Article de méthode

TMS-EEG guidé par neuroimagerie pour la cartographie du réseau cortical en temps réel

DOI :

10.3791/67339

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13 juin 2025

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1Department of Neuroscience and Biomedical Engineering, Aalto University School of Science, 2Hertie-Insitute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 3Department of Neurology and Stroke, University of Tübingen, 4A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland, 5Division of Psychology, VISE, Faculty of Education and Psychology, University of Oulu, 6Neuroscience Center, Helsinki Institute of Life Science, University of Helsinki, 7BioMag Laboratory, HUS Medical Imaging Center, Aalto University, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, 8Cognitive Brain Research Unit, Department of Psychology and Logopedics, Faculty of Medicine, University of Helsinki

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Un nouveau protocole de stimulation magnétique transcrânienne personnalisée en combinaison avec la cartographie par électroencéphalographie (TMS-EEG) des réseaux corticaux, informé par plusieurs modalités de données d’imagerie par résonance magnétique (IRM).

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le cortex cérébral est organisé en réseaux structurellement et fonctionnellement séparés, ce qui permet au cerveau humain de traiter l’information de manière très efficace. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS), associée à l’électroencéphalographie (EEG), offre une approche non invasive pour sonder les réseaux cérébraux, révélant l’excitabilité corticale et la connectivité causale. Cependant, cette méthode se heurte à deux défis importants : (a) assurer la qualité des potentiels évoqués par TMS (TEP) pour maximiser le gain d’information, nécessitant souvent une cartographie corticale complète, et (b) obtenir la réponse du réseau d’intérêt et non des sites corticaux adjacents.

Les approches de ciblage TMS existantes ne parviennent souvent pas à stimuler avec précision les zones corticales fonctionnellement pertinentes, ce qui entrave l’efficacité du traitement et l’identification de biomarqueurs. Le protocole présenté intègre une cartographie corticale précise pour acquérir des TEP sans artefacts, permettant des mesures fiables et reproductibles des composants précoces des TEP. Cette précision améliore la sensibilité aux variations neurophysiologiques subtiles et renforce les corrélations avec les phénotypes cliniques, favorisant ainsi la découverte de biomarqueurs dans les troubles neuropsychiatriques.

Le protocole proposé utilise l’imagerie par résonance magnétique (IRM) structurelle, fonctionnelle et de diffusion pour identifier les plaques corticales appartenant au réseau d’intérêt. La parcellation anatomique, la connectivité fonctionnelle et la tractographie en temps réel sont appliquées pour localiser les zones à forte connectivité avec d’autres régions du cerveau associées au réseau cible. Les grappes corticales personnalisées qui en résultent définissent les cibles de stimulation initiales.

La cartographie TMS-EEG est ensuite utilisée pour optimiser les paramètres TMS en localisant les zones corticales à forte excitabilité, augmentant ainsi l’amplitude de la réponse neuronale tout en réduisant le bruit non neuronal, y compris les artefacts musculaires, la décomposition et d’autres facteurs de confusion affectant les réponses TMS-EEG précoces. Une exploration systématique du manteau cortical est effectuée, en ajustant l’emplacement, l’orientation et l’intensité de la stimulation, avec une surveillance continue de la qualité des données grâce à la visualisation en temps réel des TEP moyennés. Les paramètres TMS produisant des réponses sans artefact avec des composants précoces TEP clairement discernables sont sélectionnés pour la collecte de données.

Cet article présente la technique de cartographie TMS-EEG guidée par neuroimagerie et met en évidence les avancées méthodologiques et les avantages réalisables grâce à son application.

Introduction

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Le cerveau humain est caractérisé par des réseaux structurels et fonctionnels distincts à grande échelle. Les interactions complexes à l’intérieur et entre les réseaux permettent au cerveau de disposer d’une remarquable puissance de traitement de l’information, soutenant des processus cognitifs, sensoriels et moteurs complexes. Les perturbations de ces réseaux, qu’elles soient dues à des dommages structurels, à une dysrégulation fonctionnelle ou à une connectivité altérée, peuvent entraîner un large éventail de troubles neurologiques et psychiatriques 1,2,3,4,5,6, y compris des déficits moteurs, des troubles cognitifs et des troubles de l’humeur. Le suivi précis de la progression de ces troubles liés aux réseaux et l’identification de stratégies de traitement optimales nécessitent des méthodes capables de perturber sélectivement des réseaux spécifiques et de quantifier de manière fiable leur intégrité fonctionnelle.

La stimulation magnétique transcrânienne, lorsqu’elle est délivrée efficacement, peut perturber de manière non invasive les populations neuronales et même des réseaux corticaux entiers 7,8,9,10,11,12,13,14,15, permettant leur évaluation par des mesures telles que les réponses motrices ou les changements de comportement. La TMS en combinaison avec l’électroencéphalographie (EEG) permet de mesurer les potentiels évoqués par la TMS (TEP) – des réponses EEG moyennées par l’essai et verrouillées dans le temps à l’impulsion de la TMS. Les formes d’onde TEP enregistrées sous la bobine capturent l’excitabilité corticale immédiate de la zone stimulée, tandis que les réponses des régions éloignées fournissent des informations sur la connectivité efficace entre les zones cérébrales, établissant la TMS-EEG comme un outil précieux pour l’étude des réseaux corticaux. Les TEP ont déjà montré un potentiel significatif en tant que biomarqueurs pour diverses affections neurologiques 9,16,17 et psychiatriques 18,19,20,21,22,23. De plus, la TMS-EEG concomitante permet de décider des intensités de stimulation personnalisées en fonction de la réactivité corticale locale de l’individu, telle que mesurée par EEG 24,25,26,27,28. Cependant, le défi de cette méthode, en particulier lorsqu’elle est utilisée pour le développement de biomarqueurs22,24, est double : a) pour maximiser l’acquisition d’informations, la qualité des TEP collectés doit être élevée, ce qui nécessite une cartographie des zones corticales pour localiser une cible avec un minimum d’artefacts et une bonne réactivité, et b) la réponse doit provenir du réseau d’intérêt et non des sites corticaux adjacents. La faible qualité de la TEP est un problème courant, se manifestant souvent par du bruit, des artefacts, des réponses multisensorielles ou des réponses précoces qui ne dépassent pas la puissance de l’activité oscillatoire en cours. Cette mauvaise qualité du signal n’est généralement identifiée qu’après un traitement hors ligne, souvent longtemps après la collecte des données, ce qui la rend difficile, voire impossible, à corriger.

La SMT navigée (nTMS)29, qui utilise l’imagerie par résonance magnétique structurelle pour cibler des zones cérébrales spécifiques, est disponible pour la pratique clinique et la recherche depuis plus de 20 ans. Il a été crucial pour cartographier les zones motrices et corticales de la parole pour l’évaluation préchirurgicale 30,31,32 et pour cibler les zones qui n’impliquent pas de réponses motrices, visuelles ou comportementales en le combinant avec l’EEG 9,33,34,35. Cependant, elle peut être non spécifique sur le plan neuroanatomique (c’est-à-dire que les frontières entre les régions corticales ne sont pas claires) et fonctionnelle, car la variabilité individuelle de la fonction cérébrale ne peut pas être détectée à l’aide de l’IRM structurelle. En tant que tels, les approches actuelles de ciblage de la SMT, qui reposent généralement sur l’emplacement du cortex moteur ou d’autres repères anatomiques, ne parviennent souvent pas à stimuler les zones corticales fonctionnellement pertinentes, ce qui limite à la fois l’efficacité du traitement et la découverte de biomarqueurs fiables. Pour surmonter ces défis, un cadre complet a été développé qui intègre l’utilisation d’autres modalités d’IRM, telles que l’IRM fonctionnelle et l’IRM de diffusion, avec une cartographie corticale précise pour l’acquisition de TEP sans artefact. Cette approche permet d’obtenir des mesures fiables et reproductibles, en particulier des composants précoces de la TEP, qui sont très sensibles aux changements neurophysiologiques subtils. En améliorant la sensibilité de l’analyse TEP, ce cadre facilite des corrélations robustes avec les phénotypes cliniques, établissant ainsi une base solide pour l’exploration des biomarqueurs dans les troubles neuropsychiatriques.

