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Article de méthode

Un modèle porcin cliniquement pertinent d’ischémie myocardique chronique par placement d’améroïde constricteur avec cartographie de perfusion simultanée

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DOI :

10.3791/68490

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10 octobre 2025

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1Department of Surgery, Division of Cardiothoracic Surgery, Warren Alpert Medical School, Brown University, 2Cardiovascular Research Center, Rhode Island Hospital

Dans cet article

Résumé

L’objectif de ce projet est de détailler un protocole minutieusement examiné de la mise en place chirurgicale d’un constricteur améroïde autour de l’artère coronaire circonflexe gauche proximale (LCx), induisant ainsi une maladie coronarienne chronique et cartographiant précisément le territoire ischémique à l’aide de microsphères marquées par des isotopes.

Résumé

Malgré les percées dans les thérapies médicales et procédurales pour le traitement des maladies cardiovasculaires, le besoin de grands modèles animaux translationnels a persisté pour étudier les outils de diagnostic et les stratégies de traitement. Les porcs représentent un modèle impeccablement précis et approprié pour les maladies cardiovasculaires humaines, car leur anatomie et leur physiologie cardiaques ressemblent beaucoup à celles des humains, ainsi que leur profil métabolique et protéomique. L’induction d’une ischémie myocardique chronique dans une zone du myocarde à l’aide d’un améroïde constricteur imite avec précision et facilité le processus physiopathologique commun du développement de l’athérosclérose chez l’homme et de la réponse myocardique ultérieure. Les améroïdes constricteurs ont été largement étudiés au cours des 50 dernières années, fournissant des preuves rigoureuses de son utilisation ; De plus, nous avons plus de deux décennies d’expérience dans la conduite efficace et uniforme de cette procédure. Une étape importante de ce protocole consiste à effectuer une cartographie du flux sanguin coronaire pour déterminer la zone de la plus grande ischémie et les zones sans ischémie en injectant des microsphères marquées par des isotopes. La capacité d’effectuer une cartographie du flux sanguin coronaire exclut l’utilisation nécessaire et laborieuse de l’IRM cardiaque ou de l’imagerie TEP pour les études de perfusion et la détermination du territoire ischémique. L’objectif de cette publication est de détailler le placement correct d’un améroïde constricteur sur le LCx proximal et la cartographie ultérieure de la perfusion coronaire.

Introduction

À l’échelle mondiale, la mortalité et le fardeau des patients et du système de santé n’ont fait qu’augmenter à l’échelle mondiale. Selon l’American Heart Association, le nombre de décès attribuables à la cardiopathie ischémique de 1990 à 2021 a augmenté de 74 % dans le monde1. C’est également le cas aux États-Unis, où le Center for Disease Control cite qu’un adulte sur vingt a été diagnostiqué avec une maladie coronarienne (CAD), et qu’environ une mortalité sur cinq est due à une maladie cardiovasculaire, ce qui équivaut à une personne mourant d’une maladie cardiovasculaire tous les 33 s2. Ce fardeau de la maladie met à rude épreuve le système de santé, dans lequel plus de 250 milliards de dollars ont été dépensés pour les patients atteints de maladies cardiovasculaires de 2019 à 20202. Compte tenu de la nature omniprésente des maladies cardiovasculaires et du lourd fardeau qui pèse sur le patient et le prestataire, il est impératif de poursuivre les recherches sur les thérapies innovantes et nouvelles.

