Ce protocole décrit un modèle porcine de formation d’adhérences intra-abdominales postopératoires utilisant des mini-cochons du Yucatán subissant une chirurgie abdominale ouverte avec résection intestinale. Cette approche induit de manière fiable des adhérences intra-abdominales et offre une plateforme pour évaluer le développement des adhérences et tester les stratégies anti-adhérences.
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Article de méthode
Un modèle porcine chirurgical translationnel pour la formation d’adhérences intra-abdominales postopératoires
Dans cet article
Résumé
Résumé
Un modèle porcine de formation d’adhérences intra-abdominales postopératoires a été établi à l’aide de mini-cochons du Yucatán. Le protocole combine une laparotomie médiane, une résection de l’intestin grêle avec une anastomose primaire en deux couches, et une abrasion péritonéale unilatérale pariétale sous la forme d’une intervention chirurgicale abdominale ouverte. La formation de l’adhésion a été évaluée quatre semaines après l’opération selon des critères de notation globales et histologiques établis, les évaluations étant réalisées par des observateurs aveugles. Les adhérences se sont développées chez tous les animaux utilisant ce modèle et étaient multifocales, impliquant des boucles intestinales, entre la paroi intestinale et abdominale, impliquant le péritoine recouvrant d’autres organes de l’abdomen (par exemple le foie), et les sites opératoires, avec une gravité variable. L’analyse histologique à quatre semaines a révélé des adhérences composées principalement de matrice extracellulaire, de fibroblastes et de vaisseaux sanguins, cohérentes avec un phénotype tissulaire de cicatrisation de la plaie en phase de remodelage. Ce modèle est pertinent pour l’étude de la biologie de la fibrose des adhérences abdominales et/ou l’évaluation translationnelle des traitements anti-adhérences candidats. En intégrant une intervention chirurgicale intestinale cliniquement pertinente avec une lésion péritonéale définie et une stratégie d’évaluation standardisée, ce protocole offre une approche reproductible pour induire et évaluer les adhérences intra-abdominales postopératoires dans un modèle animal de grande taille.
Introduction
Les adhérences postopératoires sont une source majeure de morbidité après une chirurgie abdominale et pelvienne, se manifestant chez jusqu’à 93 % despatients 1,2, avec environ 20 % nécessitant une hospitalisation dans les cinq ans pour complications liées auxadhérences 3,4. La lésion péritonéale provient de procédures chirurgicales abdominales ainsi que d’irritations intra-abdominales (infection ou exposition chimique) ou de maladies inflammatoires chroniques telles que la maladie inflammatoire de l’intestin. Les adhérences qui en résultent peuvent entraîner un large éventail de conséquences cliniques, notamment des obstructions intestinales récurrentes nécessitant parfois des interventions chirurgicales supplémentaires, ou provoquant infertilité et douleurs chroniques 5,6,7. La formation d’adhérences peut être particulièrement sévère après des résections multi-viscérales pour une malignité, telles que les chirurgies cytoréductrices, l’inflammation chronique ou la perforation intestinale, où une lésion péritonéale étendue amplifie la réponse fibreuse. De plus, la maladie des adhésifs peut considérablement compliquer les interventions chirurgicales ultérieures, rendant souvent impossible la procédure d’une approche peu invasive ou provoquant des lésions iatrogènes involontaires de l’intestin ou d’autres organes.
Malgré leur importance clinique, le développement de stratégies anti-adhérence efficaces est limité – probablement en partie entravé par les limitations des modèles précliniques qui reprennent l’anatomie, la physiologie et les réponses de cicatrisation observées chezl’humain 8. Les modèles de rongeurs sont largement utilisés en raison de leur disponibilité, de leur facilité expérimentale et de leur génération d’adhérencefiable 9, 10, 11. Cependant, leur petite cavité péritonéale, leur mince mésentère et leur milieu inflammatoire distinct peuvent limiter leur pertinencetranslationnelle 8,12. De tels modèles ont contribué au développement d’approches anti-adhérence qui ont démontré une efficacité robuste dans les études animales mais ont démontré un bénéfice clinique limité ou dépendant du contexte chezl’humain 8,13,14,15,16,17. De plus, les interventions chirurgicales comparables à l’humain, telles que la résection intestinale et l’anastomose, sont difficiles à modéliser de manière pertinente sur le plan translationnel chez les rongeurs, et les différences spécifiques à chaque espèce dans le métabolisme des médicaments limitent encore l’extrapolation clinique18.
