Article de recherche
En utilisant les données NHANES 1999–2006, nous évaluons comment un indice composite inflammation–métabolisme (CTI) se rapporte à l’endométriose, caractérisons un seuil de risque autour de 8,53 CTI, comparons la CTI avec d’autres indices inflammatoires, et proposons un protocole reproductible, pondéré par enquête, avec validation interne de la stratification du risque au niveau de la population.
L’endométriose est un trouble gynécologique répandu associé à une inflammation chronique de faible intensité, mais le diagnostic est souvent retardé car les symptômes sont non spécifiques et la confirmation définitive repose généralement sur des procédures invasives. Des indices composites qui capturent conjointement les perturbations inflammatoires et métaboliques peuvent améliorer la stratification du risque au niveau de la population et orienter une évaluation clinique plus précoce. En utilisant des données transversales de 1 805 femmes âgées de 20 à 54 ans dans le NHANES 1999–2006 (146 endométriose autodéclarée ; 1 659 témoins), nous avons examiné les associations pondérées par enquête entre un indice composite protéine C-réactif–triglycérides–glucose et le risque d’endométriose. La régression logistique multivariable pondérée par enquête a été utilisée pour estimer les odds ratios et les intervalles de confiance à 95 % pour l’indice modélisé comme une exposition continue et par quartiles. Des splines cubiques restreintes et une régression par morceaux ont été appliquées pour évaluer les motifs non linéaires et identifier les effets seuils potentiels. Pour contextualiser la valeur incrémentale de l’indice composite, nous avons comparé sa performance avec les indices inflammatoires établis et avec les marqueurs composants, notamment la protéine réactive C et l’indice triglycérides–glucose, en utilisant des analyses des caractéristiques de fonctionnement du récepteur. Ce flux de travail fournit un cadre analytique reproductible et pondéré par enquête pour évaluer les indicateurs composites d’inflammation et de métabolisme ainsi que leur comportement seuil en relation avec le risque d’endométriose.
L’endométriose est une maladie gynécologique chronique liée à l’inflammation qui touche environ 5 % à 10 % des femmesd’âge reproductif de 1 an. Le diagnostic dépend traditionnellement d’une confirmation laparoscopique et histologique, qui, bien que définitive, est invasive et coûteuse, et est souvent précédée de nombreuses années de symptômes non spécifiques et de consultationsrépétées 2. Les preuves épidémiologiques suggèrent que l’intervalle entre l’apparition des symptômes et le diagnostic s’étend généralement sur plusieurs années et peut s’étendre à près d’une décennie dans de nombreuxcontextes 3. Ces retards diagnostiques peuvent aggraver la douleur, réduire la qualité de vie et augmenter le risque d’infertilité, soulignant la nécessité d’approches moins invasives pouvant soutenir une stratification plus précoce du risque et déclencher une évaluation clinique rapide4.
L’inflammation et la dysrégulation métabolique sont toutes deux impliquées dans le développement et la progression de l’endométriose. La protéine C-réactive (PCR) reflète une inflammation systémique de bas grade, tandis que les indices triglycérides–glucose (TyG) capturent la résistance à l’insuline et le stress métabolique. L’indice composite protéine–triglycérides–glucose (CTI) réactif C intègre ces axes inflammatoires et métaboliques en un seul indicateur et peut donc représenter le milieu inflammatoire–métabolique systémique de manière plus complète que n’importe quel paramètreisolément 5. Des travaux antérieurs ont lié la CTI aux troubles cardiométaboliques, aux issues du cancer et à la santé psychosociale, soulignant son potentiel comme indicateurde risque multisystémique 6. Une étude récente basée sur le NHANES a également rapporté une association entre la CTI et l’endométriose, indiquant que la CTI pourrait avoir une pertinence dans des contextesgynécologiques 7.