Pour atteindre de tels objectifs, des modèles animaux cliniquement pertinents doivent être utilisés, mais examinés pour répondre aux normes de la recherche reproductible et translationnelle. Les modèles animaux ont été remis en question pour une multitude de raisons, notamment des espèces animales disparates avec une pharmacocinétique variable, des protocoles différents pour induire l’état pathologique souhaité, des variations dans la posologie et les calendriers des médicaments, une mauvaise standardisation des animaux randomisés, la durée du suivi et l’aveuglement des investigateurs, et enfin, de petits groupes expérimentaux3. Nous avons affiné et normalisé expérimentalement le protocole non seulement du modèle animal global pour représenter la cardiopathie ischémique, mais aussi le protocole chirurgical, la randomisation des animaux, l’administration et la durée des médicaments, et les résultats ultérieurs. En ce qui concerne la cardiopathie ischémique, les porcs représentent un modèle animal optimal en raison de leurs similitudes significatives avec les humains en termes d’anatomie et de physiologie cardiaques. Il est important de noter que les porcs ont une distribution des artères coronaires similaire à celle des humains et une circulation collatérale minimale, ce qui fait de l’induction de l’ischémie une représentation fiable du développement de l’athérosclérose chez l’homme. De plus, les porcs ont un métabolisme, un profil protéomique et un système immunitaire similaires à ceux des humains, ce qui rend l’analyse de l’impact moléculaire des traitements plus significative4. Dans cette optique, le modèle animal utilisé dans ce protocole est le mieux adapté pour représenter de manière reproductible la physiopathologie cardiovasculaire humaine.

Notre laboratoire utilise la mise en place chirurgicale d’un améroïde constricteur sur le LCx, ce qui permet l’induction chronique de l’ischémie myocardique. L’utilisation de cette technique pour induire de manière chronique une ischémie présente des avantages uniques par rapport à la ligature aiguë. L’une d’entre elles est la vaste littérature de recherche de plusieurs décennies utilisant ce dispositif5. De plus, il permet de simuler de manière fiable un rétrécissement coronaire progressif dû au développement de l’athérosclérose chez l’homme et, enfin, d’améliorer la mortalité animale en épargnant le myocarde qui aurait euun arrêt complet du flux sanguin6. L’améroïde constricteur est composé de deux parties : un anneau extérieur en titane et une couche intérieure de plastique hygroscopique. Lorsqu’il est placé autour de l’artère coronaire, l’anneau interne absorbe ensuite les fluides corporels et gonfle vers l’intérieur en raison du manchon d’acier restrictif sur une période de deux à quatre semaines7. La stratégie de placement autour de la LCx confère des avantages en termes de mortalité car il s’agit de la plus petite des trois principales artères coronaires et affecte environ 20 % du myocarde7. Pour produire uniformément la zone ischémique, l’améroïde doit être placé au décollage LCx avant de ramifier les artères marginales obtuses.

Ce protocole prend également en compte la cartographie confirmatoire du flux sanguin coronaire pour déterminer l’induction de l’ischémie et l’utilisation du territoire approprié dans l’étude des effets myocardiques des traitements. À cette fin, nous utilisons l’injection de microsphères d’or de BioPhysics Assay Laboratory, Inc. au moment de la mise en place de l’améroid lorsque le LCx est complètement occlus. La section avec la plus faible quantification de microsphères d’or représentera alors le territoire ventriculaire gauche le plus ischémique. L’importance de la cartographie ne peut être surestimée lorsqu’il s’agit de déterminer les modifications moléculaires produites par un traitement expérimental. De plus, l’utilisation de microsphères marquées aux isotopes constitue une méthode rentable par rapport à l’imagerie par résistance magnétique cardiaque pour la détermination de la perfusion myocardique8.

Enfin, le modèle décrit ici prend en compte la variation bien connue entre les sexes dans le développement des maladies cardiovasculaires et la réponse thérapeutique ultérieure. Trop souvent, les modèles animaux précliniques ne parviennent pas à représenter fidèlement les différences dans la population humaine ; Ainsi, nous faisons correspondre le sexe des porcs utilisés dans les groupes de contrôle et expérimentaux entre les porcs femelles et les porcs mâles intacts. Nous l’avons déjà utilisé pour déterminer les réponses fondées sur le sexe à de nouveaux traitements9. De plus, la traduisibilité de ce protocole est complétée par l’utilisation de la randomisation des groupes de traitement et de la mise en aveugle de l’investigateur analysant les paramètres de fonction cardiaque et de perfusion myocardique de chaque porc.

