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Article de recherche
Nous présentons un flux de travail unicentre, validé par des pathologies, pour les patientes atteintes de cancer du sein (BC) qui développent un second cancer primaire du poumon (CPL). Une taille tumorale primaire plus grande et un Ki-67 plus élevé définissent le risque, tandis que l’OS et l’iDFS au niveau de la cohorte restent comparables. Les résultats soutiennent l’imagerie thoracique stratifiée par risque et la corrélation précoce de la pathologie lors du suivi.
Nous avons mené une étude rétrospective monocentrique sur des patientes atteintes d’un cancer du sein (BC) ayant développé un second cancer primaire du poumon (BC-pLC ; n = 54) contre des patients uniquement (BC = 216) subissant une chirurgie à intention curative de 2012 à 2017, avec un suivi jusqu’au 30 juin 2023. Les variables clinicopathologiques ont été comparées ; régression logistique multivariable estimée des corrélats de BC-pLC ; la survie a été évaluée à l’aide d’estimations de Kaplan-Meier et de modèles de risques proportionnels de Cox. Comparée à BC, la cohorte BC-pLC présentait des fréquences plus élevées de tumeurs négatifs aux récepteurs d’œstrogènes (ER-négatifs) et de progestérone négatives (PR-négatives) ainsi qu’à davantage de tumeurs Ki-67-positives ; après ajustement de multiplicité (Bonferroni), la négativité du RE et la positivité du Ki-67 sont restées significatives, tandis que le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) ne l’était pas. Dans les analyses multivariées, une taille tumorale plus importante (>2 cm) et une positivité de Ki-67 étaient indépendamment associées à la BC-pLC (rapport de chances [OR] 3,02, IC à 95 % 1,29-7,38 ; OR 3,10, IC à 95 % 1,32-7,49). Au niveau de la cohorte, les différences de survie globale (OS) et de survie invasive sans maladie (iDFS) entre BC-pLC et BC n’étaient pas statistiquement significatives après ajustement. Les analyses stratifiées par biomarqueurs ont montré une O moins bonne pour les tumeurs ER-négatives et un iDFS nominalement meilleur pour les tumeurs Ki-67-négatives. La charge tumorale et l’activité proliférative peuvent guider la surveillance par imagerie thoracique stratifiée de risque et la corrélation précoce de la pathologie afin de distinguer la métastase des nouveaux primaires lors du suivi de la contraception.
Le cancer du sein (BC) est l’une des malignités les plus courantes dans le monde, et les avancées dans le dépistage et la thérapie ont prolongé la survie, augmentant la probabilité de multiples primaires ; Notamment, le risque d’un second cancer primaire du poumon (CPL) est plus élevé chez les survivants de la BC que chez la populationgénérale 1. Le cancer du poumon (LC) reste une cause majeure de mortalité par cancer, avec une survie persistantement faible sur 5 ans malgré des progrèsthérapeutiques 2,3. Les schémas spécifiques au sexe sont de plus en plus reconnus : la proportion de LC chez les femmes a augmenté, et les tumeurs chez les femmes présentent plus souvent des altérations exploitables comme les mutations EGFR 4,5. Le milieu hormonal (par exemple, la signalisation œstrogénique) et l’âge — deux facteurs cancérogènes établis — peuvent contribuer au risque accru de cancer loin observé chez les survivants de la contraception, aux côtés d’expositions partagées (tabac, radiothérapie, antécédents familiaux), des effets liés au traitement, de la susceptibilité héréditaire et du chevauchement des voies oncogéniques (EGFR, KRAS, TP53, BRCA1)6.
La BC avec un second LC primaire (BC-pLC) peut se manifester de façon synchrone (détectée lors de l’examen diagnostique de la BC) ou métachronoïquement (survenant des mois à des années après la BC)7. En pratique, le diagnostic et la prise en charge sont difficiles. Une fraction importante des cas est d’abord notée comme nodules pulmonaires lors d’un scanner thoracique de routine après traitement contraceptif, mais les apparitions radiologiques de la LCP et des métastases pulmonaires de la BC se chevauchent souvent, ce qui conduit à une classification initiale erronée et à des retards dans le diagnostic définitif destissus 8,9. Environ un tiers des cas de BC-pLC sont synchrones (intervalle diagnostique <6 mois)10. Le séquençage du traitement (poitrine d’abord vs poumon d’abord) peut influencer le risque périopératoire et les options adjuvantes, mais les recommandations standardisées restent limitées, et la survie rapportée sur 5 ans varie selon les séries, ce qui reflète en partie les différences de sélection et de prise en charge.
