5.9: Réaction de couplage catalysé au palladium

1. Ajoutez 4-iodoacetophenone (246 mg, 1 équivalent, 1 mmol), acide acrylique (100 μL, 1,5 équivalent, 1,5 mmol), carbonate de sodium (Na₂CO₃, 318 mg, 3 équivalents, 3 mmol), PdCl₂ (2 mg, équivalents de 0,01 0,01 mmol) et eau (5 mL, 0,2 M) à une ballon à fond rond (~ 20 mL) équipé d’un bar d’agitation magnétique.
2. La chaleur de la réaction à environ 100 ° C et mélanger jusqu'à consommation complète de 4-iodoacetophenone (1 h environ).
   1. La réaction peut être surveillée par TLC.
3. Refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante après achèvement.
4. Acidifier le mélange réactionnel avec 1 M de HCl aqueux à ~ pH de 1.
   1. Le pH du mélange réactionnel peut être vérifié avec le papier de tournesol.
   2. Un solide devrait précipiter.
5. Recueillir le solide par filtration.
6. Purifier la matière brute par recristallisation en utilisant un mélange 1:1 de méthanol et d’eau.

Les réactions de couplage croisé catalysées par le palladium sont un outil précieux pour créer de nouvelles liaisons carbone-carbone.

Leur développement a permis aux chimistes de construire des composés organiques complexes à partir de fragments d’hydrocarbures, et leur utilisation dans les industries chimiques et pharmaceutiques fines s’est répandue.

Leur impact sur la chimie organique est si profond qu’ils ont fait l’objet du prix Nobel de chimie en 2010.

Cette vidéo illustrera les principes des réactions de couplage croisé catalysées par le palladium, ainsi qu’une démonstration de la technique en laboratoire.

Dans ces types de réactions, un catalyseur au palladium est utilisé pour faciliter l’ajout d’un nucléophile, qui est généralement un composé organométallique, à un nucléophile, qui est généralement un organohalogénure

Une espèce Pd(0) réagit avec l’organohalogénure par addition oxydative pour former une espèce organopalladium deux, qui réagit ensuite avec le nucléophile pour former une nouvelle liaison carbone-carbone.

Toutes ces réactions, à l’exception du couplage de Heck, suivent le même mécanisme : suite à l’addition oxydative pour former un organopalladium de deux espèces, une étape de transmétallation avec le nucléophile organométallique se produit, formant une nouvelle espèce avec deux liaisons carbone-palladium. Enfin, l’élimination réductrice se produit pour créer une nouvelle liaison carbone-carbone et pour régénérer le catalyseur zéro palladium, qui peut continuer à coupler un autre nucléophile et électrophile.

Dans les réactions de couplage de Heck, les deux espèces d’organopalladium se forment de la même manière que les réactions de couplage précédentes, mais contrairement à une étape de transmétallation, une étape de coordination se produit dans laquelle les deux espèces de palladium forment un complexe avec une oléfine. Après l’étape de coordination, la carbopaladation se produit pour générer une nouvelle liaison carbone-carbone et carbone-palladium. Ensuite, l’élimination du bêta-hydrure produit l’oléfine substituée souhaitée et une espèce de bihydrure de palladium, qui subit une élimination réductrice pour régénérer le catalyseur zéro de palladium.

Maintenant que nous avons discuté des principes des réactions de couplage croisé catalysées par le palladium, examinons une procédure de couplage de Heck typique.

Pour synthétiser un acide carboxylique ?,?-insaturé, nous allons faire réagir la 4-iodoacétophénone et l’acide acrylique en présence d’un catalyseur au palladium. Commencer par remplir une fiole à fond rond de 20 ml d’acétophénone, d’acide acrylique, de chlorure de palladium 2 et diluer avec 5 ml d’eau. Ajoutez ensuite du carbonate de sodium pour réduire le catalyseur à zéro palladium, et ajoutez une barre d’agitation magnétique pour mélanger

Après avoir ajouté les réactifs dans le ballon, mélangez le contenu et chauffez la réaction au reflux

Surveillez la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince, ou CCM, en assurant la consommation complète d’acétophénone.

Une fois la réaction terminée, retirez le ballon de la source de chaleur et laissez le mélange refroidir à température ambiante.

Une fois le mélange refroidi, acidifiez à pH 1 avec 1 molaire de HCl aqueux, en surveillant le pH avec du papier tournesol, et le produit de couplage doit précipiter de la solution.

Une fois le mélange acidifié, versez le contenu sur un entonnoir B ?chner recouvert de papier filtre et récupérez le solide par filtration sous vide.

Pour vérifier la structure du produit de couplage, dissoudre 2 mg de matière séchée dans 0,5 mL de DMSO-d6 et analyser par RMN.

Maintenant que nous avons vu un exemple de procédure de laboratoire, voyons quelques applications utiles des réactions de couplage croisé catalysées par le palladium.

Une exigence majeure dans la fabrication de composés pharmaceutiques est une toxicité et une inflammabilité minimales, ainsi qu’une stabilité maximale dans le processus. Les conditions de réaction de couplage Suzuki sont assez sûres, et cette réaction est largement utilisée en chimie des procédés, comme dans la synthèse du crizotinib, un médicament contre le cancer du poumon, à partir d’un bromure d’aryle et d’un ester boronique.

Le Taxol, un produit naturel ayant également des propriétés anticancéreuses, a été découvert dans l’écorce de l’if du Pacifique, Taxus brevifolia. Malheureusement, seulement 10 grammes de composé pur peuvent être collectés pour 1,2 tonne d’écorce. La quantité de taxol nécessaire en clinique nécessitait le développement d’une synthèse chimique efficace, et une réaction de couplage de Heck intramoléculaire a joué un rôle déterminant dans sa production à grande échelle.

Vous venez d’assister à l’introduction de JoVE aux réactions de couplage croisé catalysées par le palladium. Vous devriez maintenant comprendre les principes qui les sous-tendent, comment réaliser une expérience et certaines de leurs utilisations. Merci d’avoir regardé !