Article de méthode

Fabrication de résonateurs à microbulles de haute qualité en mode galerie de chuchotement

DOI :

10.3791/66890

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16 mai 2025

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1Department of Electrical and Systems Engineering, Washington University in Saint Louis, 2Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of California, Irvine, 3Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine

Dans cet article

Résumé

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Ici, nous démontrons un protocole robuste et standardisé pour la fabrication de résonateurs à microbulles (MBR) à facteur de haute qualité (facteur Q) en mode galerie de chuchotement (facteur Q) avec une machine de traitement du verre de précision (PGP).

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Nous démontrons une méthode robuste et standardisée pour la fabrication de résonateurs à microbulles (MBR) à facteur de qualité élevé (facteur Q) avec une machine de traitement du verre de précision (PGP). Les résonateurs à microbulles sont une classe unique de dispositifs WGM avec des canaux fluidiques intégrés, ce qui les rend idéaux pour diverses applications de détection. Dans cet article, nous présentons un protocole standardisé pour fabriquer des résonateurs à microbulles à Q élevé grâce à l’optimisation de paramètres de performance clés, tels que le facteur Q et l’épaisseur de la paroi. Nous montrons également des méthodes pour améliorer la sensibilité de la plate-forme aux changements d’indice de réfraction et à d’autres cibles de détection grâce à la gravure humide à l’acide fluorhydrique (HF). Enfin, une brève analyse de la résistance des microbulles à l’écoulement du fluide est discutée, montrant que les microbulles de plus petit diamètre présentent une plus grande résistance à l’écoulement pour l’administration de l’analyte - un facteur qui devrait être pris en compte pour l’administration de l’analyte. La mise en œuvre de ce protocole de fabrication raffiné augmente non seulement le taux de réussite de la production du dispositif, mais réduit également le temps de fabrication. De plus, le protocole peut être étendu à d’autres techniques utilisées pour produire des MBR, telles que les méthodes basées sur le laser CO2 .

Introduction

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Les microrésonateurs en mode galerie chuchotante (WGM) sont une classe de capteurs optiques qui ont démontré un énorme potentiel non seulement pour la détection de molécules uniques et de nanoparticules 1,2,3,4,5,6, mais aussi pour la détection d’un large éventail de phénomènes physiques tels que les champs magnétiques 7 et électriques8, la température9 et les ondes ultrasonores10, 11. Aéroport international Dans des conditions de résonance optique, la lumière est piégée à l’intérieur du dispositif, ce qui entraîne une amplification de puissance significative12,13. Toute modification localisée du résonateur (telle que la liaison d’une biomolécule ou des modifications de l’indice de réfraction du milieu environnant) induit des modifications de l’environnement optique local, modifiant ainsi la fréquence de résonance ou la longueur d’onde. En surveillant les changements de longueur d’onde ou de fréquence de résonance, on peut détecter et caractériser les analytes en temps réel.

Les microrésonateurs WGM peuvent être conçus dans une variété de géométries. Les géométries courantes comprennent, sans s’y limiter, les microtores14, les microanneaux15 et les résonateurs à microbulles16 (MBR). Ici, nous nous concentrons sur les MBR en raison de leur grand potentiel dans les applications de détection optofluidique. L’un des principaux avantages des MBR est leur intégration fluidique 17,18,19,20, qui est rendue possible par la fabrication du dispositif à partir d’un microcapillaire. Dans cette conception, le capillaire en ligne facilite l’administration de petits volumes (c’est-à-dire des microlitres) d’analytes en solution dans la zone de détection sans avoir besoin de canaux fluidiques externes, comme le montre la figure 1. Grâce à leurs capacités uniques de gestion fluidique, les MBR sont bien adaptés à un large éventail d’applications de détection qui ne sont pas facilement réalisables avec d’autres plates-formes WGM. Par exemple, les MBR ont été remplis de fluides magnétiques, ce qui leur confère une sensibilité aux champs magnétiques externes21. De plus, les MBR ont également été utilisés pour contrôler l’orientation spécifique des nanotiges d’or en solution grâce à des couples optiques22.

La fabrication des MBR peut être résumée comme suit : une pression aérostatique est appliquée à l’intérieur du capillaire tandis qu’une petite zone du capillaire est chauffée localement. La combinaison de l’échauffement localisé et de la pression interne gonfle la section chauffée en une géométrie sphérique capable de supporter des WGM à Q élevé, comme illustré à la figure 2. Diverses méthodes peuvent être utilisées pour obtenir un chauffage localisé du capillaire, telles que l’utilisation d’un laser CO2 23, d’une épissure à fibre optique24, d’une source de flamme d’hydrogène25 et d’une machine de traitement du verre de précision (PGP). Les méthodes présentées ici peuvent être étendues à d’autres sources de chaleur, y compris un laser CO2 . Le PGP est similaire à une épissure de fibre optique, mais offre un meilleur contrôle du temps de chauffage, du réglage de la puissance et du positionnement des fibres ou des capillaires26. Les PGP incluent souvent des microscopes intégrés adjacents aux éléments chauffants, ce qui permet une surveillance en temps réel du processus de fabrication. En règle générale, la lumière d’un laser à diode accordable est couplée au MBR via une fibre optique conique qui est en contact avec l’équateur du MBR. La fibre est conique (à ~1 μm) pour permettre un couplage efficace de la lumière dans et hors du MBR. Les spectres de transmission résultants du MBR sont ensuite capturés par un photodétecteur à travers la fibre optique et visualisés sur un oscilloscope.