Les registres multicentriques offrent une étendue et une puissance statistique, mais les analyses rétrospectives centriques uniques apportent une profondeur unique : des voies d’imagerie harmonisées, des flux de travail pathologiques uniformes et une évaluation par une équipe multidisciplinaire dédiée permettent une validation clinicopathologique fine avec un suivi interne cohérentà long terme 11. Ces caractéristiques sont particulièrement précieuses pour distinguer la métastase intrathoracique d’une seconde primaire, où de petites erreurs de classification peuvent fausser les résultats et les décisions thérapeutiques. Nous reconnaissons cependant que la conception à centre unique limite la généralisabilité par rapport aux cohortes à échellede registre 12.
Applicabilité pratique. En quantifiant les corrélats clinicopathologiques de BC-pLC (par exemple, la taille de la tumeur primaire de la BC et l’indice prolifatif de Ki-67) et en rapportant la survie avec des dénominateurs clairs et des tailles d’effet, cette étude vise à soutenir la surveillance par scanner thoracique stratifiée par risque, une revue multidisciplinaire antérieure des nodules indéterminés, ainsi que des stratégies d’acquisition tissulaire adaptées pour distinguer la métastase des nouveauxprimaires 13,14. Dans des contextes où les résultats d’imagerie sont équivoques, les indices clinicopathologiques facilement accessibles peuvent prioriser les patients pour une corrélation accélérée en pathologie.
Dans ce contexte, nous avons cherché à délimiter le profil clinicopathologique de BC-pLC, à identifier les facteurs associés à son apparition et à évaluer les implications pronostiques à l’aide des modèles de Kaplan-Meier et Cox pour la survie globale (OS) et la survie invasive sans maladie (iDFS). Pour positionner de manière transparente la contribution d’un plan à centre unique, nous complançons les analyses primaires par des modèles stratifiés par intervalles et ajustés au traitement, et énonçons clairement les avantages et limites méthodologiques.
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Cette étude rétrospective a été approuvée par le comité d’éthique institutionnelle 2024YX070 et menée conformément à la Déclaration d’Helsinki. Compte tenu de la nature non interventionnelle et non identifiée de l’ensemble de données et du risque minimal, le consentement éclairé a été renoncé selon la politique institutionnelle. Les données étaient stockées sur des serveurs sécurisés à accès contrôlé, et les analyses utilisaient un jeu de données anonymisé et verrouillé, avec une piste auditable et une date de gel des données prédéfinie.
Conception et cadre de l’étude
Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective monocentrique incluant des patientes atteintes d’un cancer du sein (BC) ayant développé un second cancer primaire du poumon (CPL) (BC-pLC) et des patientes contemporaines présentant uniquement une BC. Tous les patients ont subi une chirurgie d’intention curative entre janvier 2012 et janvier 2017, avec un suivi jusqu’au 30 juin 2023. La cohorte BC-pLC nécessitait une confirmation pathologique à la fois du cancer primaire et du cancer primaire du poumon ; la cohorte de la BC comprenait uniquement des patients atteints de BC primaire. L’appariement des scores de propension n’a pas été effectué et est reconnu comme une limitation ; Pour atténuer le biais de sélection, les covariables ont été pré-spécifiées pour l’ajustement multivariable et sont rapportées de manière transparente. La BC-pLC synchrone a été définie comme un intervalle diagnostique de ≤6 mois entre les primaires et la BC-pLC métachrono de >6 mois. Un diagramme de flux résumant le dépistage, les exclusions, l’inclusion et les analyses est présenté à la Figure 1.