Le pipeline proposé est conçu pour cartographier des zones corticales entières, en combinant la parcellation anatomique36 (Figure 1A), la connectivité fonctionnelle basée sur l’IRM fonctionnelle (IRMf)37,38 (Figure 1B) et la tractographie en temps réel39 (Figure 1C). La parcellation anatomique permet de délimiter des zones corticales correspondant à un réseau cérébral spécifique pour un individu, à l’aide d’un modèle anatomique prédéfini ou d’un atlas cérébral enregistré de manière non linéaire à l’anatomie cérébrale individuelle. La connectivité fonctionnelle fournit des mesures statistiques qui mesurent la corrélation entre l’activité physiologique de différentes régions du cerveau, comme le reflète le signal BBOLD (dépendant du niveau d’oxygène dans le sang)40. Enfin, la tractographie en temps réel est une méthode basée sur l’IRM de diffusion (IRMd) qui permet d’estimer et d’afficher des rationalités décrivant les connexions cérébrales structurelles potentielles en temps réel. Avec la combinaison de ces méthodes, les zones corticales peuvent être ciblées en fonction de leur connectivité structurelle et fonctionnelle lors de la cartographie TMS-EEG. Cela permet d’affiner les paramètres de stimulation en temps réel pour garantir une acquisition TEP sans artefact.

La nouvelle méthodologie proposée répond aux défis combinés du ciblage de la TMS et de l’acquisition de TEP, ouvrant la voie à une identification plus précise des biomarqueurs et à des stratégies de neuromodulation efficaces dans les contextes cliniques et de recherche.

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Figure 1 : Information dérivée de l’IRM pour un sujet représentatif. (A) Parcellation anatomique décrivant le cortex préfrontal dorsolatéral ciblé (DLPFC). (B) Carte de connectivité fonctionnelle montrant une anti-corrélation avec le cortex cingulaire sous-génital (les couleurs plus claires indiquent une anti-corrélation plus forte). (C) Tractographie en temps réel affichant les lignes de courant ensemencées à partir de la zone ciblée. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Protocole

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Cette étude a été approuvée par le district hospitalier d’Helsinki et le comité d’éthique d’Uusimaa. Avant la procédure, un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque sujet.

1. Exigences matérielles et logicielles

  1. Exigences pour le dispositif expérimental
    1. Assurez-vous que le système EEG est compatible avec le TMS et qu’il est capable d’enregistrer à une fréquence d’échantillonnage de 5000 Hz ou plus.
    2. Équipez le casque EEG d’au moins 60 électrodes en forme de C frittées Ag/AgCl ou d’autres électrodes qui minimisent l’induction de courants de Foucault par l’impulsion TMS28.
      REMARQUE : Le protocole proposé exige l’utilisation d’électrodes passives. Bien que les électrodes actives soient moins sensibles aux niveaux d’impédance, elles sont sensibles aux artefacts de désintégration28, qui peuvent masquer les composants précoces de la TEP.
    3. Vérifiez si le système EMG dispose d’un algorithme intégré pour la détermination du seuil du moteur. Si ce n’est pas le cas, il faut utiliser l’approche 10-20 (voir l’étape 3.5.5).
    4. Permet une gigue de l’intervalle interstimulus TMS dans la plage de 2 à 2,4 s minimum.
    5. Réglez le moment de recharge du TMS de manière à ce qu’il soit suffisamment retardé après l’impulsion du TMS (par exemple, 900 à 1000 ms après l’impulsion) pour vous assurer que l’artefact de recharge ne contamine pas la fenêtre de temps d’intérêt.
    6. Assurez-vous que le système de neuronavigation en ligne prend en charge l’importation de superpositions dans les images anatomiques.
      REMARQUE : Bien qu’un logiciel externe puisse être utilisé pour visualiser les superpositions et transférer manuellement les coordonnées vers le système de neuronavigation, cette approche augmente la complexité de la configuration et prolonge la durée de l’expérience.
    7. Procurez-vous des écouteurs audiométriques spécialisés pour le masquage du bruit.
  2. Configuration logicielle requise
    1. Pour la visualisation en temps réel des TEP pendant l’expérience, installez rt-TEP25 (https://github.com/iTCf/rt-TEP), un outil basé sur MATLAB qui trace presque instantanément les données EEG diffusées, en les faisant la moyenne autour de l’impulsion TMS.
      REMARQUE : Certains systèmes EEG permettent de créer des visualisations similaires directement dans le logiciel d’acquisition. Assurez-vous que l’outil est fiable et permet un minimum de manipulations de données telles que la coupure de l’artefact TMS et le filtrage - le succès de l’expérience dépend fortement de la visualisation en ligne.
    2. Installez le visualiseur de tractogrammes en temps réel (https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer)39 sur un PC Linux pour permettre la visualisation en temps réel des tracts.
    3. Installez le masquage sonore41 (www.github.com/iTCf/TAAC).
    4. Pour l’analyse IRM, installez les logiciels suivants (ou leurs alternatives) : FreeSurfer42, fmriprep43, MRtrix344, ainsi qu’un environnement Python avec la librairie nilearn (https://nilearn.github.io).

