שגשוג תאי חריג

לתאים יש גנים מיוחדים הנקראים גנים מדכאי גידולים שיכולים לנטרל את ההשפעה של שינויים גנטיים מזיקים ולמנוע התרבות תאים בלתי מבוקרת.

לדוגמה, p53 הוא גן מדכא גידול השומר על רמת ביטוי בסיסית בתנאי תאים נורמליים.

חלבון Mdm2 פועל כמווסת שלילי של פעילות p53. הוא נקשר לתחום התפקודי של חלבון p53, ומפחית את פעילות השעתוק שלו.

Mdm2 מציג גם פעילות ליגאז יוביקוויטין ספציפית ל-p53 ומזרז את החיבור של יוביקוויטין ל-p53. חלבוני p53 הפוליוביקוויטינציה מזוהים ומתפרקים על ידי הפרוטאזום, ושומרים עליו ברמות נמוכות ביותר בתוך התא.

עם זאת, כאשר התאים נתקלים בתנאים חריגים כגון לחץ תאי או גירוי מיטוגני מוגזם, הגן p53 מושרה כדי לאכוף את פעילות דיכוי הגידול שלו.

לדוגמה, ביטוי יתר של גורם השעתוק Myc בגרעין מעורר הצטברות של חלבון מדכא גידול הנקרא - Arf.

Arf נקשר ישירות ל-Mdm2, מעכב את פעילות ליגאז האוביקוויטין שלו וכולא אותו בגרעין, ובכך משחרר p53 פעיל לתוך הנוקלאופלזמה.

לאחר מכן, p53 פעיל נקשר לרצפי דנ"א ספציפיים וגורם לביטוי של גני המטרה שלו שיכולים לגרום לתיקון דנ"א מואץ, לעצור מחזור תאים או לגרום לאפופטוזיס של תאים, ובכך למנוע התפשטות נוספת של תאים פגומים.

עם זאת, כאשר שינויים גנטיים או אפיגנטיים משנים את פעילות p53, זה גורם לקריסת מנגנוני ההגנה של התא. תאים כאלה מתחילים להתרבות באגרסיביות ויוצרים גידולים.

חוץ מזה, ביטוי יתר של Mdm2 נצפה לעתים קרובות גם בליפוסרקומה. למרות שגידולים כאלה שומרים על הגן p53 הרגיל, הרמות המוגברות של Mdm2 שומרות על p53 במצב לא פעיל, ומכאן מגבילות את פעילות דיכוי הגידול שלהם.