Article de recherche

Le lansoprazole améliore la fonction neurologique à long terme en soulageant les lésions intestinales dans un modèle murin d’hémorragie intracérébrale

DOI :

10.3791/69596

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16 janvier 2026

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1Department of Gastroenterology, Yantaishan Hospital, 2School of Pharmacy, Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation, Ministry of Education, Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong, Yantai University, 3Shandong Xiehe University

Dans cet article

Résumé

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Un modèle murin d’hémorragie intracérébrale (CHI) induit par la collagénase a été traité avec du lansoprazole. Le lansoprazole a non seulement soulagé les lésions intestinales causées par l’ICH et réduit les niveaux de lipopolysaccharides (LPS) et d’IL-1β, mais il a également inhibé l’inflammation cérébrale. Le lansoprazole a amélioré l’apprentissage et la mémoire (fonction neurologique à long terme) chez les souris ICH.

Résumé

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L’hémorragie intracérébrale (PCI) peut compromettre le tractus gastro-intestinal et déclencher des lésions intestinales, contribuant à de mauvais résultats cliniques. Cette étude a étudié les effets du lansoprazole sur les lésions intestinales et la fonction neurologique chez les souris atteintes d’IC. Les souris ont été injectées stéréotaxiquement de collagénase pour établir un modèle ICH. La fonction neurologique, la teneur en eau cérébrale, la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, les lésions intestinales et la perméabilité intestinale ont été évaluées. Les niveaux de LPS et d’IL-1β dans le sang et le cerveau ont également été analysés. Le traitement au lansoprazole a été associé à un soulagement des lésions intestinales, à une diminution des niveaux de LPS et d’IL-1β dans le sang et le cerveau, à une diminution de la teneur en eau cérébrale et à une inhibition de l’inflammation cérébrale chez les souris ICH. Bien que l’administration de lansoprazole n’ait pas conduit à une amélioration des performances dans les tests de Garcia, de placement des membres antérieurs et de rotation (fonction neurologique à court terme), elle a significativement amélioré l’apprentissage et la mémoire (fonction neurologique à long terme). Ces résultats ont indiqué que le traitement au lansoprazole était associé à une amélioration des résultats neurologiques à long terme et à une réduction des lésions intestinales chez les souris ICH.

Introduction

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L’AVC hémorragique présente des taux élevés de mortalité et d’invalidité. Récemment, la prévalence des AVC en Chine a augmenté, en faisant la principale cause de décès1. Bien que moins fréquente, l’hémorragie intracérébrale (PCI) est nettement plus mortelle que l’AVC ischémique. Les études rapportent un taux de mortalité de 40 % dans le mois suivant l’ICH ; De plus, environ 75 % des survivants ne peuvent pas vivre de manière autonome un an plus tard2.

Le cerveau communique avec le tractus gastro-intestinal par plusieurs voies, notamment le nerf vague, le système nerveux entérique et le métabolisme microbien intestinal. L’axe cerveau-intestin est un système régulateur bien reconnu et cliniquementpertinent 3. La muqueuse intestinale régule l’absorption de l’eau, des électrolytes et des nutriments, tout en empêchant l’entrée des agents pathogènes et des toxines dans la circulation sanguine. L’ICH peut compromettre cette barrière intestinale et déclencher des lésions gastro-intestinales. La dysfonction de la barrière contribue à son tour à la malnutrition, à l’immunosuppression et à de mauvais résultatscliniques 4. L’augmentation de la perméabilité intestinale induite par l’ICH permet à des substances endogènes nocives d’entrer dans la circulation sanguine, déclenchant des réponses inflammatoires systémiques et un syndrome de dysfonction multiviscérale. Une lésion de la muqueuse intestinale après une ICH peut même permettre aux bactéries intestinales de se translocer dans la circulation sanguine, pouvant entraîner des infectionssystémiques 5. De nombreux patients développent une dysmotilité intestinale, une dysbiose microbienne, des saignements muqueuseux et une septicémie. Une étude précédente avait montré que l’IC provoquait la migration des agents pathogènes et toxines intestinaux vers lecerveau 6.