2. Préparation des a priori basés sur l’IRM pour le ciblage TMS

  1. Sélection des régions d’intérêt
    1. Sélectionnez au moins deux régions d’intérêt (ROI) : l’une en tant qu’aire corticale cible de la TMS à stimuler et l’autre en tant que graine censée contribuer de manière significative au réseau cérébral étudié. Utilisez les connexions structurelles et fonctionnelles de la graine à la cible pour affiner la définition de la cible TMS.
      REMARQUE : Bien que la cible TMS doive être accessible pour la stimulation, la graine peut être n’importe quelle région du cerveau, y compris les zones de matière grise profonde comme l’amygdale.
  2. Acquisition IRM
    1. Acquérez une image anatomique haute résolution pondérée T1 (T1w) à écho de gradient d’acquisition rapide (MPRAGE) préparée par magnétisation avec des voxels isotropes de 1 mm.
    2. Exécutez le protocole d’imagerie écho-planaire (EPI) pour enregistrer 10 min du signal BOLD de l’IRMf à l’état de repos. Demandez au sujet de garder les yeux ouverts et fixés sur une croix affichée à l’écran pendant toute la durée de la séquence.
    3. Appliquez le protocole EPI pour l’IRMd, en acquérant des images dans au moins 100 directions de gradient différentes au total (b = 1500 et 3000 s/mm2) et 12 volumes non pondérés en diffusion (b = 0 s/mm2) avec une direction d’encodage de phase antéro-postérieure.
      1. Acquérir au moins 1 volume non pondéré supplémentaire dans le sens inverse de codage de la phase (postérieur-antérieur).
      2. Pour améliorer la tolérance aux distorsions causées, par exemple, par le mouvement du sujet, acquérez plusieurs images non pondérées en diffusion dans le sens inverse de l’encodage de phase. De plus, la répétition de l’acquisition complète dans le sens inverse du codage de phase peut être utile pour de nouvelles méthodes de correction45,46.
  3. Analyse anatomique par IRM
    1. Prétraitez l’image T1w à l’aide de la commande42 recon-all de FreeSurfer. Inspectez visuellement le masque cérébral (brain.mgz) et les surfaces piales (lh.pial et rh.pial) pour vous assurer que la dure-mère est correctement retirée. Si le tissu neural est exclu ou si la surface piale comprend du tissu non neural, refaire la reconnaissance avec les paramètres ajustés du bassin versant. Utilisez l’option -wsthresh pour définir la valeur de seuil (par défaut : 25, plage : 0-50), ou utilisez -wsmore pour développer ou -wsless pour réduire le masque cérébral.
    2. Avec la parcellation multimodale Human Connectome Project 1.036 projetée sur la surface fsaverage (https://figshare.com/articles/dataset/HCP-MMP1_0_projected_on_fsaverage/3498446?file=5528837) de FreeSurfer, rééchantillonnez la parcellation du projet à la surface du cerveau du sujet à l’aide de mri_surf2surf. Avec mri_aparc2aseg, créez une parcellation volumétrique des régions corticales et sous-corticales du sujet. Pour aligner la parcellation sur l’image T1w d’origine, exécutez mri_label2vol, en utilisant rawavg.mgz comme modèle.
    3. Sélectionnez des parcelles ROI à l’aide de la table de recherche HCPMMP 1.0 et extrayez des cartes ROI structurelles à partir de la parcellation volumétrique dans l’espace natif de l’objet à l’aide de mri_binarize.
      REMARQUE : Si le retour d’intérêt des graines est défini par les coordonnées de l’INM tirées de la littérature plutôt que par l’emplacement anatomique, utilisez une matrice de transformation pour cartographier les coordonnées de l’INM à l’espace natif du sujet. Créez un retour sur investissement sphérique à l’emplacement résultant à l’aide d’un outil tel que la fonction FSL fslmaths -kernel sphere.
  4. Analyse fonctionnelle par IRM
    1. Prétraitez les données BOLD avec fmriprep43. Cela peut être fait avant l’analyse anatomique de l’IRM, car les paramètres par défaut de fmriprep appellent recon-all ou, alternativement, fournissent une sortie FreeSurfer prête à l’emploi dans le pipeline.
      REMARQUE : Pour accélérer le prétraitement, limitez l’analyse à l’espace spécifique au sujet en passant l’indicateur --output-spaces T1w à fmriprep. Dans ce cas, fmriprep n’effectuera pas le co-enregistrement et l’analyse conséquente dans l’espace INM.
    2. Suivez les étapes ci-dessous pour effectuer une analyse de la graine du cerveau entier au voxel avec les outils préférés, par exemple, en utilisant Python et la bibliothèque nilearn. Les cartes volumétriques qui en résultent quantifient la corrélation temporelle entre le signal BOLD dans la graine et le reste du cerveau.
    3. À moins d’être certain que le scanner IRM comprend des balayages factices au début de la séquence qui n’est pas enregistrée, supprimez les 4 à 6 premiers points temporels des données. Cela garantira que les données n’incluent pas la période de stabilisation du signal au début de l’enregistrement.
      REMARQUE : Pour nilearn, utilisez la méthode .slicer , en appelant img.slicer[..., 4 :], où img est l’IRM fonctionnelle importée.
    4. Pour débruiter, utilisez les facteurs de confusion estimés par fmriprep. Parmi les facteurs de confusion, sélectionnez ceux correspondant au mouvement de la tête (trans_x, trans_y, trans_z, rot_x, rot_y, rot_z), au signal moyen dans le cerveau (global_signal), à la substance blanche (white_matter) et au liquide céphalo-rachidien (LCR). Utilisez des valeurs sélectionnées comme régresseurs nuisibles dans un modèle linéaire général pour supprimer les parties non neuronales du signal.
    5. Réduisez les faux positifs grâce au filtrage passe-bande de 0,01 à 0,08 Hz. Si vous utilisez Nilearn, effectuez une régression de confusion et un filtrage avec nilearn.image.clean_img en passant la matrice de confusion et les fréquences de coupure à la fonction.
    6. Lissez les données à l’aide d’un noyau gaussien FWHM (Full Width Half Maximum) de 6 mm. Passez le paramètre smoothing_fwhm=6 à nilearn.maskers.NiftiMasker pour lisser l’image.
    7. Extrayez et faites la moyenne des séries chronologiques à partir du masque de graines. Appliquez le masque de retour sur investissement de graine avec nilearn.maskers.NiftiMasker pour extraire des séries chronologiques à partir des données fonctionnelles.
    8. Calculez le coefficient de corrélation de Pearson entre la série chronologique moyenne de la graine et tous les autres voxels du masque cérébral. Convertissez les coefficients de corrélation résultants en score z de Fisher pour transformer les coefficients de corrélation en une distribution normale.
      REMARQUE : Pour calculer la corrélation, prenez le produit scalaire entre le cerveau et les séries chronologiques de retour sur investissement à l’aide de np.dot et divisez-le par la longueur de la série chronologique. Appliquez np.arctanh pour convertir les coefficients résultants en score z de Fisher.
    9. Limitez la carte résultante aux ROI en multipliant la carte de corrélation par les masques de ROI, par exemple en utilisant nilearn.image.math_img. Les images résultantes conserveront les valeurs de corrélation dans les voxels du masque et les zéros ailleurs.
    10. Si vous le souhaitez, limitez les cartes, par exemple, pour n’inclure que les voxels négativement corrélés. Utilisez nilearn.image.threshold_img avec le paramètre de seuil correspondant.
  5. Analyse IRM de diffusion
    1. Prétraitez les données de diffusion avec un pipeline comprenant le débruitage47, la correction du mouvement48, les distorsions induites par la susceptibilité49, la sonnerie de Gibbs50,51 et les artefacts de courants de Foucault52. Générez une carte de densité d’orientation des fibres (FOD) et un masque cérébral.
      REMARQUE : La boîte à outils DESIGNER (https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2/) offre un pipeline de prétraitement entièrement automatisé. L’estimation de la FOD peut être effectuée à l’aide des commandes dwi2response dhollander et dwi2fod msmt_csd 53,54,55 de la boîte à outils MRtrix3 44 (https://www.mrtrix.org/). Assurez-vous que les FOD et les masques cérébraux sont co-enregistrés dans l’espace T1 pour correspondre au système de neuronavigation. Assurez-vous que les orientations du dégradé ou du FOD sont tournées pendant le co-enregistrement56,57. L’utilisation de la commande MRtrix3 mrregister est recommandée.
    2. Utilisez mri_label2vol commande pour déplacer la segmentation aparc+aseg.mgz de FreeSafer vers l’espace MRI natif. Exécutez ensuite aparc+aseg_to_trekkerACTlabels.py (https://raw.githubusercontent.com/dmritrekker/trekker/master/extensions/tools/aparc%2Baseg_to_trekkerACTlabels.py) sur la segmentation dans l’espace IRM d’origine pour créer un fichier de tractographie anatomiquement contrainte (ACT).
    3. Téléchargez les fichiers T1, masque cérébral, FOD et ACT dans le visualiseur de tractogramme en temps réel (voir étape 1.2.2.) et confirmez soigneusement que les tracts visualisés semblent viables58.