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Protocole

L’intervention chirurgicale détaillée ci-dessous a été approuvée par le Comité institutionnel de soin et d’utilisation des animaux de l’Hôpital de Rhode Island et de l’Université Brown.

1. Modèle animal

  1. Utilisez à la fois des porcs Yorkshire femelles juvéniles et des porcs Yorkshire mâles intacts, idéalement âgés d’environ 11 semaines et pesant généralement environ 15 kg.

2. Procédures préopératoires

  1. Assurez-vous que les porcs reçoivent quotidiennement de l’aspirine pré et postopératoire (10 mg / kg) à partir de 1 jour avant la chirurgie et jusqu’à 5 jours après l’opération.
  2. Assurez-vous que les porcs sont sans nourriture le matin de la chirurgie.
  3. Le jour de l’intervention, induire l’anesthésie à l’aide d’injections intramusculaires de télazol (4,4 mg/kg) et de xylazine (2,2 mg/kg).
  4. Intubez le porc à l’aide d’une sonde endotrachéale à ballonnet de taille appropriée (généralement 7-0).
  5. En même temps, obtenez une analgésie en administrant de la buprénorphine à 0,03 mg/kg et en appliquant un timbre de fentanyl (4 μg/kg).
  6. Placez un cathéter intraveineux (IV) de 20-22 G dans la grosse veine auriculaire.
  7. Commencer l’administration de liquides IV (solution saline à 0,9 %) à raison de 5 mL/kg/h.
  8. Administrez ceftiofur, qui est un antibiotique à large spectre composé de céphalosporines. Cela se fait généralement dans les 30 minutes suivant l’incision sous la forme d’une injection IM à dose unique.
  9. Rasez le porc au niveau du site chirurgical (de l’épaule gauche à l’ombilic) ainsi qu’au niveau de l’électrocardiogramme (ECG) en surveillant les positions des dérivations.
  10. Transportez le porc au bloc opératoire et maintenez l’anesthésie avec 0,75-3,0 % d’isoflurane.
  11. Connectez le porc au moniteur ECG et appliquez des tampons de mise à la terre d’électrocautérisation.
  12. Positionnez correctement les porcs sur la table d’opération : côté droit vers le bas, membre antérieur gauche étendu et attaché à la table, et côté droit de la table incliné vers le haut.
  13. Préparez le site chirurgical avec un gommage à la chlorohexidine à 2 %.
  14. Drapez le site incisionnel avec quatre petits champs adhésifs et un grand champ de laparotomie.