Le lansoprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), inhibe irréversiblement la pompe à protons et réduit ainsi la sécrétion d’acide gastrique. Il est utilisé dans le traitement des ulcères gastriques et duodénaux, de l’œsophagite érosive, du reflux gastro-œsophagien, ainsi que des ulcères gastriques associés à des anti-inflammatoires nonstéroïdiens 7. Une étude précédente indiquait que la prophylaxie des IPP avait un impact négatif sur les résultats des patients lors de l’AVCischémique 8. D’autres études publiées ont suggéré une association entre l’utilisation d’IPP et le déclin cognitif. Une étude épidémiologique a montré que les patients ayant reçu des IPP présentaient un risque accru de développer la démence et la maladied’Alzheimer 9. Une étude de cohorte prospective comparant des utilisateurs de IPP de longue durée à des non-utilisateurs a révélé que l’utilisation d’IPP était associée à un risque accru de démence, et les auteurs ont déconseillé l’utilisation d’IPP chez les patients à risque comme mesurepréventive 10. La présente étude a été réalisée pour étudier les effets du lansoprazole sur les lésions intestinales ainsi que sur la fonction neurologique à court et long terme (en particulier l’apprentissage et la mémoire) chez les souris atteintes d’ICH. Nous émettons l’hypothèse que le lansoprazole pourrait inhiber la pénétration du LPS en raison de ses effets protecteurs de la barrière intestinale, soulageant ainsi l’inflammation systémique et neurologique, et améliorant ainsi la fonction neurologique chez les souris ICH.

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Protocole

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Les expériences ont été réalisées selon le Guide for the Care and Use of Laboratory Animals des National Institutes of Health (Publication NIH n° 8023, révisée en 1978). Le protocole a été approuvé par le Comité d’éthique de l’Université de Yantai (Approbation n° YTDX20240526). Les matières dangereuses étaient éliminées conformément aux protocoles institutionnels de gestion des déchets chimiques. La figure 1 illustre un schéma du plan expérimental. Les réactifs et l’équipement utilisés sont listés dans le tableau des matériaux.

1. Détails sur les animaux

Les souris mâles CD-1 pesant entre 22 et 25 g étaient logées dans une pièce avec un cycle clair/obscur de 12 h à 12 heures. Les animaux étaient libres de se nourrir et d’abreuvoir.

2. Préparation du modèle souris ICH

Le modèle murin de l’ICH a été établi selon un rapportprécédent 11. En résumé, les souris ont été anesthésiées avec de la xylazine (10 mg/kg) et de la kétamine (90 mg/kg), puis positionnées dans un cadre stéréotaxique. Un petit trou de meule a été percé à la suture coronale droite (2,2 mm latéral à la ligne médiane, 0,2 mm postérieur à la brème). Une microseringue a été insérée dans le cerveau droit à une profondeur de 3,5 mm à partir de la surface du crâne. À l’aide d’une pompe à micro-perfusion, la collagénase bactérienne (0,075 U dans une solution de phosphate tamponnée de 0,5 μL [PBS]) a été infusée à un taux de 0,15 μL/min. L’aiguille a été retirée doucement après 5 minutes. Les souris du groupe fictif ont reçu un volume équivalent de PBS au lieu de collagénase. J’ai scellé le trou de la meule avec de la cire osseuse, et l’incision du cuir chevelu a été suturée. La température corporelle des animaux était maintenue à 37°C jusqu’à leur réveil.