Les grands modèles animaux, en particulier les porcs, sont largement utilisés pour étudier les processus abdominaux en raison de leur similarité anatomique et physiologique avec l’humain et de leur manipulation chirurgicale comparable, offrant une plateforme pour étudier à la fois la formation d’adhérences et tester les interventions thérapeutiques 19,20,21,22. Les modèles existants d’adhérences porcines ont fourni des informations importantes, mais beaucoup se concentrent sur la formation d’adhérences spécifiques à chaque procédure et manquent souvent de procédures standardisées, limitant leur applicabilité, notamment aux adhérences sévères survenant après une chirurgie intestinaleouverte 23,24,25,26,27.
Pour répondre à ces limitations, nous avons développé un modèle porcine d’adhérences intra-abdominales postopératoires qui intègre laparotomie médiane, résection de l’intestin grêle et abrasion péritonéale unilatérale. Cette stratégie péritonéale multifocale récapitule les insultes favorisant les adhérences couramment rencontrées lors des interventions chirurgicales abdominales et produit des adhérences de différentes forces et emplacements au bout des quatre semaines, avec des adhérences garanties sur le côté de l’abdomen où une abrasion pariétale dirigée est effectuée, ainsi que des adhérences stochastiques dans tout l’abdomen. En intégrant une intervention chirurgicale intestinale cliniquement pertinente avec une lésion péritonéale définie et reproductible, ce modèle surmonte les principales limites des systèmes porcins antérieurs et offre une plateforme cohérente pour étudier la formation postopératoire des adhérences et évaluer les interventions anti-adhérence.
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Protocole
Déclaration d’éthique
Toutes les études porcines ont été menées selon des protocoles approuvés par le Comité institutionnel de soins et d’utilisation des animaux de l’Université de Stanford (IACUC) protocole #34052, comme décritprécédemment 28.
1. Élevage
- Procurez-vous des mini cochons du Yucatán (recommandés de 9 à 12 kg, âgés de 7 à 9 semaines) auprès d’un vendeur certifié. Nous recommandons n = 4 cochons par cohorte. Animaux d’habitation en couple dans des pièces à température et lumière contrôlées.
- Proposez un repas porcin standard à la libitum. Les animaux doivent avoir accès à un approvisionnement continu en eau pour éviter la déshydratation.
- Surveillez et enregistrez le poids corporel et la santé générale à intervalles réguliers selon les normes institutionnelles.
2. Anesthésie et préparation préopératoire
- Les cochons sédatés dans leurs terrariums domestiques utilisant de la Xylazine et de la kétamine intramusculaires. Transportez soigneusement les animaux vers la salle d’opération une fois la sédation jugée adéquate par un vétérinaire.
- Une fois dans la salle d’opération, sécuriser les voies respiratoires de l’animal par intubation endotrachéale. Maintenir l’anesthésie tout au long de la procédure avec de l’isoflurane sous la supervision d’un vétérinaire agréé.
- Administrez des fluides intraveineux, des médicaments vasoconstricteurs et des inotropes selon les besoins pour traiter l’hypotension intraopératoire afin d’éviter l’hypoperfusion intestinale et le risque potentiel de fuite anastomotique.
- Appliquez une pommade ophtalmique pour lubrifier les yeux et prévenir les abrasions cornéennes. Administrez la céfazoline ou un antibiotique équivalent 1 heure avant l’incision pour prévenir une infection de la plaie.
3. Intervention chirurgicale
- Placez l’animal sur le dosé sur une bouillotte pour maintenir la normothermie. Mesurez les saturations en oxygène (SpO 2) avec un oxymètre de pouls, le pouls avec un moniteur de fréquence cardiaque, et la température toutes les 10 minutes.
- Retirez les poils de l’abdomen à l’aide d’une tondeuse électrique, puis préparez la peau avec une seule série de prélèvements d’alcool suivis d’une gaze trempée dans de la povidone-iode. Évacuez l’excès de solution antiseptique de l’abdomen à l’aide d’une serviette stérile.
- Drapez l’abdomen à l’aide de serviettes stériles et de rideaux chirurgicaux pour maintenir la stérilité tout au long de la procédure. Infiltrez la solution de lidocaïne dans la paroi abdominale au site d’incision prévu à l’aide d’une aiguille calibre 25.
- Réalisez une laparotomie de la ligne médiane en pratiquant une incision d’épaisseur complète à travers la peau, les tissus sous-cutanés et la musculature de la paroi abdominale le long de la ligne alba pour pénétrer dans la cavité péritonéale à l’aide d’un scalpel à 10 lames. Placez des écarteurs de paroi abdominale et éviscérez les intestins.