3. Intervention chirurgicale

  1. Commencez par injecter 2 % de lidocaïne par voie sous-cutanée au site d’incision prévu.
  2. Ensuite, utilisez un scalpel #10 pour faire une incision d’environ 5 cm en commençant obliquement près du pli cutané axillaire et en sortant latéralement ; Il s’agit d’environ le 2e au 3e espace intercostal.
  3. Utilisez le scalpel #10 pour continuer cette incision à travers la couche musculaire jusqu’à ce que la couche fasciale soit atteinte.
  4. À ce stade, utilisez l’électrocautérisation pour obtenir l’hémostase de la peau et des muscles.
  5. Ouvrez brusquement l’endroit du fascias vers le haut jusqu’à ce que la clavicule puisse être palpée.
  6. Une fois cela réalisé, palpez les espaces des côtes, en vous assurant que le 2ème espacedes côtes est identifié.
    REMARQUE : En règle générale, le 2eespace intercostal permet une vue légèrement supérieure du champ, ce qui permet un placement proximal plus facile de l’améroïde constricteur. Parfois, en raison de l’anatomie porcine, il faut entrer dans le 3èmeespace intercostal .
  7. Entaillez le muscle intercostal avec l’électrocautérisation et entrez dans l’espace pleural avec une grande pince Kelley.
  8. Prolongez cette ouverture médialement et latéralement avec l’électrocautérisation tout en protégeant le poumon et le péricarde avec la grande pince Kelley comme guide.
  9. Introduisez un petit écarteur Finochietto pour écarter les côtes.
  10. Placez une gaze humide pour repousser le poumon dans l’espace pleural gauche. Cela étend la vue du péricarde.
  11. Utilisez une pince Debakey pour tenter le péricarde et faites une petite incision avec des ciseaux Metzenbaum. Étendez-le médialement et latéralement pour exposer l’appendice auriculaire gauche. En s’étendant latéralement vers le poumon, identifiez et protégez le poumon et le nerf phrénique.
  12. Fixez le péricarde si nécessaire à l’aide d’une suture en soie 3-0.
  13. À l’aide d’une petite pince Satinsky, saisissez une partie distale de l’appendice auriculaire gauche et ligaturez cette partie à l’aide d’une cravate en soie 0. À l’aide d’un petit hémostat, rétractez l’appendice pour exposer la LCx et la DAL (Figure 1A).
  14. Une fois les vaisseaux exposés, passez à la pince de Gerald et faites une petite entaille avec des ciseaux Metzenbaum dans la graisse épicardique recouvrant le LCx près de son décollage de l’artère coronaire principale gauche.
  15. À l’aide d’un petit angle droit et d’éponges d’arachide sur les pinces Allis, disséquez soigneusement le LCx. Une fois autour de l’artère avec le bon angle, placez une boucle de vaisseau pour l’isoler complètement. Placez un petit hémostat aux deux extrémités.
  16. À ce moment-là, hépariniser systématiquement le porc avec 80 UI/kg pour prévenir la formation de thrombus.
  17. Effectuez la cartographie de perfusion myocardique.
    REMARQUE : Cette procédure nécessite la présence de deux assistants. Assurez-vous qu’il s’agit d’un technicien de salle d’opération qui prendra une durée de 2 minutes. L’autre doit être un assistant chirurgical.
    1. Demandez aux assistants de rétracter doucement la boucle du vaisseau pour occlure complètement le LCx. Confirmez l’occlusion en visualisant les changements du segment ST et/ou de l’onde T sur le moniteur ECG.
    2. Au cours des 30 premières secondes d’occlusion, injecter 5 ml de microsphères d’or, à l’aide d’une aiguille de 28 G, dans l’appendice auriculaire gauche (figure 1B). Tirez la seringue vers l’arrière à mi-chemin de l’injection pour visualiser le sang ; Ceci est essentiel pour assurer le positionnement correct de l’aiguille dans l’oreillette gauche et une cartographie précise ultérieure.
    3. Une fois l’injection terminée, utilisez une éponge d’arachide pour maintenir la pression sur le site d’injection jusqu’à ce que l’hémostase soit atteinte. Si l’hémostase ne peut pas être obtenue avec la pression, placez une petite suture en huit avec une suture en polypropylène 6-0.
    4. Demandez à l’assistant chirurgical de continuer à rétracter l’anse du vaisseau pendant les 2 minutes tout en visualisant les changements de l’ECG, assurant ainsi l’occlusion du LCx.
  18. Après les 2 minutes et une fois que les changements de l’ECG se sont atténués, placez un constricteur ameroïde autour du vaisseau LCx proximal. Le dimensionnement est basé sur une inspection visuelle, allant généralement de 2,0 mm à 2,75 mm. La saisie de l’améride à l’aide d’une pince Allis ou d’une pince Kelly permet une application plus facile (Figure 1C). Assurez-vous que l’améroïde est bien lubrifié.
  19. Demandez à l’assistant chirurgical de rétracter la poche créée par la dissection à l’aide d’une pince Gerald et/ou d’une éponge aux arachides pour ouvrir l’espace. Guidez doucement l’améroïde sur l’artère à travers le trou de serrure et vérifiez que le trou de serrure est tourné vers l’extérieur (Figure 1D).
  20. Vérifiez que l’améroïde est aussi proximal que possible dans son positionnement. Cela permet de maintenir l’uniformité du placement et de la zone ischémique qui s’ensuit.
  21. Retirez l’anse du vaisseau et vaporisez de la nitroglycérine topique (~2 ml) sur l’artère pour prévenir d’autres vasospasmes.
  22. Coupez l’attache sur l’appendice auriculaire et laissez-la retomber en position.
  23. Fermez le péricarde à l’aide d’une suture résorbable 3-0 sur une aiguille à biseau inversé (RB).
  24. N’oubliez pas de retirer la gaze humide, en rétractant le poumon, et d’inspecter pour toute blessure.
  25. Réapproximez l’espace thoracique à l’aide d’une suture en polydioxanone 0 (PDS) sur une aiguille à pointe émoussée.
  26. Fermez la couche musculaire avec une suture résorbable 3-0 et, lorsqu’elle est presque fermée, introduisez un petit cathéter en caoutchouc rouge relié à l’aspiration dans l’espace pleural. Pendant que le chirurgien principal attache la suture finale, obtenez une apnée et demandez à l’assistant de retirer le caoutchouc rouge de la cavité. Cela permet de s’assurer que tout air à l’intérieur de la cavité pleurale est évacué.
  27. Fermez la couche sous-cutanée avec une suture résorbable 3-0 et la peau avec une suture sous-cutanée 4-0 Monocryl.
  28. Placez un pansement stérile sur le site d’incision.

