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Article de méthode

Développement d’un modèle d’inhalation préclinique pour tester les distillats de cannabis vaporisés

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DOI :

10.3791/68094

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30 mai 2025

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1Meakins-Christie Laboratories, 2Translational Research in Respiratory Diseases Program at the Research Institute of the McGill University Health Centre, McGill University, 3Department of Pathology, McGill University, 4Department of Bioresource Engineering, McGill University, 5Department of Medicine, McGill University, 6Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University

Dans cet article

Résumé

Les cartouches de vapotage de distillat de cannabis sont des appareils alimentés par batterie qui aérosolisent des extraits contenant de fortes concentrations de cannabinoïdes. L’absence de modèles précliniques établis pour ces produits crée des défis dans l’étude de leurs effets physiologiques. Pour combler cette lacune, un modèle murin d’inhalation préclinique normalisé pour les distillats de cannabis vaporisés a été développé.

Résumé

Malgré leur popularité croissante, les produits de vapotage au cannabis restent sous-étudiés. Les cartouches de vapotage de cannabis sont utilisées avec des appareils alimentés par batterie qui aérosolisent des extraits de fleurs de cannabis contenant de fortes concentrations de cannabinoïdes tels que le THC. Ces types de produits sont communément appelés distillats de cannabis. La puissance de ces produits présente des défis pour établir un dosage efficace pour les études précliniques. À l’heure actuelle, il n’existe pas de modèles précliniques établis et normalisés pour tester l’innocuité et l’efficacité de ces produits d’une manière analogue aux profils d’utilisation humaine. Ainsi, le régime d’exposition in vivo au distillat de cannabis requis pour atteindre des doses physiologiquement pertinentes par rapport à ce qui est réalisé chez l’homme reste indéterminé. Pour combler cette lacune, un modèle murin préclinique normalisé pour l’inhalation de distillats de cannabis vaporisés a été mis au point à l’aide d’un système d’administration contrôlé par ordinateur. Ce protocole détaille les procédures d’administration de distillats de cannabis à l’aide d’une topographie de bouffée réglementée à des souris à l’aide d’une tour d’exposition par le nez seulement. Des méthodes pour surveiller les résultats comportementaux des souris après l’exposition et l’utilisation d’un ELISA semi-quantitatif pour confirmer l’administration de THC dans la circulation systémique sont également fournies. Ce protocole permettra aux chercheurs intéressés à explorer l’impact du vapotage du cannabis à l’aide de protocoles d’administration réels, ce qui permettra aux chercheurs d’étudier les réponses pulmonaires et systémiques aux produits distillés de cannabis et de vapotage du cannabis.

Introduction

Avec la légalisation du cannabis dans le monde entier, la consommation de cannabis augmente. Des changements importants sur le marché de la vente au détail de cannabis stimulent non seulement l’accessibilité, mais aussi le développement et la production de nouveaux types de produits du cannabis destinés à la consommation1. Les vaporisateurs, qui chauffent les produits à base de cannabis sans combustion, deviennent une méthode de consommation de plus en plus populaire 2,3. Les vaporisateurs comprennent des cartouches de vapotage de cannabis qui utilisent la technologie de la cigarette électronique pour chauffer et aérosoliser les distillats de cannabis. Ces distillats sont extraits de la fleur de Cannabis sativa pour produire un liquide visqueux avec de fortes concentrations de cannabinoïdes tels que le Δ 9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal composant psychoactif du cannabis4. Ces appareils sont faciles à utiliser et à dissimuler, ce qui les rend attrayants pour les utilisateurs novices5. Au Canada, où le cannabis a été légalisé à des fins récréatives en 2018, les données d’enquête obtenues montrent une augmentation de l’acceptabilité sociale perçue du vapotage du cannabis ainsi qu’une augmentation significative de l’utilisation des stylos et des cartouches de vapotage de cannabis6.