3. Conception expérimentale

Les souris mâles CD-1 ont été réparties aléatoirement en trois groupes : sham, modèle et lansoprazole. Le modèle ICH a été établi comme décrit ci-dessus. Trente minutes après l’induction de l’ICH, les souris du groupe lansoprazole ont reçu du lansoprazole à une dose de 30 mg/kg (la dose de lansoprazole a été sélectionnée selon un rapportprécédent 12), administrée une fois par jour pendant trois jours consécutifs. Les souris des groupes simulé et modèle ont reçu des injections intrapéritonéales de PBS. Trois jours après l’ICH, la fonction neurologique à court terme a été évaluée à l’aide du test de Garcia, du test de placement du membre antérieur et du test du rotarod. Le 29e jour suivant l’induction de l’ICH, de nouveaux tests de reconnaissance d’objets et de labyrinthe aquatique ont été réalisés pour évaluer la fonction neurologique à long terme.

4. Test Garcia

Deux chercheurs, aveugles au groupe, ont réalisé le test Garcia selon unprotocole 13 précédemment signalé. La fonction neurologique a été évaluée à l’aide d’un système de notation allant de 0 à 21. L’évaluation se compose de sept sous-tests, chacun noté de 0 à 3 (0 = pire, 3 = meilleur).

5. Test de placement des membres antérieurs

Après le test de Garcia, le test de placement du membre antérieur a été réalisé selon une méthode14 précédemment décrite. Les souris étaient tenues en position verticale, parallèle à la table, permettant à leurs vibrisses de frôler la surface. La pose des membres antérieurs a été observée sur 10 essais consécutifs. Le pourcentage de placement du membre antérieur gauche a été calculé comme suit : Placement du membre antérieur gauche / (Placement du membre antérieur gauche + Placement du membre antérieur droit) × 100 %.

6. Test rotatif

Après le test de positionnement des membres antérieurs, les souris ont été placées sur une tige rotative à 5 tr/min pendant 3 minutes pour l’entraînement. La tige a été accélérée de 5 tr/min à 30 tr/min en 4 minutes. La durée pendant laquelle chaque souris est restée sur la tige a été enregistrée sur une période de 5 minutes, et la latence d’évasion a étéde 15.

7. Évaluation de perméabilité intestinale et d’œdème cérébral

Après le test de rotation, six souris de chaque groupe ont été sélectionnées au hasard. Selon la méthodeprécédente 16, le FITC-dextran était administré de façon intragastrale à une dose de 300 mg/kg. Trois heures plus tard, les souris ont été anesthésiées à l’isoflurane, et du sang a été prélevé sur le plexus veineux rétro-orbitaire, centrifugé à 4 °C et 11 000 × g pendant 5 minutes. La teneur en FITC-dextran a été testée à l’aide d’un lecteur de plaques à fluorescence à 485 nm d’excitation et de 528 nm d’émission. Les animaux étaient ensuite décapités, et l’hémisphère droit du cerveau était prélevé et pesé pour obtenir le poids humide. Le tissu a été séché à 100 °C pendant 24 heures pour déterminer le poids sec. La teneur en eau cérébrale ( %) a été calculée comme : [(Poids humide − Poids sec) / Poids humide] × 100 %.

8. Évaluation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB)

Après le test de rotoïde, six souris de chaque groupe ont été sélectionnées au hasard pour évaluer la perméabilité à la BBB. Une solution d’Evans bleu à 2 % a été administrée intrapéritonéalement à 4 mL/kg. Trois heures plus tard, les souris ont été anesthésiées à l’isoflurane, et une perfusion transcardique a été réalisée à l’aide de PBS. L’hémisphère droit du cerveau a été homogénéisé à 50 % d’acide trichloroacétique dans un ratio de 3:1 (tissu cérébral : acide trichloroacétique). L’homogénéate a été centrifugé à 15 000 × g et 4 °C pendant 20 minutes. Ensuite, 500 μL de surnageant ont été mélangés avec 500 μL d’éthanol à 70 % et incubés toute la nuit à 4 °C dans l’obscurité. La concentration de bleu d’Evans a été mesurée à 610 nm et quantifiée à l’aide d’une courbe standard. Les données sont présentées en μg de bleu d’Evans par mg de tissu cérébral.