- Identifiez une région de l’intestin ~10-15 cm proximale de la valve iléocécale et réséquez un segment de 2,5 cm (1 pouce) de l’intestin grêle à l’aide de ciseaux. Réséquer le mésentère associé avec l’électrocautérité pour l’hémostasie des vaisseaux sanguins mésentériques. Fermez les deux extrémités intestinales ouvertes à l’aide de sutures de soie 3-0 interrompues pour obtenir une fermeture étanche. Effectuer une anastomose primaire en deux couches, latérale à côté (fonctionnelle de bout en bout). Reconstruire la couche interne de la lumière avec une suture synthétique absorbable 3-0 en continu et la couche externe avec une suture 3-0 non absorbable en courant. Essayez de minimiser les débordements intestinaux tout au long de la procédure.
- Abrasez doucement une section de 3 x 5 cm du péritoine pariétal le long de la paroi latérale droite de l’abdomen à l’aide d’une gaze stérile ou d’un coussinet d’électrocautérisation jusqu’à ce que la surface péritonéale semble effilochée ou qu’il y ait un œdème sous-séreux dans la paroi abdominale (10 à 15 mouvements à pression moyenne). La paroi latérale abdominale gauche peut être laissée intacte pour servir de contrôle technique, bien qu’avec ce modèle, des adhérences stochastiques se forment dans tout l’abdomen d’une manière similaire à une maladie humaine.
- Repositionnez l’intestin dans la cavité abdominale et retirez les rétracteurs de la paroi abdominale. Irriguez l’abdomen avec 1 L de solution saline stérile chaude, évacuez tout le liquide et confirmez l’hémostasie (absence de saignement actif) avant la fermeture.
- Fermez le fascia avec une suture absorbable 0-0 en cours de marche. Fermez la peau avec une suture non absorbable en courant 2-0 ou 3-0 et couvrez l’incision d’un pansement stérile. La durée moyenne de l’intervention était d’une heure.
- Extubez les animaux au retour de la respiration spontanée. Surveillez les signes vitaux (pouls, saturation en oxygène, température, tension artérielle) en continu jusqu’à ce que vous soyez complètement remis de l’anesthésie.
4. Soins postopératoires
- Administrez du carprofène (25 - 50 mg d’hypoglycémie) 24h/24 pendant les 3 premiers jours suivant l’opération, puis si nécessaire (PRN). Maintenez les animaux sous un régime liquide riche en protéines (1,5 bouteille deux fois par jour) pendant les 3 premiers jours postopératoires.
- Administrez de l’amoxicilline (10 mg/kg) deux fois par jour par voie buccale pendant une semaine, puis PRN pour détecter les signes d’infection de la plaie (rougeurs, chaleur, gonflement avec ou sans écoulement).
- Vérifiez les animaux deux fois par jour pour l’appétit, l’activité, la fonction intestinale et l’intégrité des plaies. Si vous craignez une infection, discutez de la posologie et de la durée des antibiotiques avec le vétérinaire. Le pansement stérile doit être laissé pendant les 3 premiers jours suivant l’intervention chirurgicale afin de minimiser le risque d’infection de la plaie. Notez le poids tous les 2 à 3 jours pour assurer le maintien du poids après l’opération.
- Faites passer les animaux à la nourriture solide dès le 4e jour postopératoire (POD4). Faites le pont entre une consommation de nourriture solide et un régime supplémentaire riche en protéines jusqu’à tolérer suffisamment de calories avec la nourriture solide seule.
5. Euthanasie
- Euthanasiez les animaux à 4 semaines sous supervision vétérinaire en utilisant une solution d’euthanasie selon les normes institutionnelles.
- Évaluez les adhérences de façon grossière. Prélever immédiatement des tissus et des échantillons de sang pour les analyses en aval. Éliminez tous les déchets biologiques et pharmaceutiques conformément aux directives environnementales, sanitaires et de sécurité de votre établissement.
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Résultats
Le modèle d’adhérence postopératoire porcine proposé (Figure 1) a été combiné avec un système de notation adapté pour évaluer les adhérences entemps réel 28. Le score d’adhésion a été réalisé indépendamment par 3 membres de l’équipe aveuglés aux conditions expérimentales au moment des 4 semaines sur une cohorte représentative de n=4 porcs ; les scores ont été moyennés pour un score final d’adhérence pa...
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Discussion
Le modèle proposé d’adhérence porcine offre une méthode cliniquement pertinente et fiable pour modéliser les adhérences intra-abdominales. Contrairement aux modèles de lésions focales ou à site unique, la combinaison de laparotomie médiane, résection de l’intestin grêle avec anastomose et abrasion péritonéale pariétale standardisée a été intentionnellement sélectionnée pour récapituler les insultes péritonéales multifactorielles rencontrées lors des interventions chirurgicales abdominale...