Malgré ces preuves émergentes, plusieurs lacunes limitent l’interprétation et la reproductibilité. Les travaux existants n’ont pas fourni de flux de travail transparent et progressif qui commence par des variables brutes NHANES et documente explicitement comment le CTI est calculé, comment les covariables sont codées, et comment les caractéristiques de conception d’enquête sont intégrées dans la régression pondérée. De plus, les analyses antérieures n’ont pas systématiquement clarifié si la CTI offre des informations incrémentales au-delà de ses marqueurs composants (CRP et TyG), ni caractérisé de manière systématique les schémas dose-réponse non linéaires et les comportements de seuil à l’aide de choix de modélisation reproductible. Enfin, la stabilité des associations liées aux CTI à travers des cycles NHANES indépendants n’a pas été explicitement évaluée, laissant une incertitude quant à la robustesse entre les échantillons non chevauchants.
En conséquence, la présente étude s’appuie sur un vaste ensemble de données représentatif au niveau national pour évaluer si la CTI est indépendamment associée au risque d’endométriose, pour caractériser les effets dose-réponse et seuils potentiels, et pour comparer la performance discriminatoire entre les indices inflammatoires conventionnels et les marqueurs de composants CTI. En documentant explicitement un flux de travail analytique de bout en bout et en réalisant une validation interne à l’aide de cycles NHANES non chevauchants, ce travail vise à fournir un protocole reproductible et à clarifier le rôle le plus défendable de la CTI en tant que caractéristique de stratification du risque au sein des stratégies épidémiologiques et d’évaluation multi-biomarqueurs, plutôt que comme test diagnostique autonome.
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Le protocole NHANES a été approuvé par le Conseil d’éthique de la recherche du National Center for Health Statistics (NCHS), et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants. Ce travail était une analyse secondaire de données d’usage public non identifiées ; par conséquent, aucune approbation éthique institutionnelle supplémentaire n’était requise. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
1. Conception de l’étude et source de données
Cette étude a été menée comme une analyse secondaire de NHANES, une série d’enquêtes transversales et représentatives au niveau national, administrées par les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis et supervisées par le Conseil d’éthique de la recherche du NCHS. Les ensembles de données NHANES à usage public ont été entièrement désidentifiés et consultés pour une analyse secondaire. Des données des cycles 1999–2000, 2001–2002, 2003–2004 et 2005–2006 ont été utilisées.
Des fichiers publics de composants NHANES ont été téléchargés pour chaque cycle, incluant (i) des fichiers démographiques contenant l’identifiant du participant (SEQN) et les variables de conception de l’enquête, (ii) des questionnaires de santé reproductive contenant l’auto-rapport sur l’endométriose, et (iii) des fichiers de laboratoire nécessaires au calcul de l’indice composite (protéine C-réactive, triglycérides et glucose plasmatique à jeun). Des fichiers d’examen/anthropométrie (par exemple, l’indice de masse corporelle) et les mesures de laboratoire nécessaires pour les indices comparateurs (par exemple, neutrophiles, lymphocytes, plaquettes) ont également été obtenus lors de l’analyse de ces indices. Au cours de chaque cycle de 2 ans, les fichiers composants étaient fusionnés à l’aide du SEQN, et le jeu de données fusionné était vérifié pour garantir un enregistrement par SEQN. Des ensembles de données au niveau des cycles ont ensuite été ajoutés pour construire le fichier analytique combiné de 1999 à 2006.
L’échantillon analytique était limité aux femmes âgées de 20 à 54 ans. Les participants ont été exclus si le statut d’endométriose était absent, si des composants à indice composite (protéine C-réactive, triglycérides ou glucose plasmatique à jeun) étaient absents, ou si des covariables essentielles requises pour le modèle entièrement ajusté étaient absentes dans une stratégie à cas complet. Des variables complexes de conception de l’enquête (strates et unités d’échantillonnage primaires) ont été conservées, ainsi que les sous-poids de laboratoire à jeun nécessaires pour les analyses intégrant des mesures de jeûne. Lorsque plusieurs cycles NHANES étaient combinés, des poids multi-cycles étaient créés selon les directives analytiques NHANES en divisant le poids du sous-échantillon sur 2 ans par le nombre de cycles combinés, et les variables de poids, de strates et de PSU résultantes étaient appliquées dans toutes les analyses. Les étapes d’inclusion et d’exclusion des participants ont été documentées dans un diagramme de flux (Figure 1).
