7.4: מנגנון NER (Nucleotide Excision Repair)

סקירה כללית

חשיפה למוטגנים עלולה לפגוע ב-DNA ולגרום לנגעים מסורבלים המעוותים את מבנה הסליל הכפול או מונעים שעתוק תקין. ניתן לזהות ולתקן DNA פגום בתהליך הנקרא מנגנון תיקון נוקלאודים (NER) .

NER משתמש בקבוצה של חלבונים מיוחדים שסורקים תחילה DNA כדי לזהות אזור פגוע. לאחר מכן, חלבוני NER מפרידים את הגדילים וכורתים את האזור הפגוע. לבסוף, הם מתאמים את ההחלפה עם נוקלאוטידים חדשים תואמים.

עיוות ונזקים של DNA

תאים נחשפים באופן קבוע למוטגנים - גורמים בסביבה שעלולים לפגוע ב-DNA וליצור מוטציות. קרינת UV היא אחד המוטגנים הנפוצים ביותר ועל פי ההערכות היא מציגה מספר משמעותי של שינויים ב-DNA. אלה כוללים עיקולים או קיפולים במבנה שיכולים לחסום שכפול או שעתוק DNA. אם שגיאות אלו לא יתוקנו, הנזק עלול לגרום למוטציות אשר בתורן עלולות לגרום לסרטן או למחלה, תלוי באילו רצפים מופרעים.

זיהוי ותיקון של אזורים פגומים

תיקון כריתת נוקלאוטידים מסתמך על מתחמי חלבון ספציפיים כדי לזהות אזורים פגומים של DNA ולסמן אותם להסרה ותיקון. בפרוקריוטים, התהליך כולל שלושה חלבונים - UvrA, UvrB ו-UvrC. שני החלבונים הראשונים עובדים יחד כקומפלקס, נעים לאורך גדילי ה-DNA כדי לזהות סטייה פיזית כלשהי.

לאחר זיהוי, הגדילים במיקום הפגוע מופרדים, ואנזימי אנדונוקלאז כמו UvrC חותכים וכורתים את האזור הפגוע. DNA פולימראז ממלא את הפער בנוקלאוטידים חדשים, ואז האנזים DNA ליגאז אוטם את הקצוות בין ה-DNA החדש לישן.

למוטציות ב-NER יש השלכות קשות

בפרוקריוטים, קומפלקס NER מורכב משלושת חלבוני ה-Uvr, אך באאוקריוטים פועלים יותר מתריסר חלבונים לוויסות תיקון ה-DNA. בבני אדם, מוטציות במסלול ה-NER עלולות לגרום למחלות כמו קסרודרמה פיגמנטוזום (XP), הקשורה לעלייה של פי 2000 בשכיחות סרטן העור. אנשים הסובלים מ-XP רגישים מאוד לחשיפה ל-UV ויכולים לפתח כוויות עור קשות לאחר מספר דקות בלבד של חשיפה לאור השמש. בנוסף, חולי XP יכולים להראות סימני הזדקנות מוקדמת ולעתים קרובות לפתח הפרעות נוירולוגיות. ללא מנגנון תיקון שפועל כהלכה, נזק ל-DNA יכול להצטבר ולהוביל למוות תאי חריג או לגידולים שעלולים להיות סרטניים.