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Déclarations de divulgation
Les auteurs n’ont aucune divulgation pertinente.
Remerciements
La recherche rapportée dans cette publication a été soutenue par le programme SPARK de Stanford, la subvention du projet d’amélioration chirurgicale des adhérences du American College of Surgeons, généreusement soutenue par la famille Carlino, et le département de chirurgie de l’université Stanford. Nous tenons à remercier le Stanford Veterinary Service Center et le personnel du Pavillon des Animaux Comparés. Toutes les idées, analyses, références et figures ont été créées et vérifiées par les auteurs. Les outils d’IA n’étaient utilisés que pour des corrections mineures de langage et de grammaire.
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Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| < fort>Animaux | |||
| Femelles cochons du Yucatán, 9 à 12 kg de poids corporel (7 à 9 semaines) | S& Fermes S | 8 | |
| Fournitures chirurgicales | |||
| DMI4000 Microscope B | Leica Microsystems | Histologie | |
| Matériaux | |||
| Euthasol ; | Virbac | Euthanasie | |
| Tache alcoolique à éosine y | Azer Scientific & nbsp ; ; | Cat#ES709 | Histologie |
| Lames givrées | Fisher Scientific & nbsp ; | Cat#12-550-400 | Histologie |
| Mayer&Prime ; s Solution d’hématoxyline ; | Sigma-Aldrich & nbsp ; | Cat#MHS80 ; | Histologie |
| < fort>Médicaments | |||
| Amoxicilline | Covetrus | 59629 | Prévention des infections 10 mg/kg de diamètre post-vaccinal x1 |
| Ancef/Céfazoline | Covetrus | 84773 | Contrôle des infections préopératoires 25 mg/kg IV |
| Atipamezole | Covetrus | 82124 | Agent de réversion de sédation 0,2 mg/kg ; |
| Atropine | Covetrus | 74760 | Bradycardie 0,04 mg/kg ; ; |
| Bupernorphine à libération prolongée (ER) | Wedgewood Pharamcy | Analgésie 0,18 mg/kg IV | |
| Carprofène - intraopératoire | Dechra | Analgésie 25 mg/kg IV ; | |
| Carprofène - post-opératoire | Dechra | Analgésie 25-50 mg par ancoraline PRN | |
| Cerenia | Zoetis | Anti-nausées 1-2 mg/kg IV une fois intraopératoire | |
| Isoflurane | Dechra | Sédation & nbsp ; | |
| Lidocaïne 2 % | VetOne | V1 510212 | Analgésie 2 mg/kg de SQ avant l’incision |
| Kétamine | Dechra | Anesthésie & Analgésie 12 mg/kg IM | |
| Dobutamine | Hospira & nbsp ; | Dosage et titrage selon l’anesthésiste & nbsp ; | |
| Povidone-iode (Bétatine) | ValleyVet | 12265 | Antiseptique |
| Xylazine (Rompun) | Dechra | GW l400000 | Sédation/Analgésie 2,2 mg/kg IM |
| Fournitures chirurgicales | |||
| Suture PDS 3-0 (polydioxanone) | Ethicon | Cat#Z316H | Anastamosis Quantité - 2 ; |
| Suture en soie 3-0 (Pop-off) & nbsp ; | Ethicon | Cat#1679H | Quantité d’Anastamosis - 1 paquet de soda |
| Suture PDS 0-0 (polydioxanone) | Ethicon | Cat#Z990G | Fermeture Ligne Alba Quantité - 1 |
| Suture de prolène 3-0 | Ethicon | Cat#8684G | Quantité de fermeture de la peau - 1 |
| Bovie Electrocautery ; | Grayline Medical Supply | Cat#E2516 | Homeostasie et gravure |
| Ensemble standard d’instruments chirurgicaux stériles à paroi abdominale avec rétracteurs de paroi abdominale, comme les réacteurs de l’Armée/Marine ou Richardson. | |||
| 3M Tegaderm + Pad ; | 3M | Cat#3593 | Pansements chirurgicaux |
| Régime liquide riche en protéines | Assurez-vous | Diet 1,5 bouteille BID | |
| Logiciel | |||
| BioRender | Accord numéro SH28Z3OOKI | Génération de figures ; | |
| Adobe Illustrator | Adobe | v29.8.1 | Génération de figures ; |
| FIJI | NIH | Génération de figures ; | |
| *Note : Les outils d’IA n’étaient utilisés que pour des corrections mineures de langage et de grammaire | |||
| *BID - deux fois par jour, ; IV - intraveineux, intramusculaire intramusculaire, PO - per os/ par bouche, SQ - sous-cutané, PRN - selon les besoins |
Références
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Réimpressions et autorisations