3. Expérience TMS-EEG

  1. Préparation de l’EEG
    1. Assurez-vous que les gels abrasifs et conducteurs ne contiennent pas de composants métalliques qui pourraient induire des artefacts de pourriture.
    2. Asseyez le sujet sur une chaise positionnée suffisamment près pour que les câbles du capuchon se connectent au système EEG tout en laissant de l’espace autour d’eux pour un mouvement sans restriction.
      REMARQUE : Il est possible de faire la préparation EEG avec le sujet assis dans le fauteuil TMS. Cependant, l’appui-tête et l’encombrement général de la chaise peuvent rendre l’accès à la tête du sujet plus difficile, ce qui rend le processus plus long.
    3. Commencez la préparation de l’EEG en mesurant la circonférence de la tête du sujet. Sélectionnez la taille correspondante du capuchon EEG.
      REMARQUE : Si le tour de tête se situe entre les tailles de capuchon, choisissez la taille la plus petite, car une coupe ample peut créer des espaces entre les électrodes et le cuir chevelu.
    4. Mettez le bonnet, en commençant par le front, en gardant les cheveux sous le bonnet. Lorsque le chapeau est à peu près en place, mesurez les distances entre la nasion et l’inion et entre le tragus gauche et droit. Ajustez la position du capuchon, en vous assurant que Cz est placé à mi-chemin entre les repères anatomiques.
    5. Préparez les électrodes de terre et de référence en nettoyant la peau de l’os mastoïdien et zygomatique opposée au côté stimulation avec des lingettes imbibées d’alcool et du ruban abrasif pour améliorer la conductivité. Placez l’électrode de terre sur l’os zygomatique et la référence sur la mastoïde à l’aide de rondelles d’électrode annulaire.
      REMARQUE : Le placement des électrodes varie d’un laboratoire à l’autre (voir Hernandez-Pavon et al., 202328). Bien que Cz soit souvent utilisé comme référence, il peut être sous-optimal en raison de la proximité de la bobine. Des placements ou des positions mastoïdiennes et zygomatiques sur le front sous le chapeau sont recommandés, en fonction de la distance de la cible de stimulation et de la configuration de la neuronavigation.
    6. Préparez les électrodes de masse et de référence. Appliquez d’abord une pâte abrasive et frottez légèrement la peau sous les électrodes avec une aiguille émoussée ou avec un coton-tige. Ensuite, remplissez l’électrode de gel conducteur.
    7. Fixez le capuchon en place à l’aide d’attaches auto-agrippantes sous le menton. Assurez-vous que les fentes d’oreille sont correctement situées, ce qui permet d’accéder aux oreilles pour la neuronavigation et de placer des écouteurs pour le masquage du bruit.
    8. Préparez les électrodes du capuchon de la même manière que la terre et la référence. Tout d’abord, ajoutez une petite quantité de gel abrasif et utilisez l’aiguille émoussée ou l’extrémité en bois d’un bâtonnet de coton pour retirer les poils sous l’électrode afin que la peau soit visible.
    9. Remplissez l’électrode de gel conducteur tout en appuyant doucement sur l’électrode pour vous assurer que la quantité de gel est suffisante mais pas excessive. Maintenez l’impédance de chaque électrode pour l’expérience TMS-EEG en dessous de 5 kΩ.
      REMARQUE : Bien que la quantité de gel conducteur doive être suffisante pour créer une connexion entre le cuir chevelu et l’électrode, des quantités excessives peuvent entraîner des ponts entre les électrodes voisines.
    10. Si l’impédance est supérieure à celle après la préparation initiale, utilisez à nouveau une aiguille émoussée ou un coton-tige et faites-le tourner à l’intérieur de l’électrode pour frotter davantage la peau. Essayez d’éviter de retirer les cheveux de l’électrode. Remplissez à nouveau l’électrode fixe avec du gel conducteur et vérifiez l’impédance. Répétez le processus jusqu’à ce que toutes les électrodes soient inférieures à 5 kΩ.
  2. Préparation EMG
    1. Nettoyez chaque point d’électrode avec des lingettes imbibées d’alcool, en grattant légèrement la peau avec du ruban abrasif, essuyez à nouveau avec de l’alcool et laissez-le sécher. Placez l’électrode active sur le ventre musculaire (généralement l’abducteur droit du muscle court (APB) et/ou le premier interosseux dorsal (FDI)), l’électrode de référence sur le tendon musculaire et l’électrode de masse sur le dos de la main.
  3. Préparation à la neuronavigation
    1. Placez le sujet sur la chaise dans une position confortable, en vous assurant qu’il est assis confortablement, le cou, les mains et les jambes détendus. Ajustez la hauteur de la chaise pour permettre à l’opérateur de stimuler confortablement toute la zone à étudier.
    2. Fixez le traceur de tête à l’aide d’un autocollant ou d’un ruban adhésif recto-verso de qualité médicale pour vous assurer qu’il reste stable pendant la séance de stimulation. Positionnez l’autocollant de manière à ce qu’il n’obstrue pas le libre mouvement de la bobine TMS sur la tête.
      REMARQUE : Positionnez le tracker légèrement à droite sur le front lorsque vous stimulez l’hémisphère gauche et légèrement à gauche lorsque vous stimulez l’hémisphère droit. Cette disposition facilite l’accès aux zones du lobe frontal.
    3. Identifier les points cardinaux (nasion et points préauriculaires) sur l’IRM du sujet.
      REMARQUE : Lors de la définition des points préauriculaires, vérifiez soigneusement si les oreilles du sujet ont été pressées lors de l’acquisition de l’IRM par la mousse et la protection auditive. Optez pour des parties plus profondes du lobe de l’oreille, comme les crus de l’hélice, qui ne sont pas aussi susceptibles d’être déformées sur les IRM.
    4. À l’aide d’un stylo numérisation, marquez les points cardinaux sur la tête du sujet correspondant à ceux identifiés sur l’IRM.
    5. Numérisez des points supplémentaires sur la surface du crâne pour minimiser les erreurs de repérage.
    6. Vérifiez que l’erreur d’enregistrement est inférieure à 3 mm (inférieure à 2 mm est préférable).
    7. Placez le stylet de numérisation sur la tête du sujet à plusieurs endroits et vérifiez que les points correspondants sur le modèle de tête 3D sont corrects. Si ce n’est pas le cas, répétez la procédure de co-enregistrement.
  4. Masquage du bruit
    1. Préparez le masquage du bruit41 — enregistrement audio en boucle du bruit blanc avec des clics de bobine mélangés enregistrés à partir du type de bobine utilisé. Assurez-vous que le masquage du bruit n’est activé que lorsque les impulsions TMS sont délivrées afin de réduire l’inconfort du sujet.
    2. Utilisez des écouteurs à tube d’air spécialisés avec des embouts en forme de bouchons d’oreille pour masquer le bruit du clic TMS pendant l’enregistrement.
    3. Sélectionnez la bonne taille d’embouts et demandez au sujet de les presser avant de les placer dans le conduit auditif. Vérifiez visuellement que les écouteurs sont correctement placés.
    4. Avant de commencer, montrez au sujet le signal EEG brut et montrez comment le serrement des muscles faciaux, le clignement des yeux et les mouvements oculaires créent des artefacts. Expliquez que ces artefacts réduisent la qualité des données et ajustez la position du sujet pour plus de confort afin de minimiser le bruit de tension musculaire.
    5. Demandez au sujet de concentrer ses yeux sur la croix de fixation située devant lui lorsque des impulsions TMS sont données.
    6. Fixez la bobine à plusieurs centimètres au-dessus du sommet. Sélectionnez une intensité de stimulation élevée qui ne sera probablement pas nécessaire pour l’expérience, par exemple 80 % de MSO, pour vous assurer que le niveau de bruit est suffisamment élevé pour supprimer les clics de bobine plus forts.
    7. Expliquez au sujet la nature du masquage du bruit et que sa tâche consiste à essayer de faire la distinction entre les clics de la bobine provenant de la bobine placée au-dessus de sa tête et les clics provenant des écouteurs lorsque le niveau de volume augmente. Demandez au sujet de faire un signe, comme lever le pouce, lorsqu’il croit qu’il n’entend plus le clic provenant de la bobine TMS.
    8. Activez le masquage du bruit, en commençant par le paramètre par défaut et en modifiant le rapport bruit-clic blanc à 60 %.
    9. Commencez à donner les impulsions avec un intervalle interstimulus saccadé. Augmentez le volume sur le PC avec le masquage du bruit de 1 % à 2 % à la fois jusqu’à ce que le sujet donne un signe qu’il ne peut plus percevoir le clic.
    10. Si le sujet ne perçoit toujours pas le clic, essayez d’ajuster le rapport entre le bruit blanc et le clic vers le haut (pour la composante aiguë du clic) ou vers le bas (pour la composante grave). Consultez Russo et al., 202241 pour plus d’instructions, si nécessaire.
      REMARQUE : Si la réponse auditive est persistante, l’emplacement de l’écouteur doit être vérifié - l’emplacement de l’embout peut être trop peu profond.
    11. Veiller à ce que le volume du masquage sonore ne dépasse pas les limites de sécurité pendant la durée estimée de l’expérience41. Une fois que le volume a été défini, demandez au sujet s’il ressent le volume comme tolérable pendant la durée de l’expérience.
      REMARQUE : Selon le National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH)59 des États-Unis, un niveau sonore de 88 dB peut être toléré en toute sécurité jusqu’à 4 h. Pour chaque augmentation de 3 dB au-dessus de ce niveau, le temps d’exposition admissible est réduit de moitié, tandis que pour chaque diminution de 3 dB, le temps d’exposition admissible double.
    12. Donnez 20 à 30 impulsions tout en vérifiant la visualisation TEP en temps réel. S’il y a un changement d’amplitude visible dans une latence de 100 à 200 ms après l’impulsion dans les électrodes sous la bobine et les électrodes temporelles, il est probable qu’il s’agisse de la réponse auditive au clic (potentiel auditif évoqué). Augmentez le volume du bruit de masquage par paliers de 2 % jusqu’à ce que ce composant disparaisse.
  5. Détermination du seuil du moteur au repos (RMT)
    1. Demandez au sujet de garder ses muscles détendus avec la paume vers le haut.
    2. Vérifiez que le bruit du signal EMG (crête à crête) ne dépasse pas 20 μV au repos, ce qui peut interférer avec la détermination de la taille du potentiel évoqué du moteur (MEP). S’il y a une présence persistante de bruit, essayez de réorganiser la position des câbles EMG, le cas échéant, ou débranchez les appareils électriques inutiles des prises, en minimisant le bruit ambiant.
    3. Positionnez la bobine TMS sur le bouton du moteur avec le champ électrique perpendiculaire au sillon. Commencer avec ~30 % de MSO, en ajustant l’intensité jusqu’à ce qu’une activation musculaire localisée soit observée.
    4. Maintenez l’intensité et ajustez l’emplacement et l’orientation de la bobine sur le bouton du moteur jusqu’à ce qu’une cible suscitant une réponse musculaire60, 61 spécifique à APB soit trouvée ou un autre muscle de votre choix. Enregistrez l’emplacement cible pour la détermination du seuil du moteur.
    5. À l’aide de l’emplacement enregistré, utilisez soit des algorithmes automatisés62 pour déterminer la RMT, soit une approche 10-2060 — sur 20 impulsions données avec une intensité fixe, 10 devrait produire une MEP avec une amplitude supérieure à 50 μV. Augmentez ou diminuez l’intensité de la stimulation par paliers de 1 % à 2 % de MSO jusqu’à ce que les conditions soient remplies. Conservez la valeur d’intensité pour une utilisation ultérieure.
  6. Cartographie corticale
    1. Superposez les parcellations anatomiques et les cartes de connectivité fonctionnelle produites à l’aide des données IRM dans le logiciel de neuronavigation.
      REMARQUE : En règle générale, une seule superposition est disponible à la fois. Tout d’abord, superposez la carte de parcellation anatomique pour comprendre l’étendue de la zone du cerveau, puis passez à la carte de connectivité fonctionnelle pour identifier les sous-régions pertinentes plus petites.
    2. Étudiez les lieux avec la connectivité la plus forte à l’aide de la tractographie en temps réel. La cible de stimulation optimale doit démontrer soit une connectivité structurelle généralisée63,64 si l’hypothèse ne donne pas la priorité à des voies particulières de matière blanche, soit un nombre significatif de lignes de courant menant vers d’autres régions du réseau cortical étudié.
    3. Définir au moins 2 à 3 cibles prometteuses en termes de connectivité fonctionnelle et/ou structurelle à tester avec TMS-EEG.
    4. Placez la bobine sur la zone présentant les propriétés de connectivité fonctionnelle les plus fortes avec la direction postéro-antérieure du champ électrique induit.
    5. Commencez à donner des impulsions TMS à 100 % à 110 % du RMT sur l’emplacement sélectionné avec le masquage du bruit activé. Effectuez en moyenne 20 impulsions à la fois et inspectez les TEP résultants. S’il y a une réponse TEP visible, augmentez ou diminuez l’intensité de la stimulation par incréments de 2 % MSO jusqu’à ce que l’amplitude précoce de TEP (latence de 15 à 50 ms) soit supérieure à 6 μV, 6 à 10 μV étant la plage optimale25.
    6. Si aucun TEP discernable n’est observé, augmenter progressivement l’intensité de la stimulation de 5 % de l’OSM jusqu’à ce que l’amplitude du TEP atteigne le seuil cible de 6 μV. Enregistrer les emplacements de stimulation qui génèrent des réponses TEP prometteuses et revenir à ces sites pour une optimisation supplémentaire.
    7. Surveillez le signal à la recherche d’artefacts musculaires et de décomposition. Si les artefacts musculaires persistent au-delà de 15 ms, tournez d’abord la bobine pour les minimiser. En cas d’échec, ajustez le site de stimulation médialement et postérieurement tout en restant dans la région structurelle d’intérêt, guidé par des superpositions IRM.
      REMARQUE : L’optimisation n’élimine pas toujours les artefacts de plus de 15 ms, mais des améliorations sont possibles. Assurez-vous du confort du sujet, en particulier lors de la stimulation des régions frontales et temporales, où la stimulation peut être douloureuse. La perception de la douleur peut ne pas être corrélée à la taille de l’artefact ; Dans ce cas, privilégiez la tolérabilité plutôt qu’un ciblage optimal afin d’éviter une augmentation de la tension musculaire, des artefacts sensoriels et une qualité des données compromise.
    8. Lorsque l’emplacement et l’orientation produisant du muscle et de la décomposition sans artefact avec des composants précoces supérieurs à 6 μV sont trouvés, vérifiez que le TEP n’est pas en présence de composants visibles après 50 ms. Si les composants TEP sont absents, augmentez l’intensité de la stimulation par incréments de 2 % MSO. Si l’augmentation de l’intensité ne produit pas le résultat souhaité, décalez l’objectif de stimulation vers l’objectif suivant défini à l’étape 3.6.3.
    9. Lorsque plusieurs cibles de stimulation potentielles sont identifiées, évaluez soigneusement chacune d’entre elles à l’aide de la tractographie en temps réel. Pour ce faire, vous pouvez soit copier les coordonnées de localisation du système de neuronavigation, soit identifier la cible à l’aide de repères anatomiques. Priorisez les cibles qui, le cas échéant, démontrent des liens directs avec les régions d’intérêt (comme indiqué à l’étape 2.1.1) ou qui présentent une connectivité structurelle mondiale plus élevée.
    10. Lorsque l’emplacement et l’orientation produisant la réponse la plus importante à TMS sont trouvés, enregistrez les informations les concernant pour commencer l’enregistrement.
  7. Enregistrement des données TMS-EEG
    1. Avant de commencer chaque enregistrement de données, mesurez les impédances des électrodes. Si des électrodes ont une impédance supérieure à 5 kΩ, ajoutez une petite quantité de gel conducteur pour réduire l’impédance, car elle peut augmenter tout au long de l’expérience en raison du séchage. Si cet ajustement est insuffisant, répétez le processus de préparation de l’EEG, en ajoutant plus de gel uniquement si nécessaire.
    2. Confirmez que le sujet ne peut pas entendre les clics de la bobine et renseignez-vous sur toute douleur ou inconfort. Encouragez le sujet à s’étirer avant de trouver une position confortable, puis répétez les instructions sur le maintien de la fixation oculaire.
      REMARQUE : Étant donné la longue durée de l’expérience, prévoyez de courtes pauses entre les sessions de cartographie et d’enregistrement. Offrez de l’eau et évaluez le confort et la tolérance du sujet au processus. Les pauses aident également à prévenir la somnolence. Ajustez la position du fauteuil si nécessaire et vérifiez à nouveau les impédances des électrodes après chaque pause.
    3. Collectez au moins 300 essais avec le masquage du bruit en utilisant l’emplacement, l’orientation et l’intensité de la stimulation finalisés à l’étape 3.6.10. L’intervalle interstimulus peut varier mais doit avoir la gigue et dépasser 2 s.
      REMARQUE : Le nombre d’impulsions dépend des objectifs et des besoins de chaque étude28.
    4. Numérisez soigneusement l’emplacement des électrodes avec le système de neuronavigation pour l’analyse des données qui en découle.