4. Soins postopératoires et récupération

  1. Commencer le sevrage de l’isoflurane.
  2. En attendant que le porc se réveille, fixez le bandage incisionnel avec de la gaze et une enveloppe élastique.
  3. Une fois que le porc respire par lui-même, retirez la sonde endotrachéale.
  4. Laissez les porcs se rétablir sous la surveillance de l’équipe vétérinaire dans une cage de récupération rembourrée avec support thermique.
  5. Encore une fois, l’aspirine est poursuivie jusqu’au jour 5 postopératoire pour atténuer le risque thrombotique. Obtenez une analgésie avec le timbre de fentanyl placé en préopératoire, qui reste en place pendant 3 jours.
  6. Effectuez des contrôles postopératoires deux fois par jour sur les porcs pendant 3 jours. En règle générale, les porcs ne souffrent pas d’arythmie ou d’infarctus pendant cette période.
    REMARQUE : N’oubliez pas qu’autour du 14e jour postopératoire, une fermeture améroïde précoce et/ou une arythmie ventriculaire spontanée sont plus susceptibles de se produire. Les groupes peuvent résoudre ce problème avec des médicaments antiarythmiques prophylactiques, tels que l’amiodarone ou la lidocaïne, qui sont examinés dans la discussion. De plus, une surveillance ECG continue peut être utilisée ; Cependant, il demande beaucoup de main-d’œuvre et est difficile à maintenir sur les porcs.

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Résultats

Sur deux décennies d’exécution de la procédure ci-dessus, le taux de survie est d’environ 80 %10,11. La majorité des décès surviennent environ 2 semaines après l’opération, souvent en raison d’une arythmie ventriculaire irréversible et spontanée au moment de la fermeture de l’améroïde. Sur plusieurs nécropsies antérieures, les résultats typiques montrent un améroïde correctement placé avec une formation de cicatrice aiguë minimale du ventricule gauche, confirmant...

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Discussion

Le principal avantage de l’utilisation d’un constricteur améroïde est la simplicité de l’appareil ; Cependant, cela présente des limites dans l’incapacité à contrôler les taux de fermeture ou le degré de sténose autour de l’artère coronaire. Cela peut entraîner une variabilité dans l’induction de l’ischémie myocardique. Les alternatives à l’utilisation de constricteurs amérides comprennent l’utilisation d’attaches en soie, d’occluseurs hydrauliques ou le placement en série de sondes d’éc...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucune divulgation ou conflit d’intérêts.