9. Examen histopathologique de l’intestin et du cerveau

Après le test de rotation, trois souris de chaque groupe ont été sélectionnées au hasard. Les souris ont été anesthésiées avec de l’isoflurane. Le jéjunum, l’iléon et le cerveau ont été collectés et fixés à 10 % de formaldéhyde. Les tissus ont été sectionnés à une épaisseur de 5 μm, et une coloration à l’hématoxyline-éosine (HE) a été réalisée. L’examen histopathologique de l’intestin et du cerveau a été réalisé au microscope par deux expérimentateurs aveugles aux travaux de groupe. Le nombre de microglies entourant l’hématome a été compté en sections représentatives. Le comptage des cellules a été effectué dans cinq champs visuels arbitraires répartis sur trois sections par animal.

10. Mesure du LPS et de l’IL-1β

Après le test de rotation, six souris de chaque groupe ont été sélectionnées au hasard. Les souris ont été anesthésiées à l’isoflurane et du sang a été prélevé. Des échantillons sanguins ont été centrifugés à 5 000 × g et 4 °C pendant 10 minutes, puis le sérum a été prélevé. L’hémisphère droit du cerveau a été prélevé, et des homogénéats cérébraux ont été préparés à un ratio de 1:3 (poids cérébral en grammes par rapport au volume PBS en millilitres). Les homogénéats ont été centrifugés à 12 000 × g et 4 °C pendant 10 minutes. Les concentrations de protéines dans le surnageant ont été déterminées à l’aide d’un kit BCA. Les niveaux de LPS et d’IL-1β dans le sérum et l’homogénéate cérébrale ont été mesurés à l’aide de kits ELISA, conformément aux instructions du fabricant.

11. Microscopie électronique en transmission

Pour l’examen microscopique électronique, trois animaux de chaque groupe ont été sélectionnés au hasard après le test de rotation. Les souris ont été anesthésiées avec de l’isoflurane et ont subi une perfusion transcardiaque avec 2 % de glutaraldéhyde et 2,5 % de paraformaldéhyde dans 0,1 M PBS (conformément aux protocoles institutionnels approuvés). Le cerveau, le jéjunum et l’iléon ont ensuite été prélevés et placés dans un glutaraldéhyde à 2 % dans un tampon cacodylate de 0,1 M (pH 7,4) à 4 °C pendant la nuit. Les échantillons ont ensuite été transférés à 1 % de tétroxyde d’osmium pendant 1 heure à température ambiante. Les tissus ont été découpés en sections ultrafines (50 nm). Après déshydratation, les coupes ont été colorées avec de l’acétate d’uranyle et du citrate de plomb pour observation au microscope électronique en transmission. Toutes les sections ont été évaluées de manière aveugle et photographiées à l’aide d’un microscope électronique à transmission.

12. Reconnaissance d’objets inédites

29 jours après la modélisation de l’ICH, le nouveau test de reconnaissance d’objet a été réalisé pour évaluer la fonction d’apprentissage et de mémoire des souris. Le premier jour, aucun objet n’a été placé dans l’appareil (longueur : 40 cm, largeur : 40 cm, hauteur : 40 cm), permettant aux souris d’explorer librement pendant 5 minutes. Le deuxième jour, deux objets identiques ont été placés dans l’appareil, et les souris ont pu les explorer pendant 5 minutes. Vingt-quatre heures plus tard, l’un des objets a été remplacé par un objet nouveau. Les souris ont exploré les deux objets pendant 5 minutes à nouveau. Le temps d’exploration était enregistré lorsque le nez de la souris touchait un objet ou lorsque sa tête était orientée vers l’objet à moins d’un centimètre de distance. Le temps passé à explorer cet objet novateur a été mesuré et calculé. Un temps d’exploration plus long de l’objet du nouveau signifie une meilleure capacité d’apprentissage et de mémoire.