Résultats

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le protocole décrit a été utilisé pour collecter des données TMS-EEG à partir du cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) d’un volontaire sain. L’étude a été approuvée par le Comité d’éthique de coordination de l’hôpital universitaire d’Helsinki et réalisée conformément à la Déclaration d’Helsinki. Le sujet a signé un formulaire de consentement éclairé. Pour plus de détails sur l’acquisition des données, reportez-vous à la Table des matériaux.

Le DLPFC gauche est un domaine d’intérêt commun, utilisé en pratique clinique pour le traitement répétitif par SMT du trouble dépressif majeur (TDM)65. De plus en plus de littérature souligne l’importance de la connectivité fonctionnelle du cortex cingulaire antérieur sous-génital (sgACC) avec le DLPFC dans la physiopathologie du TDM 3,66,67. En particulier, il existe des indications que le traitement par TMS administré sur les zones du DLPFC gauche montrant une forte anti-corrélation avec le sgACC gauche pourrait avoir une efficacité plus élevée 38,68,69,70. À la suite de ces résultats, on suppose que les données TMS-EEG enregistrées à partir des cibles fonctionnellement anticorrélées avec l’activité BOLD de sgACC seront les plus informatives pour le développement ultérieur de biomarqueurs.

Le masque d’IRM structurel pour le DLPFC a été défini comme une combinaison des régions 9a, 9p, 9-46d, 46, a9-46v et p9-46v du HCPMMP36, englobant les zones de Brodmann 9 et 46. Le masque sgACC était la région 25, équivalente à l’aire de Brodmann 25. Conformément au protocole décrit, des cartes de corrélation graine-voxel ont été dérivées à l’aide de données IRMf et sélectionnées uniquement des voxels appartenant au retour d’intérêt DLPFC. Les cartes ont ensuite été seuillées pour n’afficher que les voxels avec une corrélation négative ; La valeur absolue de la corrélation a été prise pour simplifier la visualisation. Les grappes résultantes ont été superposées sur l’IRM structurelle dans la neuronavigation pendant l’expérience TMS-EEG (Figure 2A).