Critères d’éligibilité et jugement des affaires
Les participants éligibles avaient ≥18 ans avec une contraception primaire précoce confirmée de manière pathologique, des variables clinicopathologiques centrales disponibles, des images pour examen, ainsi que des blocs/lames pour une revue en pathologie centrale lorsque cela était nécessaire. Les patients ont été exclus s’ils présentaient une malignité concomitante à un autre site, des signes radiologiques ou pathologiques de métastases pulmonaires dues à la contraception contraceptive, des contraceptifs métastatiques ou récurrents au diagnostic indice, ou des données de suivi incomplètes. La classification des lésions pulmonaires comme cancer du poumon primaire plutôt que BC métastatique était basée sur l’histomorphologie et, lorsque disponible, sur un profil immunophénotypique compatible avec l’origine pulmonaire (par exemple, TTF-1/Napsin A pour l’adénocarcinome et p40 pour la différenciation squameuse). Les cas discordants ou indéterminés ont été résolus par consensus multidisciplinaire (chirurgie mammaire, chirurgie thoracique, radiologie, pathologie).
Protocole d’imagerie et surveillance
Pendant les soins en contraception, l’imagerie thoracique suivait des parcours institutionnels comprenant un scanner de stadification au diagnostic et un scanner de surveillance généralement tous les 6 à 12 mois durant les 2 à 3 premières années, puis annuellement par la suite, ou plus tôt si les symptômes ou anomalies nécessitaient une imagerie. Les paramètres d’acquisition ont été standardisés selon les protocoles radiologiques. Parce que l’intensité de la surveillance peut affecter la détection et la répartition des stades, le biais potentiel de détection/délai de préparation a été abordé dans les analyses de sensibilité en tenant compte de l’intensité d’imagerie et de la période calendaire.
Flux de travail en pathologie et immunohistochimie
Les échantillons tumoraux ont été fixés dans du formol neutre tamponné, 4 %, généralement 6 à 24 min/mm d’épaisseur tissulaire (généralement 6 à 24 h pour les échantillons de routine), déshydratés et incorporés dans la paraffine avant la section. Des sections de 3 à 4 μm ont été découpées et montées sur des glissières chargées. La récupération de l’épitope induite par la chaleur a été réalisée à l’aide d’un tampon de citrate (pH 6,0) ou d’un tampon EDTA (pH 9,0) à 95-100 °C pendant environ 20 minutes, suivie d’un refroidissement à température ambiante pendant 10 minutes. Les anticorps primaires pour ER, PR, HER2 et Ki-67 ont été appliqués selon des protocoles de laboratoire validés, avec une incubation typique de 30 à 60 minutes à température ambiante, une détection secondaire à base de polymères et un développement de DAB pendant 5 à 10 minutes ; Les lames ont été contre-colorées à l’hématoxyline pendant 30 à 60 secondes, déshydratées, dégagées et montées. La positivité ER et PR a été définie comme une coloration nucléaire ≥1 % des cellules tumorales. HER2 suivait les critères ASCO/CAP 2018 (3+ par IHC ou amplification par hybridation in situ lorsque 2+ et équivoque). Ki-67 a été dichotomisé à un seuil prédéfini de 14 %. Deux pathologistes certifiés ont examiné indépendamment toutes les lames, et les divergences ont été résolues par consensus pour standardiser la notation.
Conditions de stockage des biospécimens
Les blocs fixés au formol, encastrés en paraffine (FFPE), étaient stockés à température ambiante contrôlée (18-25 °C), secs et sombres, avec une humidité ambiante maintenue en dessous de 60 %. Les blocs étaient conservés pendant ≥10 ans selon la politique institutionnelle, et une recoupe à partir du bloc d’origine était effectuée chaque fois que l’âge de la section dépassait les fenêtres de stabilité prédéfinies. Les sections non teintées (3-4 μm) étaient stockées dans des boîtes à glissières scellées avec un désacantant, protégées de la lumière. Pour l’immunohistochimie (RE, PR, Ki-67), les lames non colorées étaient réfrigérées à 2-8 °C et colorées dans les 8 semaines suivant le coupement ; les lames plus anciennes que ce seuil étaient jetées et redécoupées. Pour la confirmation in situ par hybridation et FISH des résultats équivoques de HER2, des lames non colorées ont été utilisées dans les 2 à 4 semaines suivant le coupage à 2-8 °C, ou recoupées si elles étaient plus anciennes. La température de stockage et les dates de coupe étaient consignées dans le système d’information du laboratoire, et toute déviation déclenchait une nouvelle découpe avant la coloration.
