois chambres (de forme rectangulaire d’une taille totale de 60 cm x 40 cm, faite de murs en acrylique transparent et de sols lisses) avec 5% d’éthanol et placez-la sous la caméra avec des conditions d’éclairage de 37 lux. Assurez-vous que l’ensemble de l’arène est visible.
  3. Nettoyez les enceintes grillagées (en forme de cage en métal ou en acrylique) avec de l’éthanol à 5 % et positionnez-les comme indiqué dans les coins de la figure 1A.
  4. Phase d’accoutumance : Introduisez l’animal d’intérêt au centre de l’arène, laissez-le explorer pendant 6 minutes, puis remettez-le dans sa cage d’origine.
  5. Placez la nouvelle cible sociale CD-1 (conspécifique) (conspécifique) sous un enclos maillé et la nouvelle cible sociale 129/Sv sous l’autre enclos maillé.
    REMARQUE : Il est important d’utiliser un conspécifique 129/Sv inconnu pour éviter un biais de familiarité. Avoir de préférence 4 enclos grillagés par arène : 2 attribués à la phase d’habituation et 2 à la phase de test.
  6. Phase de test : Réintroduisez immédiatement l’animal d’intérêt au centre de l’arène et laissez-le explorer pendant 6 min.
  7. Ramenez tous les animaux chez eux. Nettoyer l’arène et les enclos grillagés avec de l’éthanol à 5 % entre les tests sur différents animaux, mais jamais pendant l’observation d’un même animal, c’est-à-dire jamais entre les phases d’habituation et de test.
  8. Alternez l’emplacement des enclos grillagés entre les animaux (et jamais entre les deux phases au sein d’un même animal) pour contrôler un éventuel biais préférentiel d’emplacement.

3. Notation et analyse

NOTA : Seul le test de traitement post-stress, c’est-à-dire le STST, est noté et analysé (et non le traitement de stress CSD).

  1. Définissez la zone d’interaction à 2 cm autour des limites des boîtiers maillés.
  2. Évaluez la durée passée à explorer les enclos grillagés pendant la phase d’habituation, lorsque le nez de l’animal se trouve dans la zone d’interaction.
  3. Évaluez la durée d’interaction avec les cibles sociales pendant la phase de test lorsque le nez de l’animal se trouve dans la zone d’interaction.
    REMARQUE : La détection peut être effectuée manuellement (à l’aide d’une minuterie ou d’un logiciel pour la notation manuelle) ou automatiquement. Quelle que soit la méthode de détection, prenez le point du nez pour les mesures d’exploration et d’interaction sociale et le point central du corps pour les mesures liées à l’activité (par exemple, la distance parcourue).
  4. Calculez l’indice d’interaction sociale comme suit : temps passé à explorer chaque cible sociale pendant la phase de test / temps moyen passé à explorer les deux enclos à mailles vides pendant la phase d’accoutumance (Figure 2B).
  5. Divisez le groupe de traitement en 3 sous-groupes comme suit : les animaux ayant un indice d’interaction sociale ≥1 avec la cible sociale CD-1 sont des non-éviteurs, les animaux ayant un indice d’interaction sociale <1 avec les deux cibles sociales sont des éviteurs de discrimination, les animaux ayant un indice d’interaction sociale ≥1 uniquement avec la cible sociale 129/Sv sont des éviteurs de discrimination (Figure 2C-D).
    REMARQUE : Le nombre d’animaux dans chacun des trois sous-groupes peut différer d’un lot d’animaux à l’autre (environ 1/3 de tous les animaux qui subissent le traitement CSD présenteront les caractéristiques phénotypiques de l’un des trois sous-groupes).
  6. Évaluer l’effet du stress en analysant statistiquement l’indice d’interaction sociale avec la cible sociale CD-1 entre le groupe de traitement et le groupe témoin (test t paramétrique à deux échantillons ou test de Mann-Whitney non paramétrique).

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Results

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L’indice d’interaction sociale comme mesure de la réponse conditionnelle aversive
Un indice d’interaction sociale ≥1 reflète une plus grande interaction sociale avec la cible sociale respective par rapport à l’exploration des enclos à mailles vides. Dans les conditions de base, définies ici comme n’ayant aucune expérience appétitive ou aversive avec les traits caractéristiques d’une souche spécifique (ici à la fois les cibles sociales pour le groupe témoin et la cible sociale 129/Sv pour le groupe de ...