Les cibles initiales de cartographie TMS-EEG ont été sélectionnées dans les régions qui présentaient la plus forte anticorrélation fonctionnelle avec le sgACC. Ces cibles ont ensuite été affinées de manière itérative par la procédure de cartographie TMS-EEG afin d’identifier les sites de stimulation les plus prometteurs en fonction de la qualité de la TEP et de leur proximité avec les plaques corticales présentant la plus forte anticorrélation avec le sgACC. L’ensemble finalisé des sites de stimulation potentiels a ensuite été analysé à l’aide d’une tractographie en temps réel. Comme il n’existe pas de voie directe connue entre le sgACC et le DLPFC, des voies indirectes de la substance blanche ont dû être prises en compte. Dans les cas où des voies directes ou indirectes spécifiques sont connues a priori, celles-ci doivent être prioritaires. Pour le sgACC, le réseau cérébral à grande échelle affecté par MDD3 a été pris en compte lors de la sélection des cibles basée sur la tractographie. La connectivité structurelle de la cible TMS a également été évaluée, les zones présentant une large connectivité à d’autres régions du cerveau, telles que le cortex préfrontal ventromédian, l’aire de Broca ou le lobe pariétal, étant considérées comme prioritaires.

À la suite du protocole de cartographie, la cible, l’orientation et l’intensité de la stimulation ont été choisies en fonction du fait que les TEP résultants étaient supérieurs à 6 μV et peu affectés par les artefacts. Chaque itération d’optimisation impliquait l’enregistrement de 20 impulsions avec un prétraitement minimal. La cible optimisée finale a ensuite été utilisée pour collecter 300 impulsions pour l’analyse des données.

Le pipeline de prétraitement minimal, conçu pour simuler l’utilisation du rt-TEP en temps réel, impliquait les étapes suivantes :
1. Division des données en époques
2. Correction de la ligne de base
3. Suppression de l’artefact TMS en remplaçant les données de -2 à 10 ms autour de l’impulsion TMS par des zéros
4. Suppression des canaux défectueux
5. Référençage à la référence moyenne
6. Un filtre passe-bas à 80 Hz et un filtre coupe-bande à 48-52 Hz ont été appliqués lorsque nécessaire pour traiter le bruit de ligne et le bruit à haute fréquence.

L’ensemble du pipeline de prétraitement a suivi les procédures décrites dans Mutanen et al., 202471. Pour plus de détails sur le prétraitement TMS-EEG, voir Hernandez-Pavon et al., 202272, Rogasch et al., 201773, Mutanen et al., 201874, et Mutanen et al., 201675. En résumé, le processus comprenait :
1. Division des données en époques
2. Correction de la ligne de base
3. Suppression des artefacts TMS entre -2 et 10 ms autour de l’impulsion TMS, avec interpolation cubique utilisant 5 ms de données avant et après l’intervalle supprimé
4. Suppression des canaux défectueux (4 au total : Fpz, F1, FT10, TP9, PO4)
5. Élimination des mauvais procès
6. Élimination des dérives avec un détrend robuste
7. ICA pour l’élimination des artefacts oculaires
8. Correction de la ligne de base
9. Application de l’algorithme SOUND74 pour supprimer le bruit extracrânien, suivie d’un réréférencement à la référence moyenne
10. Algorithme SSP-SIR75 pour supprimer les artefacts musculaires évoqués par TMS
11. Filtrage passe-bas à 80 Hz et filtre coupe-bande à 48-52 Hz
12. Couper les extrémités de la fenêtre temporelle pour supprimer les éventuels effets de bord
13. Suppression supplémentaire des essais défectueux pour s’assurer que les essais résiduels à fort bruit sont exclus (22 rejets sur 300 au total)

La procédure expérimentale a commencé par l’identification du seuil du moteur au repos. Le RMT du sujet était de 41 % MSO.

Au cours de la procédure expérimentale, ce sont principalement les électrodes situées dans la région d’intérêt (AF3, F1, F3, F5, FC3) (Figure 2B) afin d’évaluer la qualité des TEP résultants. D’autres électrodes ont fait l’objet d’une surveillance continue pour détecter une faible impédance, et l’impédance a été abaissée au besoin, conformément à la procédure décrite à l’étape 3.1.10. Les premières réponses de la TMS dans la fenêtre de temps de 10 à 60 ms, qui reflètent l’activation directe du cortex par le champ électrique induit, ont été utilisées pour évaluer la qualité des TEP produits.

La procédure de cartographie (voir Figure 3) a commencé avec l’un des groupes d’IRMf (Figure 3A) et une étude de la connectivité structurelle de la zone cible (Figure 3B), qui a principalement montré des lignes de courant vers la zone homologue dans l’hémisphère controlatéral et le pôle frontal.

Pour la stimulation, la bobine a été orientée à 45 degrés par rapport à la ligne médiane. L’intensité de la stimulation a été réglée à 49 % MSO, ce qui correspond à 96 V/m estimé au maximum du champ E au point chaud et à 120 % RMT. Dans la figure 3C, une réponse potentielle de type TEP est observée dans les électrodes F3, F1 et FC3. L’électrode AF3 présente un artefact de résonance de grande amplitude, tandis que F5 est affecté par un petit artefact musculaire reconnaissable par le pic de haute fréquence et de haute amplitude juste après l’impulsion TMS 76,77. Pour minimiser l’artefact de sonnerie pendant l’enregistrement, un capuchon de filet appuyant sur les électrodes pour réduire le mouvement ou une fine couche de mousse sous la bobine peut être utilisé (voir Hernandez-Pavon et al., 202328). Bien que ces artefacts puissent souvent être éliminés par filtrage, puisque seul AF3 a été contaminé, il a été exclu de la référence moyenne pour éviter un filtrage inutile, ce qui a donné les données présentées à la figure 3D.

En se concentrant sur l’électrode F3 (Figure 3F), le signal semble largement insensible à l’artefact musculaire observé chez F5. La forme d’onde caractéristique de grande amplitude récupère environ 15 ms, et une déviation de 5 microvolts entre 22 ms et 32 ms est probablement une véritable réponse corticale à la TMS. Le filtrage du signal (Fig. 3E, G) permet de confirmer que l’amplitude n’est pas affectée par le bruit dans les autres canaux.

Pour déterminer si l’artefact musculaire dans le canal F5 pouvait être réduit par la rotation de la bobine, tous les autres paramètres de stimulation ont été maintenus constants (Figure 4), et la bobine a d’abord été tournée vers une orientation postérieure-antérieure (Figure 4A), où le maximum du champ E a été estimé à 80 V/m, puis dans une direction latérale-médiale (Figure 4E), avec un champ E de 101 V/m maximum. Une forte augmentation de l’activation musculaire a été observée avec l’orientation de la bobine postérieure-antérieure (Figure 4B, C), qui a été signalée comme inconfortable par le sujet. L’orientation latérale-médiale a produit un signal similaire à celui montré sur la figure 3, mais avec une amplitude plus grande, entraînant une réponse TEP précoce de 12 μV à l’électrode F3 (Figure 4F,G), ce qui permet une réduction de l’intensité de la stimulation. L’absence d’artefacts musculaires excessifs, de décomposition ou de bourdonnement, ainsi que la taille de la réponse TEP précoce, font de cette combinaison de paramètres de stimulation un candidat prometteur pour la collecte de données.

La figure 5 montre l’effet de l’intensité de la stimulation sur les réponses TEP dans une cible à faible excitabilité. Le deuxième cluster d’IRMf (Figure 5A) et sa connectivité structurelle (Figure 5B) ont ensuite été étudiés. Comme pour la première cible, les connexions structurelles semblent se limiter aux lobes frontaux. Il convient de noter que, bien que la distance entre les deux groupes d’IRMf soit de 28 mm, l’intensité de stimulation utilisée pour les cibles précédentes, 49 % MSO (77 V/m, 120 % RMT), n’a produit aucune réponse TMS discernable, soulignant l’importance de la sélection de l’intensité de stimulation basée sur TEP. La figure 5B et C montre la réponse TMS à 55 % MSO (89 V/m, 134 % RMT). Il est important de noter que la grande déviation observée après 10 ms n’est pas une véritable réponse TMS, mais plutôt une continuation de la récupération de l’artefact musculaire. Par conséquent, seuls les signaux survenant plus de 25 ms après l’impulsion doivent être pris en compte, ce qui donne une amplitude de 4 μV entre 26 ms et 60 ms. L’intensité a encore été augmentée à 60 % MSO (97 V/m, 146 % RMT) dans le but d’obtenir des réponses distinctes plus tôt (figures 5F, G). Par rapport à l’intensité MSO de 55 %, une augmentation attendue de l’amplitude de l’artefact musculaire a été observée, mais il y avait peu ou pas d’augmentation de l’amplitude du TEP. Sur la base de la forme d’onde observée et de la nécessité d’une intensité de stimulation plus élevée, cette cible serait considérée comme présentant une excitabilité corticale plus faible par rapport aux cibles précédentes, ce qui la rendrait moins informative pour la collecte de données. Cependant, une cible aux propriétés similaires pourrait être préférable pour les protocoles de traitement.