La détection avec les MBR WGM repose sur l’interaction du champ WGM avec l’analyte cible. L’intensité de cette interaction est directement proportionnelle à la fraction du champ WGM qui pénètre dans la cavité creuse du MBR où les échantillons en phase liquide ou gazeuse peuvent s’écouler à travers27. Comme le montre la figure 3, les simulations COMSOL illustrent comment la pénétration du champ WGM dans la cavité interne varie avec l’épaisseur de la paroi du MBR. La pénétration maximale du champ WGM se produit lorsque l’épaisseur de la paroi est réduite à moins de 1 μm, ces simulations étant réalisées en utilisant la lumière dans la bande des 780 nm. Il est difficile d’obtenir une telle réduction de l’épaisseur de la paroi grâce au seul protocole de fabrication standard de chauffage et de gonflage. Pour amincir davantage les parois du MBR et rendre l’appareil plus sensible, nous incorporons des étapes de gravure humide supplémentaires à l’aide d’acide fluorhydrique (HF).

À l’aide d’un PGP, nous nous concentrerons sur la fabrication de MBR en ligne avec un capillaire de silice. Une description détaillée du procédé de fabrication et des méthodes permettant d’améliorer la sensibilité aux changements d’indice de réfraction par gravure humide sera également présentée.

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Protocole

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1. Fabrication de microbulles

  1. Commencez par un capillaire en verre de silice recouvert de polymère (250 μm de diamètre intérieur et 360 μm de diamètre extérieur) de ~75 cm de longueur. La longueur du capillaire peut varier selon les besoins de l’utilisateur ; Assurez-vous que la pression décrite ci-dessous est atteinte à des longueurs capillaires plus longues.
  2. Brûlez ~2,5 cm du revêtement polymère à une extrémité du capillaire avec une torche au butane et nettoyez l’extrémité avec une lingette délicate et de l’alcool isopropylique (IPA).
  3. Placez l’extrémité propre du capillaire dans le PGP et cliquez sur le bouton d’épissure uniquement du logiciel pour chauffer pendant 5 s à 180 W afin de sceller l’extrémité du capillaire. Réglez le temps et la durée de chauffage avec un clic droit sur le bouton d’épissure uniquement .
  4. Pour assurer une bonne étanchéité, examinez l’extrémité du capillaire scellée, Figure 1B.
  5. À ~25 cm de l’extrémité scellée (ou 1/3 de la longueur capillaire de l’extrémité scellée), brûlez une bande de revêtement polymère de ~2,5 cm de long du capillaire et nettoyez la zone résultante avec de l’IPA.
    REMARQUE : La position décrite ci-dessus n’est pas critique car la pression est uniformément répartie sur toute la longueur du capillaire. Si la configuration expérimentale de l’utilisateur justifie un placement différent du MBR, cela ne devrait pas affecter le reste de la procédure.
  6. Répétez cette étape jusqu’à ce qu’aucun polymère ne soit visible sous le système d’imagerie, qui affiche l’image capillaire avec une résolution inférieure au micron.
  7. Placez cette section du capillaire nouvellement nettoyée dans l’instrument de traitement en verre au-dessus de l’élément chauffant et sous le microscope décrit précédemment.
  8. À l’aide d’une seringue étanche au gaz et d’un pousse-seringue, injectez de l’air dans le capillaire de manière à ce que la pression interne atteigne 10 bars (c’est-à-dire en diminuant le volume d’une seringue de 5 mL à 0,5 mL, avec des pressions correspondantes calculées selon la loi de Boyle). Montez le capillaire sur une seringue avec un luer lock sur un adaptateur de 360 μm. Vous pouvez également appliquer une pression à l’aide d’un régulateur de pression et d’un air comprimé/gaz inerte.
  9. Chauffez le capillaire avec le PGP en utilisant une puissance de filament de ~100-110 W pendant 1,5-2 s.
  10. Effectuez des étapes de chauffage supplémentaires avec des tirs de 90-100 W et 0,1-1 s du filament. Cette méthode augmentera lentement et de manière contrôlée le diamètre du MBR jusqu’à la plage souhaitée. Cependant, ce processus peut entraîner des MBR asymétriques. Si un MBR asymétrique est observé (la sphère n’est pas symétrique par rapport à l’axe du capillaire), faites-le pivoter autour de l’axe du capillaire entre les étapes de chauffage successives pour favoriser la symétrie.
  11. Inspectez le MBR au microscope pour le contrôle de la qualité, à la recherche d’éléments tels que la poussière, les fissures ou les déformations. De plus, utilisez le microscope ici pour estimer l’épaisseur de la paroi du MBR.