13. Labyrinthe d’eau Morris

À 32 jours après la modélisation de l’ICH, les fonctions d’apprentissage et de mémoire ont été évaluées à l’aide du labyrinthe aquatique de Morris. L’appareil se composait d’un bassin circulaire (diamètre : 100 cm, hauteur : 40 cm) rempli d’eau (profondeur : 25 cm) maintenu à 22 °C ± 1 °C. Une plateforme d’évacuation (diamètre : 9 cm) était submergée à 1 cm sous la surface de l’eau. Lors du test de navigation, les souris ont subi quatre essais par jour. Le temps nécessaire pour trouver la plateforme a été enregistré comme la latence d’évasion. Les souris qui n’ont pas réussi à localiser la plateforme dans les 60 secondes ont été doucement guidées vers celle-ci. Le cinquième jour, un test de sonde de 60 secondes a été réalisé. La fonction mémoire était évaluée en enregistrant la latence d’évasion, le nombre de traversées de la plateforme et le temps passé dans le quadrant cible. Les données ont été analysées à l’aide d’un logiciel de suivi vidéo.

14. Analyse statistique

Les données ont été analysées à l’aide du logiciel GraphPad Prism version 7.0. Les résultats sont présentés en moyenne ± écart-type. Le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour évaluer si les données de chaque groupe suivaient une distribution normale. Les différences entre les groupes ont été analysées par ANOVA unidirectionnelle suivie du test post hoc de Tukey. Pour les comparaisons non paramétriques, le test de Kruskal-Wallis suivi du test de Dunn a été utilisé. Une valeur p de <0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

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Résultats

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Effets du lansoprazole sur la fonction neurologique à court terme chez les souris ICH

Comparées au groupe simulé, les souris du groupe ICH ont montré des scores significativement plus faibles au test Garcia (p < 0,01). Cependant, les souris du groupe du lansoprazole n’ont pas montré d’amélioration des scores Garcia par rapport au groupe ICH (p > 0,05) (Figure 2A

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Discussion

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La lésion intestinale est une complication fréquente chez les patients atteints d’ICH. Les lésions intestinales induites par l’ICH peuvent entraîner une malnutrition, une hospitalisation prolongée, de mauvais résultats et même lamortalité 17. En utilisant un modèle animal de l’ICH, cette étude a démontré pour la première fois que le lansoprazole atténue les lésions intestinales chez les souris de l’ICH. Bien que le lansoprazole n’ait pas montré d’effets bénéfiques...

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Déclarations de divulgation

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Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

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Nous remercions Angela Morben de Liwen Bianji (Edanz) (www.liwenbianji.cn/) pour avoir édité le texte anglais d’un brouillon de ce manuscrit. La présente étude a été soutenue par des subventions du Taishan Scholar Funding Project de la province du Shandong.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Maillot BCABeyotime BiotechnologyP0009
ColagnaseSigma-Aldrich128M4107v
Teinture bleue EvansSigma-AldrichMKCG7507
FITC-dextranSigma-Aldrich46944
GraphPad Prism 7.0GraphPad Statistical Software, Boston,
MA, États-Unis, www.graphpad.com		Prism 7.0
Lansoprazole & nbsp ;Shandong Yuxin pharmaceutical Co., Ltd.524093053
Kit LPS ELISACusabio biotech Co., Ltd.M25036407
SourisJinan Pengyue Experimental Animal Breeding Co., Ltd.SCXK20220006  ;
Pompe à microperfusionInstruments de précision mondiauxMicro 3
Microseringue & nbsp ;   ;Compagnie HamiltonSYR 10 & mu ; L
Microscope Olympus   ;Olympus Co., Ltd.IX-70
Rotarod  ;Panlab Co., Ltd.LE8205
Cadre stéréotaxiqueKopf InstrumentsModèle 902-A
TNF-& alpha ; Kit ELISABeyotime BiotechnologyPI301
Microscope électronique à transmissionJEOL  ;Ltd.JEM-100SX
Logiciel de suivi vidéo & nbsp ;Panlab Co., Ltd.Smart 3.0

Références

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