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Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le protocole comportemental décrit ici le test de sécurité et de menace sociale, utilisé pour diviser un seul groupe après un traitement CSD en trois sous-groupes différents, servant de méthode pour étudier la biologie sous-jacente de la susceptibilité et de la résilience au stress et pour tester des thérapies potentielles. Le contexte biologique et les détails techniques doivent être soigneusement pris en compte pour guider une conception expérimentale approfondie.

Différentes conditions de l...

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Disclosures

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Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette recherche est soutenue par le Centre de recherche collaborative 1193, sous-projet Z02, financé par la Fondation nationale allemande pour la recherche (SFB1193, Neurobiologie de la résilience) et la Fondation Boehringer Ingelheim (subvention à l’Institut Leibniz pour la recherche sur la résilience, le phénotypage individuel et l’analyse comportementale automatisée à haute résolution). Nous tenons à remercier le Dr Konstantin Radyushkin et Mme Sandra Reichel pour leur assistance technique ainsi que Mme Hanna Kim pour son soutien en anglais. Les sources de financement n’ont pas participé à la conception du modèle ; la collecte, l’analyse et l’interprétation des données ; dans la rédaction du protocole ; et dans la décision de soumettre le protocole pour publication.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
ArenasNoldus, Cage de Sociabilité, Wageningen, Pays-Bashttps://www.noldus.com/applications/sociability-cageTrois chambres, de forme rectangulaire d’une taille totale de 60 cm x 40 cm, en acrylique Parois transparentes et sols lisses
Caméra pour l’enregistrement vidéoBasler AG, Allemagne
An der Strusbek 60-62
22926 Ahrensburg		  ; ace Classic
acA1300-60gc		Si vous utilisez un programme de détection automatique, assurez-vous que les appareils photo sont compatibles
Objectif de l’appareil photoKOWA Kowa Optimed Deutschland GmbH
Fichtenstr. 123
40233 Düsseldorf : LMVZ4411 | 1/1.8" 4.4~11mm Varifokal Objektiv		Réf. 10504
Programme de détection/MinuterieNoldus, EthoVision-XT, Wageningen, Pays-Bashttps://www.noldus.com/ethovision-xtLa détection peut être réalisée soit manuellement (à l’aide d’une minuterie ou d’un logiciel de marquage manuel), soit automatiquement.
Cages de logementZOONLAB GmbH, Hermannstraß ; e 6,
44579 Castrop-Rauxel		3010010Cages de type 2 : 265 mm x 205 mm x 140 mm (L x l x h) soit 360 cm² ; surface inférieure. Fabriqué en polycarbonate (Makrolone© ;) et en polysulfone. Les couvercles sont en acier inoxydable. Cages standard européennes pouvant accueillir jusqu’à 5 souris (20 po ; 25 g). Autoclavable jusqu’à 134 ° ; C
Boîtiers grillagés  ;Fait partie de l’Arena Package : Noldus, Sociability cage, Wageningen, Pays-Bashttps://www.noldus.com/applications/sociability-cagePetite cage en acrylique ou en métal d’un diamètre de 100 mm et d’une hauteur de 200 mm avec des ouvertures de 10 mm. Deux enceintes grillagées par manège suffiraient mais quatre sont préférables (voir point 2.5 du protocole)
Paroi grillagéefaite maisonN/AAcrylique ou métal, une pour chaque cage. La taille dépend des cages utilisées. Les parois ne doivent pas permettre aux deux animaux d’avoir un contact physique
Cibles sociales : Souris des souches CD-1 et 129/Sv ; éleveurs mâles retirésSouris fournies par Charles River :
Nom de la souche : CD-1® ; Souris IGS
129S2/SvPasCrl  ;		Crl :CD1(ICR) ; 129S2/SvPasCrl  ;CD-1 et 129/Sv reproducteurs mâles retraités, monologés, nouveaux congénères (inconnus) des animaux d’intérêt. Si les reproducteurs mâles à la retraite ne sont pas disponibles, des mâles de plus de 1 an des deux souches suffiraient

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