2. Gravure humide à l’acide fluorhydrique

ATTENTION : L’acide fluorhydrique est très dangereux, toxique et corrosif. Le gluconate de calcium doit être conservé à proximité car ce produit chimique peut neutraliser l’acide fluorhydrique. Portez un équipement de protection individuelle approprié et suivez toutes les précautions de sécurité énoncées dans la fiche signalétique.

  1. Retirez l’extrémité scellée du capillaire en coupant 2 cm sous l’extrémité scellée.
  2. Placez une extrémité capillaire à l’intérieur d’une pointe émoussée vers l’adaptateur Luer Lock. Assurez-vous que le diamètre intérieur de l’embout émoussé est aussi proche que possible du diamètre extérieur du capillaire tout en vous assurant que le capillaire peut toujours tenir à l’intérieur.
    REMARQUE : Le matériau de l’adaptateur ne doit pas être réactif avec l’acide HF.
  3. Appliquez de l’époxy durcissable aux UV à l’extrémité de l’embout émoussé avec le capillaire à l’intérieur pour joindre les deux, puis polymérisez avec de la lumière UV (source de lumière UV de 50 à 100 W ; une puissance plus élevée accélérera le durcissement).
    ATTENTION : Une protection oculaire appropriée doit être portée lors de l’utilisation d’une source de lumière UV28.
  4. Une fois l’époxy durci, fixez l’embout Luer Lock à une seringue de 25 ml inerte à HF.
  5. Placez la seringue dans un pousse-seringue avec un taux de retrait de 50 μL/min.
  6. Avec une extrémité du capillaire reliée à la seringue, placez l’autre extrémité du capillaire dans de l’eau désionisée (DI).
  7. Réglez le pousse-seringue pour aspirer l’eau par le capillaire dans la seringue afin de vérifier que le débit approprié a été établi (c’est-à-dire que le système est exempt de bulles d’air et que le liquide s’écoule constamment dans le capillaire).
  8. Transférez l’extrémité capillaire de l’eau DI dans un récipient d’acide HF une fois que le débit approprié est établi.
  9. Calculez un temps de gravure approximatif basé sur l’épaisseur de la paroi MBR avant la gravure, en considérant une vitesse de gravure mesurée de 8,18 μm/h avec 12 % (p/v) d’acide fluorhydrique. L’épaisseur de la paroi peut être mesurée sous un système d’imagerie qui affiche les MBR avec une résolution inférieure au micron.
    REMARQUE : La vitesse de gravure pour les acides d’autres concentrations peut être déterminée empiriquement. Cela peut être fait en mesurant l’épaisseur de la paroi capillaire avant et après un temps de gravure défini.
  10. Faites fonctionner la pompe à seringue à 50 μL/min pendant le temps de gravure calculé.
  11. Rincez le capillaire à l’eau DI pendant 10 à 15 minutes pour éliminer tout l’acide du capillaire une fois le temps de gravure écoulé. Calculez le temps de rinçage pour rincer tout le volume capillaire 3 à 5 fois.
  12. Mesurez l’épaisseur de la paroi MBR après la gravure. Utilisez ces informations pour mettre à jour la vitesse de gravure de l’acide.
  13. Répétez ce processus jusqu’à ce que l’épaisseur de paroi souhaitée soit atteinte.

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Résultats

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Un MBR représentatif fabriqué avec la machine PGP est illustré à la figure 1C. Compte tenu de notre diamètre extérieur capillaire (DO) de départ de 360 μm, nous dilatons le capillaire ~2x dans le processus de fabrication. L’expansion du capillaire à ~700 μm permet d’obtenir des épaisseurs de paroi comprises entre 5 μm et 15 μm. Il a été démontré que l’épaisseur de paroi optimale pour la biodétection avec les MBR est de l’ordre de la longueur d’onde de la lumière utilisée pour exciter le WGM<...

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Discussion

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Ici, nous avons décrit le protocole permettant de fabriquer des résonateurs à microbulles (MBR) en mode galerie de chuchotement (WGM) de haute qualité à l’aide d’un processeur de verre de précision. Nous présentons les étapes critiques du protocole de fabrication, y compris les étapes de chauffage et d’expansion. Ici, une combinaison de surchauffe, de chauffage trop long ou d’injection d’une pression d’air interne trop importante peut conduire à une fabrication infructueuse. Pour résoudre ces problèmes, des ajustements t...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

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Ce projet a été soutenu en partie par R41AI152745. L’AJQ a été financée par le T32 Cancer Biology Award (NIH CA009547) et K08EB033409.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Adaptateur pointe émoussée vers luer lockEllsworth Adhesives8001286
Seringue étanche au gazHamilton81520
Luer Lock to 360 µ ; m adaptateurIDEXp-662
Silica CapillaryBGB AnalytikTSP250350
Pousse-seringue  ;
B09H7BJKT1
Processeur de verre Vytran  ;Thorlabs/VytranGPX3000instrument PGP avec logiciel
Colle UV universelle Amazon

Références

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