2. Définition de l’endométriose
Le statut d’endométriose a été défini à l’aide de l’item du questionnaire de santé reproductive : « Un médecin ou un autre professionnel de santé vous a-t-il déjà dit que vous souffrez d’endométriose ? » Les participants ayant répondu « Oui » ont été classés comme cas d’endométriose, et ceux répondant « Non » comme témoins. Comme cette définition reposait sur l’auto-rapport plutôt que sur une confirmation laparoscopique ou histologique, une éventuelle mauvaise classification a été traitée comme une limitation de l’étude.
3. Définition de l’Indice Composite (CTI)
L’indice composite protéine C-réactive–triglycérides–glucose a été opérationnellisé pour refléter conjointement l’inflammation systémique et les perturbations métaboliques. Des mesures en laboratoire de la protéine C-réactive (mg/L), des triglycérides (mg/dL) et de la glycémie plasmatique à jeun (mg/dL) ont été extraites des fichiers de laboratoire NHANES. L’indice triglycérides–glucose a été calculé comme le logarithme naturel des [triglycérides × glucose plasmatique à jeun/2]. L’ICT a été calculée selon la formule suivante : ICT = 0,412 × Ln(CRP) + TyG. Des valeurs plus élevées de CTI indiquent une charge combinée plus élevée d’inflammation légère et de résistance àl’insuline 8.
Si des valeurs de protéines réactives C nécessitaient une manipulation avant la transformation logarithmique (par exemple, valeurs égales ou inférieures à la limite de détection), une règle prédéfinie unique était appliquée de manière cohérente sur tous les cycles et était documentée pour soutenir la reproductibilité (par exemple, en remplaçant les valeurs non positives par la plus petite valeur positive mesurable observée avant la transformation logarithmique). Les points de coupe du quartile ont été déterminés à partir de la distribution pondérée de l’échantillon analytique complet et appliqués de manière cohérente à travers les analyses catégorielles, le quartile 1 étant utilisé comme catégorie de référence.
4. Covariables
Les covariables étaient pré-spécifiées pour atténuer la confusion sur la base du raisonnement épidémiologique et de la littérature antérieure. Les variables démographiques comprenaient l’âge, la race/l’ethnie, le niveau d’éducation et l’état civil. Les variables liées au mode de vie comprenaient l’historique de tabagisme (≥100 cigarettes au cours de sa vie contre <100) et la consommation d’alcool (≥12 consommations/an contre <12). Les antécédents de comorbidité comprenaient l’hypertension auto-déclarée, le diabète, l’AVC, les maladies coronariennes et le cancer. Les variables anthropométriques et de laboratoire comprenaient l’indice de masse corporelle, l’hémoglobine, le nombre de neutrophiles, le nombre de lymphocytes et le nombre de plaquettes ; Ces mesures permettaient également le calcul des indices inflammatoires comparateurs lorsque cela était applicable (par exemple, rapport neutrophiles/lymphocytes, rapport plaquettes/lymphocytes, indice d’inflammation immunitaire systémique, indice de réponse à l’inflammation systémique). Les variables reproductives (par exemple, gravidité et parité) étaient incluses lorsqu’elles étaient disponibles dans les cycles sélectionnés et codées selon la documentation NHANES. Les covariables catégorielles ont été converties en variables indicatrices avant l’entrée du modèle.
Parce que la protéine C-réactive était une composante de l’indice composite, elle n’a pas été saisie comme covariée indépendante dans les modèles de régression multivariée afin d’éviter un surajustement et la colinéarité. Au lieu de cela, la protéine C-réactive et l’indice triglycéride–glucose ont été évalués comme marqueurs comparateurs lors des analyses de discrimination.