Remerciements

La recherche a été financée par les National Institutes of Health avec les numéros de subvention suivants : T32HL16051703 (K.C.M., C. S., D.D.H, M.K.), R01HL46716 (F.W.S) et R01HL128831 (F.W.S). Nous tenons à remercier le personnel vétérinaire de l’hôpital de Rhode Island et de l’Université Brown pour leur travail exceptionnel et leur soutien dans notre multitude de projets.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
#10 ScalpelMedlineMDS15310
0,9 % de solution salineDechra/Vetivex17033-492-50Dose : 5 mL/kg pendant la caisse
0-Cravates en soieÉthiconSA76GAttacher l’appendice auriculaire gauche
1-0 PDS II sur une pointe émoussée CTÉthiconZ359TFermer l’espace des côtes
2 % de lidocaïnePhénixDosage : 2&ndash ; 5 mg/kg
2-0 Suture en soie sur cône SHÉthiconK833HTack péricarde
Aiguille de calibre 28Patterson Vétérinaire78032728Pour l’injection de microsphères
3 aiguilles 18GPatterson Vétérinaire78032793Pour le dessin médicament
3-0 Vicryl sur un RB TaperÉthiconVCP215HPérimètre fermé
3-0 Vicryl Coupe inverséeÉthiconVCP442HCouches musculaires et dermiques profondes rapprochées
4-0 MonocrylÉthiconMCP496GFermer la peau
6-0 Suture en polypropylèneLogiciel SharePointJS617NPour la réparation d’urgence de l’oreillette
Tous les instruments chirurgicauxSteris et MedlineNécessite un représentant commercialTous les produits se trouvent couramment dans les salles d’opération des hôpitaux
Constricteurs améroïdesResearch Instruments SW, Inc.  ;CS-2.00-TIType : titane (2,0 cm à 3,0 cm)
Analgésie : buprénorphineHospiraNom de marque : BupredineDosage : 0,03 mg/kg
Analgésie : Timbre de fentanylConvoitise77870Dosage : 4 mg/kg
Anesthésie : TélazolZoetis(tilétamine et zolazépam)Dosage : 4,4 mg/kg
Anesthésie : xylazine (Rompun)DechraN/ADosage : 2,2 mg/kg
Chlorhexidine 4 %Gommage BD E-Z371073Préparation chirurgicale
Sonde endotrachéale à ballonnetRUSCH7-0 généralementPeut avoir besoin de différentes tailles en fonction de la taille et du poids des porcs
Système de surveillance ECGMarque intermédiaireN/AMoniteur multiparamètre
ÉlectrocautérisationBovie Specialist ProANNÉES 1250
Excede (Ceftiofur)Convoitise23814Injection IM à dose unique
STERIspheres dorées  ;BioPAL, Inc.C-15H20Quantité : 5cc par chirurgie
Isoflurane, USPDechraDosage : 0,75 %&ndash ; 3.0%
Mini boucles de vaisseau blanches (détectables par rayons X)DeRoyal30-711Pour isoler le LCx
Plusieurs seringues de 5 ccMedlineTMOSS05LPour les injections multiples
NitroglycérineBaxterNitroglycérine en injection de dextrose à 5 % (200 mcg/mL)Vaporisateur 2&ndash ; 3 cc par voie topique
Cathéter en caoutchouc rougeSanté Cardinal888766008Placer dans le coffre pour extraire l’air
Gants stérilesEncore820955
Système d’aspirationGOMCO4042Mieux si l’aspiration murale de son propre établissement
Embout d’aspiration : YankauerMedlineDYND50130
Champs chirurgicauxPack de chirurgie générale vétérinaire Patterson789294364 petits champs adhésifs et un grand champ de laparotomie
Lubrifiant chirurgicalSurgiLube0281-0205-43Doit être stérile
Héparine systémiqueConvoitise82496Dosage : 80 UI/kg
Porc du YorkshireCBSET, Inc.N/AIdéalement, vers l’âge de 11 semaines

Références

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