23.3: קסקדות איתות MAPK

חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן, או מסלול MAPK, מפעיל שלושה קינאזים עוקבים כדי לווסת תגובות תאיות כגון שגשוג, התמיינות, הישרדות ואפופטוזיס. מסלול ה-MAPK הקנוני מתחיל בקישור מיטוגן או גורם גדילה ל-RTK. ה-RTKs המופעלים מעוררים את Ras, שמגייס את Raf או MAP3 Kinase (MAPKKK), הקינאז הראשון של קסקדת האותות MAPK. Raf מזרחן ומפעיל עוד יותר את MEK או MAP2 Kinases (MAPKK), אשר בתורו מזרחן את MAP Kinase, הקינאז הסופי של הקסקדה. מופעל MAP Kinase מזרחן כעת מצעים במורד הזרם, כולל גורמי תעתוק, ומקל על שינויים בביטוי גנים כדי לעורר תגובה תאית מתאימה. שלושת הסוגים של מסלולי MAPK ביונקים הם:

1. ERK (Extracellular signal-regulated kinases).
2. JNK (Jun amino-terminal kinases).
3. P38/SAPKs (Stress-activated protein kinases).

מסלול ה-ERK הקלאסי מופעל כאשר גורמי גדילה או מיטוגנים נקשרים ומפעילים את ה-RTKs, GPCRs או אינטגרינים כדי ליזום צמיחה והתמיינות של תאים. מתחים סביבתיים כגון קרינה, עקה חמצונית ונזקי DNA גורמים להפעלת משפחת JNK וגורמים למוות ודלקת של תאים. לחילופין, מסלולי P38 מופעלים גם בתגובה ללחצים סביבתיים וציטוקינים, המעודדים דלקת, מוות של תאים, התמיינות תאים וויסות מחזור התא.

אאוקריוטים משתמשים בכל שלושת המודולים של MAP קינאז ומעוררים תגובות שונות בתא. בעזרת פיגומים, הם חולקים לעתים קרובות את אותן קינאזות ומפעילים חלבוני אפקטור שונים ללא דיבור צולב בין מסלולי האיתות. חלבוני הפיגום מתעלים את האות הנכנס למודול MAPK הנכון, מבטיחים ספציפיות האות, ובכך מעוררים תגובה מתאימה. חלבון הפיגום גם מגביר את העברת האותות על ידי לוקליזציה או התמצאות של מתחמי החלבון ליד המצעים שלהם. לדוגמה, ברגע שה-Ras מופעל, מדכא הקנאז של Ras או חלבון KSR מגייס את MEK1/2 לממברנת הפלזמה וממקם אותו ליד ה-Raf, תוך הפעלת חלבונים במורד הזרם ERK1 ו-ERK2. KSR הוא חלבון פיגום ספציפי למסלול המונע דיבור צולב בין מודולי MAPK המתרחשים במקביל. ההשפעה המשולבת של לוקליזציה של חלבוני אדפטור, מצע וקינאזות קשורות משפרת את ממסר האותות. MAP קינאז מופעל מזרחן את המצעים הציטופלזמטיים שלו או מועבר לגרעין כדי להפעיל גורמי תעתוק כגון c-Jun ו-c-Fos, בסופו של דבר מפעיל את הגן cyclin D1 ומקדם את התקדמות מחזור התא.