Les consommateurs de cannabis peuvent croire que le vapotage des distillats de cannabis est plus sûr que la fumée de la fleur séchée sous la forme d’un joint, ce qui contribue à sa popularité croissante2. Malgré la réduction possible de l’exposition aux produits de combustion inhalés lors de l’utilisation de distillats de cannabis à vapoter, ces produits peuvent ne pas être sans risque. L’une des préoccupations est l’exposition à de fortes doses de cannabinoïdes présents dans les cartouches de vapotage commerciales. La fleur de cannabis séchée peut être achetée avec jusqu’à 36 % de THC, tandis que la concentration en THC dans les cartouches de distillat de cannabis peut atteindre jusqu’à 96 %7. Les aérosols des cartouches de distillat de cannabis contiennent environ deux fois plus de THC que la fumée de cannabis 8,9. On ne sait pas encore quels effets ces concentrations élevées de THC ont sur les voies respiratoires. De plus, les concentrations élevées de THC posent des défis dans l’établissement d’un dosage efficace pour les études précliniques sur les murins, car une exposition excessive au THC elle-même peut avoir des effets néfastes sur les souris10. Il est essentiel de commencer par des niveaux d’exposition minimaux et d’augmenter progressivement jusqu’à ce que des doses physiologiquement pertinentes soient atteintes pour s’assurer que ces expositions sont pertinentes.

À ce jour, il n’existe aucune étude examinant les effets potentiels des distillats de cannabis vaporisés inhalés. Cela est dû, en partie, à l’absence de modèles précliniques standardisés existants. Les défis de la recherche sont aggravés dans les régions où ces produits restent illégaux, ce qui incite les chercheurs à produire des distillats internes qui peuvent ne pas refléter fidèlement les produits commerciaux11. De plus, le large éventail de produits disponibles complique la standardisation. Pour combler cette lacune, cette étude a été lancée en utilisant des produits légaux, disponibles sur le marché et accessibles aux consommateurs canadiens. Les produits et les appareils figurant parmi les plus vendus sur la Société ontarienne du cannabis ont été sélectionnés pour leur utilisation. L’objectif de ce protocole est d’établir un régime d’exposition murin facile à utiliser qui délivre des doses de THC comparables aux niveaux humains physiologiquement pertinents, créant ainsi une base pour que les chercheurs mènent des études supplémentaires sur les effets respiratoires et systémiques des distillats de cannabis vaporisés.

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Protocole

Les procédures ci-dessous ont été approuvées par le Comité institutionnel de protection des animaux de l’Université McGill (protocole numéro 8087) conformément aux lignes directrices du Conseil canadien de protection des animaux (CCPA).

1. Préparation de l’équipement

REMARQUE : Le protocole suivant s’applique au système SCIREQ inExpose pris en charge par le logiciel flexiWare 8.

  1. Assurez-vous que tous les composants du système sont correctement assemblés pour ressembler à l’exemple illustré à la Figure 1A. Assurez-vous qu’un tube fermé est inséré dans la chambre tampon de la pompe de soufflage pour éviter les fuites du système, comme illustré à la Figure 1B.
  2. Mettez le système sous tension et démarrez le logiciel. Sélectionnez le module Sessions d’expérimentation .
  3. Sélectionnez Nouvelle étude et définissez les groupes expérimentaux et les sujets à étudier. Sélectionnez le modèle expérimental qui correspond au régime d’exposition souhaité.
  4. Dans la fenêtre Propriétés de la session, remplissez la section Opérateur pour suivre l’utilisation de l’équipement.
  5. Pour effectuer l’étalonnage, sélectionnez le canal souhaité et suivez les étapes décrites dans le logiciel d’exploitation.
  6. (Étape critique) Pour effectuer le test de débit du système, sélectionnez la pompe souhaitée et suivez les étapes décrites dans le logiciel d’exploitation. Vérifiez que le flux du système est dirigé vers le rotamètre. Cet étalonnage permet de s’assurer qu’il n’y a pas de fuite dans le système. Si le système ne réussit pas le test d’écoulement, nettoyez les composants et les tubes avant de recommencer le test.
  7. Annulez les invites pour démarrer l’enregistrement des données à moins d’être prêt à commencer l’expérience.

2. Création de profils Puff

  1. Créez un profil de flux de polarisation de 2 L/min pour assurer une aération adéquate des sujets tout au long de l’expérience. Pour ce faire, reportez-vous à la note technique 037 : Guide de création de profils dans un document externe disponible auprès du fabricant.
  2. Créez une bouffée pour les profils d’e-cigarette. Pour ce faire, reportez-vous à la note technique 037. Dans le protocole décrit ici, le technote a été modifié pour délivrer un volume de bouffée de 78 ml, avec une durée de bouffée de 2,4 s, et 1, 2 ou 4 bouffées/min comme précédemment publié 12,13,14,15,16,17.