Collecte et gestion des données
Les variables démographiques et clinicopathologiques ont été extraites du dossier médical électronique selon un dictionnaire de données prédéfini. Les variables comprenaient l’âge au diagnostic, le statut ménopausique, l’hypertension, les antécédents familiaux, la taille de la tumeur primaire, le sous-type et le grade histologique, le statut ganglionnaire et le nombre de ganglions examinés, l’invasion lymphovasculaire, ainsi que le statut des biomarqueurs pour ER, PR, HER2 et Ki-67. Les sous-types histologiques et la stadification des TNM ont été résumés de manière descriptive dans les Tables 1 et 2, avec des notes de bas de page clarificatrices pour les abréviations et les définitions de sous-groupes. Les procédures de qualité des données comprenaient des vérifications de portée et logiques ainsi que la vérification des sources par un second évaluateur. Les analyses ont été reproduites à partir d’un jeu de données verrouillé avec un code book et un manifeste documentés.
Résultats et suivi
La survie globale (OS) a été mesurée de la date de diagnostic du cancer jusqu’au décès d’une cause ou du suivi le plus récent. La survie invasive sans maladie (iDFS) a été calculée de la fin du traitement curatif jusqu’à la survenue d’une récidive invasive, le développement d’une nouvelle malignité primaire ou la mort de causes non liées. Les patients vivants sans événements étaient censurés au dernier contact. Le suivi a été effectué par contacts téléphoniques, visites en clinique et examen électronique des dossiers médicaux jusqu’au 30 juin 2023. La mortalité spécifique à la cause n’a pas été jugée ; les analyses des risques concurrents n’ont donc pas été réalisées, et cette limitation est notée dans la Discussion.
Analyse statistique
Les variables continues ont été évaluées pour leur normalité à l’aide du test de Shapiro-Wilk et résumées en médiane (IQR) ou moyenne (SD) selon le cas, et variables catégorielles comme n ( %). Les comparaisons de groupe utilisaient le test t ou le test de Wilcoxon à la somme des rangs et le test du chi carré ou le test exact de Fisher, lorsque cela était approprié. Pour les corrélats de BC-pLC, la régression logistique univariable a été suivie d’une régression logistique multivariable utilisant des variables a priori (catégorie de taille de tumeur, ER, PR, Ki-67), avec des considérations événement-par variable, des facteurs d’inflation de variance pour la colinéarité, et des diagnostics standards de bonté d’ajustement. La survie a été évaluée par des estimations de Kaplan-Meier et des tests logaritarithiques, ainsi que par des modèles Cox à risques proportionnels préspécifiant l’âge, la taille de la tumeur, l’état ganglionnaire, la RE, la PR, la HER2, Ki-67 et la cohorte (BC-pLC vs BC). Les hypothèses de risques proportionnels ont été évaluées à l’aide des résidus de Schoenfeld. Les données manquantes ont été traitées par une analyse complète des cas, et l’ampleur de la disparition se reflète en dénominateurs. En étant donné plusieurs comparaisons de biomarqueurs entre ER, PR, HER2 et Ki-67, le contrôle d’erreur par famille a utilisé l’ajustement de Bonferroni avec un ajusté ɑ de 0,0125, et des valeurs nominales de P bilatérales sont également rapportées. Toutes les valeurs P dans le texte et les tableaux sont associées aux tailles d’effets et aux intervalles de confiance à 95 %.
