20.11:

20.11: איתות mTOR והתקדמות סרטן

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

mTOR Signaling and Cancer Progression

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

Previous Video

20.10: Loss of Tumor Suppressor Gene Functions

Next Video

20.12: Cancer Stem Cells and Tumor Maintenance

3,793 Views

•

03:03 min

•

April 07, 2021

Overview

המטרה של יונקים של רפמיצין או חלבון mTOR התגלתה בשנת 1994 בשל האינטראקציה הישירה שלה עם רפמיצין. החלבון קיבל את שמו מהומולוג שמרים בשם TOR. קומפלקס החלבונים mTOR בתאי יונקים ממלא תפקיד מרכזי באיזון תהליכים אנבוליים כגון סינתזה של חלבונים, שומנים ונוקלאוטידים ותהליכים קטבוליים, כגון אוטופגיה בתגובה לרמזים סביבתיים, כגון זמינות של חומרי מזון וגורמי גדילה.

מסלול mTOR או מסלול האיתות PI3K/AKT/mTOR מתחיל עם זרחן המושרה על ידי גורם גדילה של קולטן ספציפי לפני השטח של התא. הקולטן הזרחני מעביר אותות הגורמים להפעלת קינאזות חלבוניות במורד הזרם – PI3K, Akt וקומפלקס mTOR 1 או mTORC1.

עם ההפעלה, mTORC1 מגביר את סינתזת החלבונים בעיקר באמצעות הזרחן של גורם האתחול האיקריוטי 4E-binding protein 1 או 4EBP1 ו-p70 ריבוזומלי S6 קינאז 1 או S6K1. באמצעות הפעלה של S6K1, mTORC1 גם מסדיר את הפעילות של גורם שעתוק – חלבון קושר אלמנט מגיב סטרול או SREBP, אשר מסדיר עוד יותר את הסינתזה של שומנים בתא גדל. בנוסף, S6K1 מעורב גם בהפעלה של סינתזה קרבמואיל-פוספט (CAD), אשר ממלא תפקיד קריטי במסלול סינתזת דה נובו פירימידין.

מלבד סינתזה של מקרומולקולות, mTORC1 הוכח גם לווסת מטבוליזם מיטוכונדריאלי וביוסינתזה. הוא מקל על צמיחת תאי הגידול על ידי העברת חילוף החומרים של גלוקוז לגליקוליזה במקום זרחן חמצוני, תהליך הנקרא אפקט ורבורג, כדי לסייע לתאי הגידול לייצר את האנרגיה הדרושה לצמיחתם והתרבותם המהירה.

בהיעדר חומרים מזינים חיוניים, התאים מפעילים אוטופגיה כדי לספק רכיבים בסיסיים כגון חומצות אמינו למנגנון התאי. עיכוב של mTORC1 הוכח כמגביר אוטופגיה, בעוד שגירוי של mTORC1 מפחית אוטופגיה.

בשל תפקידיו המגוונים בתפקודים תאיים, דה-רגולציה באיתות mTOR הייתה מעורבת לא רק בהתקדמות הסרטן, אלא גם במספר מחלות אחרות, כולל הזדקנות וסוכרת.

Transcript

כל התאים האיקריוטים חייבים לווסת את גדילתם בהתאם לרמזים מסביבתם.

גנים מסוימים, כגון המטרה המכניסטית של רפמיצין, או mTOR, מגיבים לגורמים שונים כדי לווסת תהליכים תאיים בסיסיים, כולל זמינות של חומרי מזון, גורמי גדילה ועקה תאית.

mTOR הוא קינאז חלבוני גדול של תאי יונקים הקיים בשני קומפלקסים רב-חלבוניים שונים מבחינה תפקודית – mTOR complex 1 או mTORC1 ו-mTOR complex 2 או mTORC2.

בקרב רשת איתות mTOR מורכבת ביותר, מסלול PI(3)K/AKT/mTOR ממלא תפקיד מכריע בבקרת גדילת תאים.

עם גירוי על ידי קשירת אינסולין או גורמי גדילה דמויי אינסולין, הקולטן טירוזין קינאזות על פני התא מפעיל את מולקולת האיתות במורד הזרם – פוספטידילינוזיטול 3-קינאז או PI(3)K.

PI(3)K פעיל מייצר פוספטידילינוזיטול 3,4,5-trisphosphate או PIP3, המאפשר לקינאז תלוי 3-פוספואינוזייד 1 או PDK1 לזחול ולהפעיל חלבון אחר הנקרא AKT.

חלבון AKT פעיל, בתורו, פוספורילטים ומעכב את הפעילות של קומפלקס מדכא גדילה, טוברין-המרטין או קומפלקס TSC.

למתחם TSC יש פעילות הפעלת GTPase. במצבו הפעיל, הוא ממיר RHEB, חלבון הקשור לקרום ליזוזומלי, ממצב פעיל למצב לא פעיל, ובכך שומר על mTORC1 במצבו הלא פעיל.

כאשר AKT משבית את קומפלקס TSC, RHEB יכול להישאר במצב GTP פעיל. RHEB פעיל יכול להפעיל עוד יותר mTORC1.

mTORC1 פעיל תומך בגדילה ובהתרבות של תאים על ידי ויסות הביוסינתזה של מקרומולקולות, כגון חלבונים ושומנים, והפחתת האוטופגיה.

בגלל תפקידו העיקרי בצמיחת תאים ובחילוף חומרים, תאים סרטניים מנצלים לעתים קרובות את מסלול האיתות mTOR כדי להקל על צמיחה מתמשכת של תאי גידול. לכן, הגנים במסלולי האיתות mTOR נמצאים בדרך כלל כמוטציות בסרטן אנושי.

מוטציות כאלה מובילות להפעלה חריגה של מסלול mTOR גם בהיעדר אותות מתאימים.

כתוצאה מכך, תאים סרטניים המנצלים מסלול זה יכולים לחמוק מאוטופגיה ולסנתז יותר חלבונים ושומנים כדי לתמוך בהתקדמות מוקדמת של הגידול.