3. Préparation des animaux

  1. Utilisez des souris C57BL/6 mâles et femelles, âgées de 10 à 12 semaines et pesant environ 20 à 30 g pour ce protocole. Acclimatez les souris au système progressivement sur une période de 3 jours.
    1. Commencer l’acclimatation en plaçant les souris à l’intérieur de la contention douce, puis commencer le flux de polarisation à 2 L/min avec l’air ambiant sur une période qui correspondrait à la durée de leur exposition expérimentale. Utilisez une période d’acclimatation de 10 min, 20 min ou 30 min pour correspondre aux expositions expérimentales décrites ici. Ces mesures ont été prises pour réduire au minimum les répercussions induites par le stress sur les résultats d’intérêt.
    2. Pour placer les animaux dans des dispositifs de contention souples, rétractez complètement le composant en treillis, tenez tout le dispositif de contention devant l’animal et attendez que l’animal se déplace dans le composant du piston.
    3. Vérifiez que le nez de l’animal est visible dans le piston de la contention, puis fixez une pince à reliure juste derrière l’animal pour l’empêcher de sortir de la contention.
      REMARQUE : Les animaux plus jeunes et plus petits peuvent manœuvrer plus facilement à l’intérieur du dispositif de retenue, il est donc essentiel de vérifier que leur nez reste visible à l’extérieur du composant du piston.
  2. Lorsque vous travaillez avec des souris de sexes ou de génotypes différents, envisagez d’utiliser des pinces à reliure à code couleur pour distinguer les animaux.

4. Exposition des animaux

  1. Placez six animaux immobilisés dans la tour de nez seulement du système d’exposition et amorcez le flux de polarisation à 2 L/min avec l’air ambiant pour assurer un débit d’air suffisant.
  2. Dans le docker de tâche sur le côté droit de l’écran, cliquez avec le bouton droit de la souris sur le profil d’e-cigarette créé, puis sélectionnez Propriétés de la tâche.
  3. Sous Fréquence de bouffée, entrez la fréquence souhaitée pour initier une bouffée. Par exemple, un régime de 2 bouffées/min nécessite une entrée de 30 s. Cliquez sur OK, puis sur Oui lorsque le logiciel demande la confirmation de cette modification. Pour enregistrer ce régime de bouffées pour une utilisation future, à la fin de la session, suivez les instructions pour l’enregistrer en tant que modèle.
  4. Lorsque vous êtes prêt à effectuer l’exposition, double-cliquez sur le profil de cigarette électronique créé et maintenant modifié. Assurez-vous de démarrer une minuterie pour suivre la durée de l’exposition.
  5. Pour évaluer la dose sur des durées d’exposition croissantes, effectuez des expositions de 10 min, 20 min et 30 min à raison de 1 bouffée/min. Ensuite, pour évaluer l’augmentation de l’intensité de l’exposition, maintenez une durée d’exposition de 10 minutes et augmentez la fréquence des bouffées à 1 bouffée/min, 2 bouffées/min et 4 bouffées/min.
  6. Une fois l’exposition terminée, relancez le flux de polarisation tout en ramenant les animaux dans leurs cages.
  7. Pour retirer les animaux des attaches, détachez la pince à reliure et rétractez complètement le filet sur le piston, permettant à l’animal de sortir de la contention par lui-même. Si l’animal reste dans la contention, tirez doucement sur sa queue pour signaler qu’il est libre de reculer hors de la contention.