5. Analyse statistique
Toutes les analyses prenaient en compte la conception complexe de l’enquête NHANES pour générer des estimations représentatives au niveau national. Le plan de l’enquête a été spécifié en liant le poids multi-cycle du sous-échantillon, les strates et les variables PSU au jeu de données analytique. Les variables continues étaient résumées en moyennes pondérées avec écarts-types, et les variables catégorielles en comptages pondérés et en pourcentages. Les caractéristiques de référence ont été comparées entre cas et témoins à l’aide de procédures pondérées par enquête appropriées à NHANES, et les caractéristiques de base ont été résumées dans le tableau 1.
Les associations entre l’indice composite et l’endométriose ont été évaluées à l’aide d’une régression logistique pondérée par l’enquête. Trois modèles séquentiels ont été ajustés pour démontrer l’ajustement : un modèle non ajusté, un modèle ajusté pour l’âge et la race/ethnie, et un modèle entièrement ajusté incluant des facteurs démographiques, des variables de mode de vie, des antécédents de comorbidité, des covariables anthropométriques/de laboratoire, et des variables d’antécédents reproductifs. L’indice composite a été analysé à la fois de manière continue (par augmentation de 1 unité) et catégoriquement (quartiles, avec le quartile 1 comme référence), et les estimations de régression ont été résumées dans le tableau 2. La tendance linéaire à travers les quartiles a été testée en attribuant à chaque quartile sa valeur médiane pondérée et en modélisant ce terme de manière continue.
Les relations dose-réponse non linéaires ont été évaluées à l’aide de splines cubiques restreintes pondérées par sondage avec un placement de nœuds prédéfini, et des courbes splines ont été tracées à la Figure 2. Les effets seuils ont été évalués à l’aide d’une régression logistique segmentée pondérée par l’enquête (par morceaux) en comparant l’ajustement du modèle entre les spécifications segmentées et à pente unique, et les paramètres estimés du point d’inflexion et de la pente de chaque côté du point d’inflexion ont été rapportés dans le tableau 3.
Des analyses de sous-groupes ont été réalisées pour explorer la modification des effets par des facteurs prédéfinis (par exemple, groupe d’âge, race/ethnie, niveau d’éducation, état civil et facteurs de mode de vie sélectionnés). L’interaction a été testée en incluant des termes croisés entre l’indice composite continu et les indicateurs de sous-groupes dans le cadre pondéré par l’enquête, et les associations de sous-groupes ont été résumées à la Figure 3.
La performance discriminatoire a été évaluée à l’aide d’analyses des caractéristiques opérationnelles du récepteur basées sur des probabilités prédites par le modèle dérivées de modèles logistiques pondérés par l’enquête. La surface sous les estimations de la courbe a été obtenue pour l’indice composite, les indices inflammatoires couramment utilisés et les marqueurs composants, et les résumés des AUC ont été fournis dans le Tableau Supplémentaire 1 ; une comparaison élargie du ROC a été fournie dans la Figure Supplémentaire 1.
Les données manquantes ont été traitées par analyse complète des cas après avoir exclu les participants présentant un état d’endométriose manquant, des composantes d’indice composite manquantes ou des covariables essentielles manquantes requises pour le modèle entièrement ajusté. Lors d’une évaluation de la robustesse, des imputations multiples ont été appliquées pour les covariables manquantes sous un modèle d’imputation prédéfini, et les estimations imputées ont été comparées aux estimations du cas complet.
Les analyses ont été réalisées à l’aide de R (version 4.4.1) et d’un logiciel statistique supplémentaire listé dans le tableau des matériaux. Les packages clés utilisés pour l’inférence par sondage, la modélisation spline, la régression segmentée et l’estimation ROC ont été enregistrés, et les informations de session (système d’exploitation et détails de session R) ont été conservées pour soutenir la réplication.