Au total, 16 combinaisons distinctes de paramètres de stimulation ont été étudiées à l’aide d’une procédure de cartographie de 20 essais. La durée totale de l’intervention, à l’exclusion de la préparation de l’EEG et de l’EMG (qui a duré environ 30 min), a été de 2 h 35 min. La cible finale de stimulation peut être vue sur la figure 6A. Bien qu’elle soit très proche de la cible initiale (Figure 3A), cette cible présente une connectivité structurelle beaucoup plus répandue (Figure 6B), fournissant potentiellement plus d’informations sur la propagation du signal du point chaud vers d’autres régions corticales. L’intensité de la stimulation a été maintenue à 49 % MSO (102 V/m, 120 % RMT).

Le prétraitement minimal des 20 premières impulsions collectées à partir de la cible de stimulation finale est illustré à la figure 6C, D. Une résonance de grande amplitude a contaminé l’électrode F1, qui a ensuite été rejetée. Cependant, le bruit résiduel est resté présent dans d’autres électrodes même après ce rejet. Malgré la présence de l’artefact de résonance, l’absence de l’artefact musculaire dans la région d’intérêt a permis de considérer les latences après 16 ms comme un véritable signal neuronal. Après filtrage, l’amplitude de la composante précoce entre 17 ms et 35 ms était de 9 μV.

Les figures 6E, F montrent le résultat de l’ensemble du pipeline de prétraitement appliqué à l’ensemble de données de 300 impulsions. Le TEP résultant ressemble beaucoup à la forme d’onde dérivée de 20 impulsions (Figure 6D), démontrant la pertinence de la surveillance en temps réel des TEP. La réponse précoce entre 20 ms et 40 ms est de 6 μV, démontrant la réduction attendue de l’amplitude due au prétraitement.

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Figure 2 : Neuronavigation et configuration des électrodes. (A) Modèle de tête basé sur l’IRM 3D du sujet superposé à une connectivité dérivée de l’IRMf. (B) Schéma de placement des électrodes EEG, avec les électrodes d’intérêt sous la bobine de stimulation marquées en orange. Notez que les emplacements des électrodes sont numérisés sur le modèle de tête 3D (étape 3.7.4). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 3 : Un exemple de traitement minimal des données TMS-EEG. (A) L’écran de neuronavigation indique le site de stimulation et l’orientation de la bobine. La flèche rouge indique la direction la plus forte de l’impulsion biphasique, et la flèche bleue indique la direction la plus faible. L’intensité de la stimulation est exprimée en pourcentage de la puissance maximale du stimulateur (MSO) et du seuil moteur au repos (RMT). (B) Tractographie en temps réel au lieu de stimulation. (C) Données TMS-EEG brutes provenant d’électrodes situées sous la bobine de stimulation. (D) Données TMS-EEG après rejet d’un canal bruyant, les canaux rejetés étant remplacés par des zéros. (E) Données TMS-EEG après filtrage. (F) Vue agrandie de l’électrode F3 après rejet du mauvais canal. (G) Vue agrandie de l’électrode F3 après filtrage. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 4 : Effet de l’orientation de la stimulation sur l’artefact musculaire. (A) Cible de stimulation avec orientation de la bobine postérieure-antérieure et intensité correspondante. (B) Données brutes pour l’orientation postérieure-antérieure, montrant la contamination par des artefacts musculaires. (C) Données de l’électrode F3 avec un gros artefact musculaire. (D) Tractographie en temps réel correspondant à l’emplacement de la stimulation. (E) Cible de stimulation avec orientation latérale-médiale et intensité correspondante. (F) Données brutes pour l’orientation latérale-médiale, montrant des TEP propres. (G) TEP de l’électrode F3, présentant une réponse précoce importante et sans artefact. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 5 : Effet de l’intensité de la stimulation sur les réponses TEP dans une cible à faible excitabilité. (A) Emplacement et intensité de la cible de stimulation. (B) Données brutes enregistrées à 55 % de MSO. C) Données d’électrode F3, sans composants TEP précoces distincts. (D) Tractographie en temps réel correspondant à l’emplacement de la stimulation. (E) L’intensité de la stimulation a augmenté tout en maintenant la cible constante. (F) Données brutes enregistrées à 60 % de MSO. (G) Données des électrodes F3 montrant des artefacts musculaires dus à une intensité de stimulation plus élevée. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

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Figure 6 : Effet des pipelines de prétraitement minimaux et complets sur les données TMS-EEG. (A) Cible et intensité de stimulation finale. (B) Tractographie en temps réel pour la localisation de la stimulation. (C) La moyenne des données brutes a été calculée sur 20 essais. (D) TEP moyenne de 20 essais à l’électrode F3. (E) Les TEP entièrement prétraités ont fait l’objet d’une moyenne de plus de 300 essais. (F) TEP moyen entièrement prétraité de 300 essais à l’électrode F3. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ce pipeline méthodologique introduit une nouvelle approche pour la cartographie et le ciblage personnalisés du cerveau à l’aide de plusieurs techniques de neuroimagerie. Des cartes corticales individualisées sont construites en combinant la parcellation anatomique avec la connectivité fonctionnelle et structurelle, ce qui aide à définir la région de recherche initiale pour la cible de stimulation optimale. Ensuite, la cartographie TMS-EEG est utilisée pour affiner l’emplacement, l’orientation et l’intensité de la stimulation de la cible, dans le but d’améliorer la réactivité des réponses neuronales précoces à la TMS et de réduire les muscles, la décomposition et d’autres artefacts. Les zones corticales de la région d’intérêt sont systématiquement explorées, en ajustant l’emplacement de la stimulation, l’orientation du champ électrique et l’intensité, tandis que la qualité des données est surveillée en permanence grâce à la visualisation en temps réel des TEP moyennés. La cible finale de stimulation est sélectionnée en fonction des réponses sans artefact avec des composants précoces de TEP clairement identifiables. Ce pipeline est particulièrement utile pour les études axées sur l’exploration des biomarqueurs basés sur la TMS-EEG.

Le pipeline se compose de plusieurs étapes essentielles et exigeantes. La première étape consiste à définir les limites de l’aire corticale pour la cartographie TMS-EEG. Sans cela, la cible peut être sélectionnée dans une zone avec une cytoarchitecture différente de celle fonctionnellement pertinente. Pour résoudre ce problème, le Human Connectome Project multimodalparcellation 36 est utilisé, qui divise les régions du cerveau en fonction d’une combinaison de connectivité structurelle et fonctionnelle. Le masque dérivé définit les limites extérieures de la zone à cartographier avec TMS-EEG. Pour affiner davantage l’aire corticale d’intérêt (par exemple, DLPFC, une région cérébrale assez grande), des voxels démontrant une connectivité fonctionnelle avec le sgACC (aire 25)38,68,78, récemment incorporé dans les pratiques cliniques pour le traitement du TDM 69,79, sont sélectionnés. À partir de là, la cartographie TMS-EEG commence par cibler les régions corticales avec la connectivité fonctionnelle la plus forte au sgACC, garantissant que la zone sélectionnée présente une réactivité corticale élevée sans contamination par des artefacts musculaires ou de carie. Si les TEP bruts enregistrés après 20 impulsions répondent aux normes de qualité, la cible est choisie pour la collecte des données. Cependant, si des artefacts significatifs sont observés – un problème fréquent dans le cortex préfrontal – les régions adjacentes sont systématiquement explorées pour identifier une alternative appropriée.