Analyses de sensibilité et de robustesse
La robustesse a été examinée par des analyses de survie stratifiées par intervalles qui ont opposé les cas synchrones aux cas métachronos catégorisés en ≤12 mois, 13-36 mois et >36 mois, avec des rapports de risque ajustés rapportés avec des intervalles de confiance à 95 % et des valeurs nominales de P. Une approche phalère sur 12 mois a été utilisée pour atténuer le biais de garantie dans le temps, lorsque les thérapies postopératoires ou adjuvantes pourraient autrement fausser les estimations du temps à l’événement. D’autres modèles ajustés selon les classes de traitement disponibles, y compris le type de chirurgie pulmonaire, l’exposition à la radiothérapie et les catégories de thérapie systémique (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie). Les analyses de sensibilité ont également pris en compte l’intensité de la surveillance par imagerie et la période calendaire afin de traiter les risques potentiels de détection et de tendance séculaire.
Points de contrôle de reproductibilité
Les points de contrôle clés influençant la reproductibilité comprenaient des critères d’évaluation explicites distinguant le cancer du poumon primitif du cancer métastatique de la BC, des seuils prédéfinis pour ER, PR, HER2 et Ki-67, des lectures pathologiques indépendantes doubles avec résolution consensuelle, un rapport transparent de l’intensité de la surveillance par imagerie, et une spécification a priori de covariées avec contrôle multiple. Toute déviation du protocole a été documentée, y compris la justification et une évaluation de leur impact potentiel sur les résultats.
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Caractéristiques de base
La voie de sélection des patients est illustrée à la Figure 1. Les caractéristiques clinicopathologiques de base sont résumées dans le tableau 1. L’âge médian était de 51 ans (IQR 45-59) dans la cohorte BC et de 52 ans (IQR 46-60) dans la cohorte BC-pLC. Comparée à BC, la cohorte BC-pLC présentait des tumeurs mammaires primaires plus importantes et une proportion plus élevée de ma...
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La reconnaissance croissante de multiples cancers primaires reflète des avancées en imagerie, en thérapie et en surveillance longitudinale, associées à une survie plus longue et à l’interaction entre facteurs génétiques et environnementaux15,16. En utilisant des données clinicopathologiques collectées de manière routinière, cette étude a caractérisé le cancer du sein avec un second cancer primaire du poumon (BC-pLC) et a examiné ...
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Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts financiers concurrents.
Aucun financement spécifique n’a été reçu d’organismes publics, commerciaux ou à but non lucratif. Les auteurs remercient les départements de pathologie et de chirurgie cardiothoracique pour leur aide dans l’évaluation des cas et la revue des diapositives.
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| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Couvertures | Fisher Scientific | 12?545?10 | Utilisé pour recouvrir les sections de tissu colorées pour la microscopie |
| Chromogène DAB | Thermo Fisher Scientific | K346711 | Utilisé pour le développement des couleurs en immunohistochimie |
| Anticorps des récepteurs œstrogènes (RE) | Thermo Fisher Scientific | MA1?10066 | Anticorps monoclonal pour la détection des protéines RE RRID : AB_2252608 |
| Fluorescent ? Kit d’hybridation Situ (FISH) | Abbott | 32?10030 | Pour les études d’amplification confirmatoire HER2 |
| Formol (4 % neutre tamponné) | Néomarqueurs, États-Unis | &ndash ; | Pour la fixation tissulaire dans les études histopathologiques |
| Anticorps HER2 | Dako / Agilent | A0485 | Anticorps monoclonal pour la détection de la protéine HER2 RRID : AB_2252608 |
| Kit de coloration en immunohistochimie | Néomarqueurs, États-Unis | &ndash ; | Pour réaliser des tests IHC sur des échantillons tumoraux |
| Anticorps Ki67 | Dako / Agilent | M7240 | Anticorps monoclonal pour la détection de la protéine Ki67 RRID : AB_2341197 ; |
| Microtome | Leica | RM2255 | Pour la coupe de paraffine ? des échantillons de tissus incrustés |
| Médias de montage | Sigma ? Aldrich | M2681 | Utilisé pour monter des coupes de tissu sur des lames |
| Paraffine | Sigma-Aldrich | P ?6001 | Utilisé pour l’implantation tissulaire en histologie |
| Anticorps contre les récepteurs de progestérone (PR) | Thermo Fisher Scientific | MA1?10176 | Anticorps monoclonal pour la détection de la protéine PR |
| SPSS v23.0 |
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