6. Point final de procédure et sorties
Le flux de travail analytique a été considéré comme terminé une fois que l’ensemble de données multi-cycles harmonisé a été construit avec les critères d’inclusion/exclusion prédéfinis (Figure 1), que l’indice composite et les covariables ont été générés selon des règles documentées, et que les analyses prédéfinies de régression pondérée par enquête, d’évaluation non linéaire/seuil, de sous-groupes et de discrimination ont été exécutées selon la même spécification de conception d’enquête. Les principaux résultats de ce flux de travail ont été organisés sous forme de résumé de base (Tableau 1), d’estimations de régression à travers des modèles d’ajustement séquentiel (Tableau 2), de paramètres de modèle seuil (Tableau 3), de visualisation de splines (Figure 2), de visualisation de résumé de sous-groupes (Figure 3) et de résumés de discrimination (Tableau supplémentaire 1 et Figure supplémentaire 1).
7. Validation indépendante interne
La validation interne indépendante a été réalisée en divisant l’ensemble combiné en une cohorte de dérivation et une cohorte de validation non chevauchante basée sur les cycles NHANES. Les participants des cycles 1999–2000 et 2001–2002 ont été assignés à la cohorte de dérivation, et ceux des cycles 2003–2004 et 2005–2006 ont été assignés à la cohorte de validation. Les mêmes critères d’inclusion/exclusion, le calcul des indices composites, les règles de codage des covariables et la stratégie de pondération des enquêtes ont été appliqués indépendamment au sein de chaque cohorte.
Au sein de la cohorte de dérivation, des modèles de régression logistique pondérés par enquête ont été ajustés en utilisant la spécification entièrement ajustée. Les procédures d’évaluation non linéarité et seuil utilisées dans l’analyse principale ont été appliquées dans la cohorte de dérivation, et la discrimination a été évaluée à l’aide des méthodes ROC/AUC basées sur les probabilités prédites par le modèle. La même stratégie de modélisation a ensuite été répétée dans la cohorte de validation sans modifier les définitions des variables, les règles de codage ou les spécifications de pondération. Les estimations dérivation versus validation ont été résumées comme une comparaison cohorte à cohorte des estimations d’association (Figure 4) et comme des courbes ROC dérivation versus validation (Figure 5), avec des résumés numériques correspondants fournis dans le Tableau 4.
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Caractéristiques de base
Un total de 1 805 femmes ont été incluses dans l’analyse, dont 146 (8,1 %) ont signalé un diagnostic d’endométriose et 1 659 (91,9 %) non. Les femmes sans endométriose ont servi de groupe témoin. Les caractéristiques de référence sont résumées dans le tableau 1. Les femmes atteintes d’endométriose étaient plus âgées que les témoins (40,7 ± 8,3 contre 36,8 ± 9,6 ans, P < 0,001). La répartition de la rac...
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Cette étude démontre que l’indice protéine C-réactive–triglycérides–glucose (CTI), une mesure composite de l’état inflammatoire et métabolique, est indépendamment et positivement associé aux probabilités d’endométriose dans un échantillon représentatif national de femmes (Tableau 2). Cette interprétation est cohérente avec les preuves antérieures impliquant le stress oxydatif, l’activation immunitaire et la dysrégulation métabolique dans le développement et la progressio...
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Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts financiers concurrents. Les outils d’intelligence artificielle (y compris de grands modèles de langage) étaient utilisés uniquement pour le polissage du langage et l’amélioration de la clarté. Toutes les analyses, décisions de conception de l’étude, interprétation et formulation finale ont été produites et vérifiées par les auteurs, qui assument l’entière responsabilité de l’exactitude et de l’intégrité du manuscrit.
Cette étude a été soutenue par le Projet d’innovation collaborative locale de l’École de médecine professionnelle du Jiangsu (Grant n° 202491016).
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