La tractographie en temps réel peut aider à sélectionner des cibles TMS avec une connectivité structurelle à grande échelle, telles que les réseaux distribués spatialement impliqués dans MDD 3,78, qui ne sont pas limités à un seul faisceau de substance blanche. Cependant, il est particulièrement précieux dans les cas impliquant des voies connues, comme le voie oblique frontal dans le réseau de parole, où il assure un ciblage précis80. Bien que la tractographie hors ligne puisse fournir des informations de connectivité utiles pour la sélection du retour sur investissement, elle est moins efficace pour la cartographie TMS-EEG. Les cibles corticales prédéfinies identifiées par des méthodes hors ligne peuvent ne pas susciter de réponses EEG pertinentes ou suffisamment fortes, ne pas engager efficacement le réseau souhaité ou entraîner une gêne et des artefacts musculaires, compromettant la qualité des données et nécessitant des ajustements de paramètres pendant l’expérience. En offrant dynamiquement des informations sur la connectivité, la tractographie en temps réel répond à ces défis, permettant d’optimiser à la volée le placement des bobines pour garantir des mesures fiables et de haute qualité et un engagement robuste du réseau.

Dans ce protocole, l’intensité de la TMS est ajustée en fonction des signaux EEG reflétant l’excitabilité cortico-corticale, tout en utilisant la RMT principalement comme point de départ pour l’étalonnage de l’intensité. La RMT joue un rôle secondaire dans la détermination de l’intensité finale. Cette approche assure l’activation d’une population significative de neurones au sein de la zone cible, produisant un signal fort et fiable. Une fois que les artefacts sont minimisés grâce à l’ajustement de la bobine et à la validation fonctionnelle et structurelle de la cible, l’intensité de la stimulation est encore ajustée. Étant donné que ce protocole vise à maximiser les données obtenues à partir des réponses TMS-EEG pour l’identification de biomarqueurs, il est crucial de s’assurer que les amplitudes de TEP sont adéquates. Lors de l’utilisation de la RMT pour définir l’intensité, les réponses précoces ne dépassent généralement pas 4 μV81 après le prétraitement, ce qui, combiné à des artefacts, réduit la qualité du signal neuronal. Pour surmonter ce problème, une approche développée par Casarotto et al.25 et affinée par Tervo et al.82 est utilisée, qui consiste à faire la moyenne du signal EEG en temps réel après 20 à 30 impulsions TMS. L’objectif est d’obtenir une réponse claire et non artificielle de 6 à 10 μV dans une fenêtre de 10 à 50 ms. Comme le montrent les figures 3 et 5, des cibles proches peuvent nécessiter des intensités de stimulation différentes, entraînant une activation neuronale insuffisante ou excessive.

Les cibles standard non naviguées, généralement définies à l’aide des distances du point chaud du moteur ou des positions d’électrodes du système EEG 10 à 20, sont largement utilisées dans les traitements rTMS 83,84,85,86. Ils ont également été efficaces dans les études TMS-EEG ciblant le DLPFC, avec des biomarqueurs tels que les réponses ultérieures (par exemple, N100) et l’inhibition intracorticale à long intervalle (LICI) montrant un potentiel 18,19,23,87,88. Ces cibles non personnalisées sont plus simples, plus rentables et ne nécessitent pas d’IRM, de neuronavigation ou de personnel spécialisé pour l’identification des cibles, et il a été démontré que certaines localisent de manière fiable le DLPFC85,86. Cependant, le manque de personnalisation peut contribuer à des taux de rémission plus faibles dans les traitements89,90. De plus, les muscles crâniens de la région peuvent masquer les réponses précoces en raison d’artefacts qui empêchent l’ajustement de l’intensité. Des ajustements personnalisés de l’intensité de la TMS peuvent donc améliorer l’efficacité du traitement.

Ce protocole propose une approche plus personnalisée de la stimulation cérébrale qui fournit un meilleur aperçu de la réactivité et de la connectivité corticales par rapport aux approches standard non personnalisées. Cependant, elle nécessite des ressources considérables, notamment des IRM individuelles, des équipements spécialisés de TMS et d’EEG, ainsi que du personnel spécialisé en neuroimagerie et en neurophysiologie. De plus, l’approche proposée dépend fortement du jugement subjectif de la qualité du TEP et des paramètres de stimulation optimaux. Malgré ces limites, la qualité des données TMS-EEG est essentielle pour le développement de biomarqueurs, justifiant l’utilisation de cette approche. Une fois que des biomarqueurs fiables sont identifiés, la procédure peut être simplifiée pour se concentrer sur l’optimisation des fenêtres temporelles pertinentes et la minimisation des artefacts. À l’avenir, à mesure que la technologie TMS progresse (par exemple, la TMS multi-locus91 et la TMS multicanal92 ), les besoins en ressources pour la stimulation personnalisée devraient diminuer, ce qui pourrait en faire la nouvelle norme pour l’utilisation clinique.

Déclarations de divulgation

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

PL est consultant chez Nexstim Plc pour les applications TMS-EEG et la cartographie corticale de la parole. RI détient des brevets sur la technologie TMS et a consulté Nexstim Plc sur TMS.

Remerciements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

xNous tenons à remercier les Profs. Silvia Casarotto, Marcello Massimini et Mario Rosanova de l’Université de Milan pour avoir été les pionniers et la promotion de la méthodologie de cartographie TMS-EEG. Nous tenons également à souligner la contribution des dizaines de participants à la recherche qui ont mené à l’élaboration de notre protocole expérimental. Le travail sur « PlaStim : Plasticity Stimulation in the Treatment of Anhedonia » est soutenu par Wellcome Leap dans le cadre du programme de psychologie multicanal. Ce projet a également reçu un financement du Conseil européen de la recherche (CER) dans le cadre du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne (convention de subvention n° 81037).

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Gel abrasifDispositifs médicaux H + HOneStep AbrasivPlus
Gel conducteurICEÉlectroGel
CONCEPTEURversion 2.0.0https://nyu-diffusionmri.github.io/DESIGNER-v2
Amplificateurs EEGBrain Products GmbHAmplificateurs BrainAmp DCFréquence d’échantillonnage de 5000 Hz
Casques EEGEASYCAP GmbHBrainCap 64 canaux pour TMSÉlectrodes Ag/AgCl frittées
Amplificateur EMGNexstim PlcNexstim EMG
Bobine en forme de huitNexstim PlcBobine refroidieBobine refroidie par air de 70 mm de diamètre
fmriprepVersion 22.1.0https://fmriprep.org
FreeSurferÉdition 7.3.2https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu
MATLABMathWorksVersion R2021bhttps://www.mathworks.com
Scanner IRMSiemens Santé3T Siemens MAGNETOME SkyraImages structurelles pondérées en T1 : MPRAGE, voxels istropiques de 1 mm, TR = 2530 ms et TE = 3,42 ms ; IRMf
: EPI, voxels isotropes de 3 mm, TR = 1250 ms, TE = 3 ms, facteur d’accélération multibande 3, angle de retournement 65 ; IRM
: 100 directions de gradient différentes au total (b = 1500 et 3000 s/mm2), 12 volumes non pondérés en diffusion (b = 0 s/mm2) avec antenne&ndash ; direction de codage de phase postérieure, 1 volume non pondéré en fonction de la diffusion avec la direction de codage de phase inverse (postérieur&ndash ; voxels isotropes antérieurs), 2 mm, TR = 4100 ms, TE = 105 ms.
MRtrix3Édition 3.0.4https://www.mrtrix.org
nilearnÉdition 0.10.3https://nilearn.github.io
Écouteurs antibruit  ;Etymotic Research IncER3C Insert Écouteurs
PythonÉdition 3.9.19https://www.python.org
realTimeTractogramVisualizerVersion 0.1https://github.com/baranaydogan/realTimeTractogramVisualizer
rt-TEPhttps://github.com/iTCf/rt-TEP
Elecrodes EMG de surfaceAmbu A/SAmbu Neuroline 720
Électrode de masse EMG de surfaceAmbu A/SAmbu Neuroline Sol
TAACwww.github.com/iTCf/TAAC
Système TMSNexstim PlcNexstim NBT 2.2.4Pouls biphasique, intervalle interstimulus saccadé 2&ndash ; 2,4 secondes

Références

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Excitabilit corticaleconnectivit c r bralestimulation magn tique transcraniennelectroenc phalographieconnectivit fonctionnellecartographie corticaled couverte de biomarqueurs

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