Aux États-Unis, près de la moitié des individus présentent au moins un composant de la MCV, comprenant un grand groupe d’états pathologiques du cœur et des vaisseaux sanguins1. D’ici 2060, on prévoit que la prévalence des diagnostics multiples comprenant des MCV augmentera considérablement par rapport à 2025. Par exemple, l’infarctus du myocarde devrait augmenter de 30 %, les cardiopathies ischémiques de 31,3 % et l’insuffisance cardiaque de 33 %2. Ces statistiques stupéfiantes sont encore plus inquiétantes lorsqu’elles sont prises avec des prédictions similaires de facteurs de risque cardiovasculaires, dans lesquels le nombre de personnes atteintes de diabète sucré est estimé à augmenter de 39,3 %, la dyslipidémie de 27,5 % et l’hypertension de 27,2 %2. Dans l’ensemble, cela met en évidence le besoin imminent de modèles de recherche fiables et reproductibles pour étudier efficacement les thérapies innovantes contre les MCV et leurs facteurs de risque. Nous avons démontré notre modèle physiologiquement analogue de la coronaropathie chez le porc3. L’utilisation de porcs contribue à la validité de notre modèle de recherche en représentant avec précision la condition humaine de la coronaropathie, dans laquelle les études précliniques ont déjà été critiquées pour leur traduisibilité. L’anatomie coronaire, la physiologie cardiaque, le protéome myocardique et le métabolisme des porcs chez les porcs sont similaires à ceux des humains4. De plus, un élément crucial de notre modèle consiste à tenir compte avec précision des résultats physiologiques, myocardiques et moléculaires ultérieurs dus aux thérapies expérimentales.
En règle générale, les essais cliniques sont utilisés pour mettre en œuvre de nouvelles thérapies médicales ou chirurgicales afin d’étudier les résultats cardiovasculaires bénéfiques, qui sont découverts uniquement par l’observation. Cela est évident dans les essais historiques de plusieurs nouveaux médicaments antidiabétiques qui étudient leur impact cardiovasculaire. Par exemple, dans l’essai contrôlé randomisé SUSTAIN-6, les patients atteints de diabète de type 2 traités par le sémaglutide, un agoniste du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), présentaient des taux plus faibles d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs par rapport au placebo5. Des observations similaires ont été observées dans un autre ECR portant sur la sotagliflozine, un double inhibiteur des cotransporteurs sodium-glucose 1 et 2 (SGLT-1 et SGLT-2), montrant une réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les patients atteints de diabète de type 2, d’insuffisance rénale chronique et d’autres facteurs de risque cardiovasculaires6. Ces résultats ont été cruciaux pour étendre l’approbation de la FDA à de telles thérapies afin de réduire l’incidence des facteurs de risque cardiovasculaires et des maladies. Cependant, une limite majeure à ces résultats d’observation est le manque de compréhension des mécanismes par lesquels ces nouvelles thérapies perpétuent de tels effets. Cela illustre l’importance de notre modèle dans la découverte scientifique des déterminants mécanistes sous-jacents pour les nouvelles thérapies contre les MCV.
En utilisant un grand modèle animal, nous sommes en mesure de caractériser de manière invasive les changements macroscopiques de la fonction cardiaque et de la perfusion myocardique, ainsi que de comprendre de manière exhaustive les changements moléculaires microscopiques en réponse aux thérapies expérimentales. Nous utilisons le cathétérisme à boucle PV pour déterminer les variations de la fonction cardiaque. L’utilisation de boucles PV est la référence pour déterminer de manière invasive la fonction ventriculaire pendant la systole et la diastole et sert de référence pour comparer les techniques d’imagerie non invasives, telles que l’échocardiogramme ou l’IRM cardiaque7. Cette technique nous permet de prendre plusieurs mesures pour déterminer chaque variable hémodynamique et de repositionner le cathéter en temps réel pour assurer une acquisition de données reproductible. C’est-à-dire que l’utilisation de cette technique est limitée en raison de l’incapacité de recueillir des données longitudinales, telles que la fonction cardiaque de base, la fonction cardiaque au début de l’ischémie et pendant le traitement. Nous pensons que cela est compensé par la capacité de mesurer des mesures indépendantes de la charge, ce qui permet d’obtenir l’état fonctionnel intrinsèque du cœur. De plus, l’utilisation d’injections de microsphères marquées par des isotopes après avoir cartographié le territoire le plus ischémique aide à identifier tout bénéfice ischémique d’un agent thérapeutique. Il a été prouvé depuis longtemps que les injections de microsphères sont une représentation précise des changements dans le flux sanguin myocardique régional8.
Notre laboratoire utilise régulièrement des microsphères d’un diamètre de 15 μm et à une concentration de 2,5 millions de microsphères/mL. Ce diamètre assure la mesure la plus précise du débit sanguin myocardique, comme le confirme une étude précédente montrant que les microsphères étaient correctement distribuées en fonction du flux sanguin, et que le plus petit diamètre présentait le moins de variation de distribution entre les couches ventriculaires gauches9. De plus, une quantité minimale d’absorption de microsphères est nécessaire pour garantir des résultats fiables, qui sont facilement produits à des concentrations aussi élevées utilisées dans notre laboratoire. Dans l’ensemble, les techniques employées lors de la récolte terminale analysent systématiquement et méticuleusement les principaux changements physiologiques cardiaques après un certain nombre de thérapies expérimentales. Cette caractérisation est encore renforcée par la capacité de collecter du tissu myocardique et d’analyser en profondeur les changements régionaux à l’aide de technologies avancées, telles que les études multiomiques, fournissant une caractérisation quantitative robuste à chaque couche du dogme central dans le myocarde.