5. Test d’hypo-locomotion

  1. Immédiatement après l’exposition, transférez les animaux dans une suite de tests comportementaux pour effectuer un test en plein champ à l’aide du logiciel ANY-Maze. Pour effectuer des enregistrements de base du comportement des animaux, assurez-vous qu’ils ne sont exposés qu’à un flux de biais.
  2. Assurez-vous que la pièce est bien éclairée et minimisez les niveaux de bruit pour éviter un stress inutile sur les animaux, car cela pourrait influencer leur comportement.
  3. Ouvrez le logiciel et sélectionnez Nouvelle expérience vide. Sous l’onglet Protocole en haut de l’écran, sélectionnez Ajouter un élément, puis cliquez sur Nouvelle source vidéo dans la liste déroulante pour ajouter la source de caméra à utiliser pour l’expérience.
  4. Dans le menu de gauche de l’écran, sous la section Suivi, sélectionnez Appareil pour définir le champ libre dans lequel l’animal sera placé.
  5. Sous l’onglet Protocole, sélectionnez l’outil Rectangle pour dessiner la zone de champ libre et entrez ses dimensions dans le logiciel.
  6. Dans le menu sur le côté gauche de l’écran, sous la section Suivi, sélectionnez Couleur de l’animal pour spécifier si l’animal est plus clair ou plus foncé que l’arrière-plan. Ces informations aident le logiciel à suivre avec précision les mouvements de l’animal.
  7. Dans le menu de gauche, sous la section Test, sélectionnez Étapes pour spécifier la durée du test pour l’expérience. Entrez une durée de test de 60 s.
  8. Sous l’onglet Expérience, définissez le traitement expérimental et le nombre d’animaux par traitement.
  9. Maintenant, pour effectuer le test, cliquez sur l’onglet Tests . Placez l’animal dans le champ ouvert et cliquez sur le bouton vert de lecture au-dessus de l’enregistrement du champ ouvert pour commencer le test.
  10. Une fois les tests terminés, dans le menu de gauche, sous la section Analyse et résultats, sélectionnez Résultats, rapports et données, puis sélectionnez Distance totale parcourue pour inclure ces informations dans le rapport.
  11. Pour générer le rapport, cliquez sur l’onglet Résultats et exportez les données dans le format souhaité.

6. Prélèvement d’échantillons de sérum

  1. 30 minutes après l’exposition, anesthésier les animaux avec une injection intrapéritonéale de 250 mg/kg d’Avertin (2,2,2-tribromoéthanol). Pour assurer une bonne anesthésie, stimulez le réflexe de retrait de la pédale en pinçant la peau entre les orteils à l’aide d’une pince émoussée. Une fois le réflexe complètement disparu, l’animal est anesthésié suffisamment profondément pour être euthanasié par exsanguination par ponction cardiaque. Le point temporel de 30 minutes est sélectionné pour atteindre les concentrations sériques maximales de THC-COOH après l’exposition18.
  2. Prélever le sang par ponction cardiaque dans des tubes de prélèvement sanguin, puis centrifuger à 10 000 x g pendant 10 minutes pour séparer le sérum.
  3. Utilisez des échantillons de sérum pour effectuer un test ELISA médico-légal de THC afin de quantifier les niveaux de THC-COOH conformément aux instructions du fabricant et à la publication précédente19.

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Résultats

L’objectif initial était de déterminer un régime d’exposition qui pourrait fournir des niveaux physiologiquement pertinents de THC dans le sang par rapport aux humains. Ainsi, un élément clé de la sélection des paramètres d’exposition était d’utiliser des caractéristiques qui imitaient les modèles d’utilisation humaine20,21. Les souris C57BL/6 mâles et femelles ont été exposées à une capsule Pineapple Express Pax Era contenant ~85...

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Discussion

Les produits de vapotage de distillat de cannabis contiennent de fortes concentrations de cannabinoïdes, y compris jusqu’à 85 % de THC pour le produit utilisé dans ce protocole. Comme la fleur de cannabis n’atteint actuellement que 36 % de THC7, la puissance des produits de vapotage à base de distillat de cannabis pose des défis lors de l’élaboration d’un modèle d’exposition par inhalation. L’objectif était de déterminer un régime d’exposition qui pourrait fournir...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts lié à ce travail à divulguer.

Remerciements

Ces travaux ont été financés par la subvention Projet 162273 des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). CJB a été soutenu par le Fonds de Recherche du Québec-Santé (FRQS).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
2,2,2-TribromoéthanolSigma-AldrichT48402-5GAvertin
inExposeSCIREQ sales@scireq.comwww.scireq.com
Microtainer Tubes de séparateur de sérumBD365967
Pax Era Vape PenPAXAcheté auprès de Ontario Cannabis Store
Pineapple Express Pax PodBonne offreAcheté auprès de la Société du cannabis de l’Ontario
SoftRestraintsSCIREQIX-XN1-SR-ALwww.scireq.com
THC Forensic ELISAKit Neogen131019

Références

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